一种注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及冻干粉针剂及其制备，尤其是一种注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂及其制备方法，属于药物制备技术领域。

背景技术

注射用盐酸地尔硫卓，化学名称为顺-(+)-5-[(2-二甲氨基)乙基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂

现有技术中制备得到的注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂澄清度及稳定性不好，主药含量低，有关物质含量高；为解决这一问题，现有技术中通常采用在处方中加入一定量的甘露醇，然后加入50～70℃的注射用水进行溶解再冻干，此种工艺一定程度上提高了粉针剂的稳定性及澄清度，但加入的甘露醇的量通常为主药量的7～10倍，辅料量较大，一定程度上会影响主药药效的发挥，也会使得有关物质的种类及含量产生不利的变化；现有技术中有的还通过加入依地酸钙钠改善粉针剂有关物质含量高、不溶性微粒多的缺陷，但加入依地酸钙钠后虽然一定程度上改善了上述问题，但通常甘露醇的量添加更增大了，生产成本高的问题更加严重了；此外，现有注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂制备工艺中通常都会涉及活性炭吸附步骤，导致产品中会有活性炭的残留，影响产品质量和效果；最后，现有冻干工艺通常需要几十个小时，时间较长，能耗较大，企业生产成本较高。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是提供一种质量稳定、主要含量高、辅料用量少的注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂及其制备方法。

为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：

一种注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂，包括盐酸地尔硫卓、甘露醇和泊洛沙姆。

本发明技术方案的进一步改进在于：所述盐酸地尔硫卓、甘露醇和泊洛沙姆的质量比为10:30～40:5～8。

本发明技术方案的进一步改进在于：还包括作为溶剂的注射用水和作为pH调节剂的氢氧化钠溶液。

本发明技术方案的进一步改进在于：所述注射用水的加入量与盐酸地尔硫卓、甘露醇和泊洛沙姆的总质量比为100:3～4ml/g；所述氢氧化钠溶液的浓度为0.45～0.55mol/L。

一种注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂的制备方法，包括如下步骤：

S1备料，称取处方量的盐酸地尔硫卓、甘露醇和泊洛沙姆，备用；

S2配液，准备配液总量80％的注射用水置配液罐中，开启搅拌，边搅拌边加入处方量盐酸地尔硫卓原料、甘露醇和泊洛沙姆，继续搅拌至完全溶解呈澄明溶液，补充注射用水至全量；

S3调pH值，向配液罐中加入氢氧化钠溶液调节药液pH值为5.4～5.6；

S4过滤，药液进行中间体检测后接收于不锈钢桶中并称重；中间体合格后将药液转移至压滤罐中，经0.22μm一次除菌过滤至灌装间药液接收处的药液贮罐；将药液贮罐移至灌装机A级层流罩下进行0.22μm二次终端除菌滤过至药液桶内，根据灌装生产指示卡调整装量，灌装于注射剂瓶中，半压塞，置冻干机箱内的搁板上；

S5冻干，先预冻、再进行一次干燥，最后进行二次干燥；

S6检测合格入库，将冻干好的样品进行轧盖、灯检，然后将轧盖及灯检合格的样品进行贴签、装箱，经检测合格后，成品入库

本发明技术方案的进一步改进在于：所述注射用水的温度为22±2℃。

本发明技术方案的进一步改进在于：所述盐酸地尔硫卓原料、甘露醇和泊洛沙姆在40～60min时间内匀速加入配液罐中。

本发明技术方案的进一步改进在于：所述制备方法过程中无活性炭吸附步骤。

本发明技术方案的进一步改进在于：步骤S5中预冻为搁板温度控制在15～20℃进箱，产品进箱后用大于90分钟将搁板温度降至-45±5℃，待制品温度达-35℃时，保温2.5小时；一次干燥为将冷凝器温度降至-50℃，对系统抽真空，真空度降至10Pa，搁板用90分钟升温至-5±1℃，待制品冰晶完全消失后继续保温3小时；二次干燥为搁板在60分钟内升至25±1℃，待制品温度升至20℃起计时，保持4.5小时。

由于采用了上述技术方案，本发明取得的技术进步是：

本发明制备得到的注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂稳定性好、澄清度好、主药含量高，且本发明的制备方法简单。本发明冻干粉针剂中泊洛沙姆的加入，既大幅降低了辅料甘露醇的用量，同时提高了冻干粉针剂的产品质量。本发明的制备工艺中冻干所需时间总共仅为约十四个小时，大大降低了冻干工艺所需的时间，同时降低了能耗，提高了生产效率，降低了企业生产成本；此外，本发明制备工艺中无需加入活性炭，通过严格控制原辅料的细菌内毒素来控制产品质量，配合各原辅料种类及含量的选择及各工艺步骤各顺序及参数的限定，共同保证了终产品的质量，减少了活性炭的残留。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步详细说明：

一种注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂，包括盐酸地尔硫卓、甘露醇和泊洛沙姆，其中所述盐酸地尔硫卓、甘露醇和泊洛沙姆的质量比为10:30～40:5～8；该冻干粉针剂还包括作为溶剂的注射用水和作为pH调节剂的氢氧化钠溶液；优选的所述注射用水的加入量与盐酸地尔硫卓、甘露醇和泊洛沙姆的总质量比为100:3～4ml/g；所述氢氧化钠溶液的浓度为0.45～0.55mol/L。

一种注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂的制备方法，包括如下步骤：

S1备料，称取处方量的盐酸地尔硫卓、甘露醇和泊洛沙姆，备用；

S2配液，准备配液总量80％的注射用水置配液罐中，开启搅拌，边搅拌边加入处方量盐酸地尔硫卓原料、甘露醇和泊洛沙姆，继续搅拌至完全溶解呈澄明溶液，补充注射用水至全量；其中注射用水的温度为22±2℃，药液的温度维持在22±2℃范围内；优选的，盐酸地尔硫卓原料、甘露醇和泊洛沙姆在40～60min时间内匀速加入配液罐中；

S3调pH值，向配液罐中加入氢氧化钠溶液调节药液pH值为5.4～5.6；

S4过滤，药液进行中间体检测后接收于不锈钢桶中并称重；中间体合格后药液转移至压滤罐中，经0.22μm一次除菌过滤至灌装间药液接收处的药液贮罐；将药液贮罐移至灌装机A级层流罩下进行0.22μm二次终端除菌滤过至药液桶内，根据灌装生产指示卡调整装量，灌装于注射剂瓶中，半压塞，置冻干机箱内的搁板上；

S5冻干，先预冻、再进行一次干燥，最后进行二次干燥；其中，预冻为搁板温度控制在15～20℃进箱，产品进箱后用大于90分钟将搁板温度降至-45±5℃，待制品温度达-35℃时，保温2.5小时；一次干燥为将冷凝器温度降至-50℃，对系统抽真空，真空度降至10Pa，搁板用90分钟升温至-5±1℃，待制品冰晶完全消失后继续保温3小时；二次干燥为搁板在60分钟内升至25±1℃，待制品温度升至20℃起计时，保持4.5小时；

S6检测合格入库，将冻干好的样品进行轧盖、灯检，然后将轧盖及灯检合格的样品进行贴签、装箱，经检测合格后，成品入库。

上述各工艺步骤中均不用加入活性炭进行吸附除菌除杂。

实施例1

本发明所述的注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂，处方如下：

上述注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂的制备方法，包括如下步骤：

S1备料，称取处方量的盐酸地尔硫卓、甘露醇和泊洛沙姆，备用；

S2配液，准备配液总量80％的注射用水置配液罐中，开启搅拌，边搅拌边加入处方量盐酸地尔硫卓原料、甘露醇和泊洛沙姆，继续搅拌至完全溶解呈澄明溶液，补充注射用水至全量；其中注射用水的温度为20℃，药液的温度维持在20℃范围内；优选的，盐酸地尔硫卓原料、甘露醇和泊洛沙姆在40min时间内匀速加入配液罐中；

S3调pH值，向配液罐中加入氢氧化钠溶液调节药液pH值为5.4；

S4过滤，药液进行中间体检测后接收于不锈钢桶中并称重；中间体合格后药液转移至压滤罐中，经0.22μm一次除菌过滤至灌装间药液接收处的药液贮罐；将药液贮罐移至灌装机A级层流罩下进行0.22μm二次终端除菌滤过至药液桶内，根据灌装生产指示卡调整装量，灌装于注射剂瓶中，半压塞，置冻干机箱内的搁板上；

S5冻干，先预冻、再进行一次干燥，最后进行二次干燥；其中，预冻为搁板温度控制在15℃进箱，产品进箱后用大于90分钟将搁板温度降至-40℃，待制品温度达-35℃时，保温2.5小时；一次干燥为将冷凝器温度降至-50℃，对系统抽真空，真空度降至10Pa，搁板用90分钟升温至-4℃，待制品冰晶完全消失后继续保温3小时；二次干燥为搁板在60分钟内升至24℃，待制品温度升至20℃起计时，保持4.5小时；冻干步骤所用时间总共约为14小时；

S6检测合格入库，将冻干好的样品进行轧盖、灯检，然后将轧盖及灯检合格的样品进行贴签、装箱，经检测合格后，成品入库。

上述各工艺步骤中均不用加入活性炭进行吸附除菌除杂。

实施例2

本发明所述的注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂，处方如下：

上述注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂的制备方法，包括如下步骤：

S1备料，称取处方量的盐酸地尔硫卓、甘露醇和泊洛沙姆，备用；

S2配液，准备配液总量80％的注射用水置配液罐中，开启搅拌，边搅拌边加入处方量盐酸地尔硫卓原料、甘露醇和泊洛沙姆，继续搅拌至完全溶解呈澄明溶液，补充注射用水至全量；其中注射用水的温度为24℃，药液的温度维持在24℃范围内；优选的，盐酸地尔硫卓原料、甘露醇和泊洛沙姆在60min时间内匀速加入配液罐中；

S3调pH值，向配液罐中加入氢氧化钠溶液调节药液pH值为5.6；

S4过滤，药液进行中间体检测后接收于不锈钢桶中并称重；中间体合格后药液转移至压滤罐中，经0.22μm一次除菌过滤至灌装间药液接收处的药液贮罐；将药液贮罐移至灌装机A级层流罩下进行0.22μm二次终端除菌滤过至药液桶内，根据灌装生产指示卡调整装量，灌装于注射剂瓶中，半压塞，置冻干机箱内的搁板上；

S5冻干，先预冻、再进行一次干燥，最后进行二次干燥；其中，预冻为搁板温度控制在120℃进箱，产品进箱后用大于90分钟将搁板温度降至-50℃，待制品温度达-35℃时，保温2.5小时；一次干燥为将冷凝器温度降至-50℃，对系统抽真空，真空度降至10Pa，搁板用90分钟升温至-6℃，待制品冰晶完全消失后继续保温3小时；二次干燥为搁板在60分钟内升至26℃，待制品温度升至20℃起计时，保持4.5小时；冻干步骤所用时间总共约为14小时；

S6检测合格入库，将冻干好的样品进行轧盖、灯检，然后将轧盖及灯检合格的样品进行贴签、装箱，经检测合格后，成品入库。

上述各工艺步骤中均不用加入活性炭进行吸附除菌除杂。

实施例3

本发明所述的注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂，处方如下：

上述注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂的制备方法，包括如下步骤：

S1备料，称取处方量的盐酸地尔硫卓、甘露醇和泊洛沙姆，备用；

S2配液，准备配液总量80％的注射用水置配液罐中，开启搅拌，边搅拌边加入处方量盐酸地尔硫卓原料、甘露醇和泊洛沙姆，继续搅拌至完全溶解呈澄明溶液，补充注射用水至全量；其中注射用水的温度为22℃，药液的温度维持在22℃范围内；优选的，盐酸地尔硫卓原料、甘露醇和泊洛沙姆在50min时间内匀速加入配液罐中；

S3调pH值，向配液罐中加入氢氧化钠溶液调节药液pH值为5.5；

S4过滤，药液进行中间体检测后接收于不锈钢桶中并称重；中间体合格后药液转移至压滤罐中，经0.22μm一次除菌过滤至灌装间药液接收处的药液贮罐；将药液贮罐移至灌装机A级层流罩下进行0.22μm二次终端除菌滤过至药液桶内，根据灌装生产指示卡调整装量，灌装于注射剂瓶中，半压塞，置冻干机箱内的搁板上；

S5冻干，先预冻、再进行一次干燥，最后进行二次干燥；其中，预冻为搁板温度控制在18℃进箱，产品进箱后用大于90分钟将搁板温度降至-45℃，待制品温度达-35℃时，保温2.5小时；一次干燥为将冷凝器温度降至-50℃，对系统抽真空，真空度降至10Pa，搁板用90分钟升温至-5℃，待制品冰晶完全消失后继续保温3小时；二次干燥为搁板在60分钟内升至25℃，待制品温度升至20℃起计时，保持4.5小时；冻干步骤所用时间总共约为14小时；

S6检测合格入库，将冻干好的样品进行轧盖、灯检，然后将轧盖及灯检合格的样品进行贴签、装箱，经检测合格后，成品入库。

上述各工艺步骤中均不用加入活性炭进行吸附除菌除杂。

上述实施例1-3制备得到的注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂稳定性好、澄清度好、主药含量高，泊洛沙姆的加入大幅降低了赋形剂甘露醇的用量，使得活性成分盐酸地尔硫卓的相对量大幅上升，节约生产成本；制备工艺中冻干所需时间总共仅为约十四个小时，大大降低了冻干工艺所需的时间，同时降低了能耗，提高了生产效率，降低了企业生产成本；同时上述实施例各步骤中不会用到活性炭进行吸附除菌除杂的步骤，避免了产品中活性炭的残留。

对比例1-3

对比例1-3为实施例3的对比试验，区别在于对比例1中注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂处方中不添加泊洛沙姆，对比例2中注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂处方中不添加泊洛沙姆且将甘露醇的量增大至70g，对比例3中注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂处方中不添加泊洛沙姆，将甘露醇的量增大至100g，并添加2g依地酸钙钠，制备方法均采用实施例3中的制备方法。

对比例4

对比例4为实施例3的对比试验，区别在于对比例4采用CN101327194A中实施例1中的制备方法制备注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂。

为说明本发明的优势，将实施例1-3和对比例1-4制备得到的注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂进行质量检测，具体如下：

取实施例1-3和对比例1-4的粉针剂，在40±2℃，RH75±5％的条件放置12个月，期间分别于第1、3、6、9、12个月取样，按照稳定性检查项目检测，并于0天数据比较。

考察项目：性状、pH值、可见异物、有关物质和含量。

试验数据见下表

由上表可以看出，本发明实施例1-3制备得到的注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂比对比例1-4制备得到的注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂质量稳定。此外，本发明能制备得到质量优异的产品是本发明处方各成分的选择及制备工艺相互配合取得的效果，制备工艺各参数最优为本发明限定的范围，超出本发明的范围所得到的产品各方面性能都会有所下降。本发明处方中的泊洛沙姆是聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物，其通常作为缓释材料用在缓释制剂的制备过程中，本发明的发明人创造性的将泊洛沙姆用在注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂的工艺中，发现泊洛沙姆的加入能代替甘露醇具有赋形剂的功能，能大幅降低甘露醇的用量，节约企业生产成本，同时泊洛沙姆的加入还能进一步提高粉针剂的稳定性，使得本产品放置12个月后依然具备较稳定的性能；另外，本发明泊洛沙姆的加入还是得配液过程可以在22度(室温)条件下顺利进行，不必在较高温度下进行，进一步节约了企业生产成本；此外，本发明实施例1-3冻干过程均仅需要约14小时，而现有工艺(对比例4)需要长达37小时的冻干操作，且实施例3制备得到的粉针剂比对比例4还要稳定，同时本发明各实施例中还无需活性炭吸附过程，对比例4还需要进行活性炭吸附的过程，对比例4粉针剂中会有活性炭的残留，但实施例3中则不会有活性炭残留的问题。