一种苯并杂环偶联儿茶酚类衍生物及其制备方法和应用
文献发布时间：2024-04-18 20:02:18
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种儿茶酚类衍生物制备方法及其在制备细菌生物膜抑制剂中的应用。
背景技术
20世纪40年代，抗生素的发现无疑是人类对抗病原微生物的一场胜利，拯救了数以万计的生命。抗生素优异的杀菌功效和较强的选择性一度使人们认为感染性疾病将成为过去，但是，抗生素的滥用和过量使用加剧了病原微生物的变异和进化，使其耐药性不断增强，从而出现具有多重耐药性的“超级细菌”。细菌耐药问题日益突出，每年约有1600万病人直接死于细菌感染。研究发现，超过70％的恶性感染与细菌形成生物膜耐药有关。生物膜是一种复杂的细菌聚集体，被细胞外聚合物(EPS)包裹在自生基质中，受温度和营养成分等影响。细菌形成生物膜后，生物膜内的细菌可以逃避宿主的免疫反应，抵抗抗菌药物治疗的能力是浮游生物的1000倍。传统抗菌药物研究模式忽视了细菌耐药机制的复杂性和稳定性该模式容易引发细菌靶点突变并迅速产生药物抵抗性，因此严重制约了抗耐药菌药物的研发进程。生物膜抑制剂作为一种不同于传统抗生素的新型抗菌药物，因其不易产生耐药性成为抗感染领域的研发热点。因此，抑制细菌生物膜形成，降低细菌耐药性，提升抗生素的抑菌效能，开发针对多重耐药铜绿假单胞菌的新型生物膜抑制剂迫在眉睫。
发明内容
本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种含有式(I)或式(Ⅱ)所示结构的儿茶酚类化合物及其制备方法和用途，所述化合物可选择性作用于铜绿假单胞菌，抑制铜绿假单胞菌生物膜形成。
本发明的第一方面，提供式(I)或式(Ⅱ)所示化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂合物或前药：
优选的，
本发明的第二方面，提供一种药物组合物，包括所述式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂合物或前药中的至少一种，以及任选的药学上可接受的赋形剂或载体。
本发明所述化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂合物或前药，或者所述药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠。给药剂型可为片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、脂质体、透皮剂、口含片、栓剂、或冻干粉针剂。可以为普通制剂、缓释制剂、控释制剂及各种微粒给药系统。
通常本发明的药物组合物含有质量百分比为0.1～99.9％的所述化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂合物或前药。
在本发明的一些实施方式中，所述药物组合物的给药形式包括将所述化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂合物或前药与其他活性药物成分同时、分别或依次给药。
本发明的第四方面，提供一种联用药物，包括式(I)或式(Ⅱ)所示化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂合物或前药中的至少一种，以及抗生素。
优选的，其中式(I)或式(Ⅱ)所示化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂合物或前药与抗生素的质量比为50：0.5～10，优选50：1～5。
优选的，所述抗生素为环丙沙星。
本发明的第四方面，提供上述式(I)或式(Ⅱ)所示化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂合物或前药，或上述的药物组合物在制备抗生物膜剂中的应用。
优选的，所述生物膜为细菌生物膜。更优选的，所述细菌为铜绿假单胞菌。
本发明还提供上述式(I)或式(Ⅱ)所示化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂合物或前药，或上述的药物组合物在制备抗菌药物中的应用。
优选的，所述菌为细菌，更优选为铜绿假单胞菌。
本发明的式(I)或式(Ⅱ)所示化合物，尤其是化合物2-((6-氯苯并[d]噻唑-2-基)硫代)-N-(3,4-二羟基苄基)乙酰胺，具有优秀的生物膜抑制活性。
本发明所述的式(I)或式(Ⅱ)所示儿茶酚类衍生物，具有如表1所示的化学结构：
表1化合物的结构与命名
本申请中术语：“药学上可接受的盐”包括与药学上可以接受的无机酸或者有机酸、或者无机碱或有机碱形成的常规盐。
“药物组合物”包括含治疗有效量的本发明的化合物的产品，以及直接地或间接地由本申请化合物的组合产生的任何产品。
本发明的第四方面，提供式(I)所示的香豆素类衍生物的制备方法，具体包括以下步骤：
路线一，包括以下步骤：
(1.1)将不同取代基取代的邻苯二胺1a-1d溶解在乙醇中，缓慢滴加CS
(1.2)将3,4-二甲氧基卞胺(6)，三乙胺溶解在DCM中，冰浴下缓慢滴加氯乙酰氯(11)；反应结束后，用稀盐酸调节PH为中性，抽滤产生的固体，得到化合物7；
(1.3)将化合物7溶解在DCM中，冰浴下缓慢滴加BBr
(1.4)将化合物8、K
此时的合成路线为：
路线二，包括以下步骤：
(2.1)将不同取代基取代的邻氨基苯酚4a-4e溶解在乙醇中，缓慢滴加CS
(2.2)将3,4-二甲氧基卞胺(6)，三乙胺溶解在DCM中，冰浴下缓慢滴加溴乙酰溴；反应结束后，用稀盐酸调节pH为中性，抽滤产生的固体，得到化合物12；
(2.3)将化合物12溶解在DCM中，冰浴下缓慢滴加BBr
(2.4)将化合物13、K
此时的合成路线为：
路线三，包括以下步骤：
(3.1)将3,4-二甲氧基卞胺(6)、N-Boc-甘氨酸(15)、PyBop与DIPEA溶解在DCM中，反应结束后的反应液纯化后得到化合物16；
(3.2)将化合物16溶解在DCM中，缓慢滴加三氟乙酸，反应结束后用NaOH水溶液调节PH为弱碱性，将反应液用DCM萃取后旋干得到化合物17；
(3.3)将市售化合物18a-18d、化合物17与DIPEA溶解在乙醇中，反应结束后，抽滤产生的固体得到化合物19a-19d；
(3.4)将化合物19a-19d溶解在DCM中，冰浴下缓慢滴加BBr
此时的合成路线为：
路线四，包括以下步骤：
(4.1)将3,4-二甲氧基苯乙酸(21)、市售化合物2-氨基-6-氯苯并噻唑(22)、PyBop与DIPEA溶解在DCM中，反应结束后的反应液经纯化后得到化合物23；
(4.2)将化合物23溶解在DCM中，冰浴下缓慢滴加BBr
此时的合成路线为：
路线五，包括以下步骤：
(5.1)将3,4-二甲氧基苄溴(25)、NaN
(5.2)将6-氯-2-巯基苯并噻唑(3f)与三乙胺溶解在DCM中，冰浴下加入3-溴丙炔(28)，反应结束后的反应液经DCM萃取后旋干得到化合物29；
(5.3)将化合物29、化合物27、抗坏血酸钠及五水硫酸铜溶解在DMF与H
(5.4)将化合物30溶解在DCM中，冰浴下缓慢滴加BBr
此时的合成路线为：
路线六，包括以下步骤：
(6.1)将不同碳链长度的氨基取代烷烃32a-32e溶解在DCM中，冰浴下缓慢滴加氯乙酰氯(11)，反应结束后的反应液经DCM萃取后旋干得到化合物33a-33e；
(6.2)将化合物33a-33e分别与6-氯-2-巯基苯并噻唑(3f)、5-硝基-2-巯基苯并噻唑(3n)溶解在乙腈中，反应结束后，抽滤产生的固体得到化合物34a-34h；
此时的合成路线为：
路线七，包括以下步骤：
(7.1)将化合物7、6-氯-2-巯基苯并噻唑(3f)、K
此时的合成路线为：
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路线八，包括以下步骤：
(8.1)将2-氨基苯并噻唑(36)与三乙胺溶解在DCM中，冰浴下缓慢滴加氯乙酰氯(11)，反应结束后的反应液经纯化得到化合物37；
(8.2)将6-氯-2-巯基苯并噻唑(3f)、K
此时的合成路线为：
路线九，包括以下步骤：
(9.1)将6-氨基己酸甲酯盐酸盐(39)与三乙胺溶解在DCM中，冰浴下缓慢滴加氯乙酰氯(11)，反应结束后的反应液经DCM萃取后旋干，得到化合物40；
(9.2)将化合物40、K
(9.3)将化合物41、盐酸羟胺与KOH溶解在甲醇中，反应结束后的反应液经纯化得到化合物42；
此时的合成路线为：
路线十，包括以下步骤：
(10.1)将化合物7、K
(10.2)将化合物44a-44c溶解在DCM中，冰浴下缓慢滴加BBr
此时的合成路线为：
路线十一，包括以下步骤：
(11.1)将化合物7、K
(11.2)将化合物47溶解在DCM中，冰浴下缓慢滴加BBr
此时的合成路线为：
根据本发明实施方式的化合物，至少具备如下有益效果：
(1)本发明提供了一种含有式(I)式(Ⅱ)所示结构的儿茶酚类化合物，其中化合物10f具有优秀的细菌生物膜抑制活性，IC
(2)本发明式(I)式(Ⅱ)所示化合物的制备方法具有路线短、产率高、后处理方便、经济性好的优点。
附图说明
图1为化合物10f与环丙沙星联用后对铜绿假单胞菌PAO1生长情况的影响
具体实施方式
以下结合具体实施方式对本发明作进一步说明。
实施例1：6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-硫醇(2a)的制备。
将市售化合物1a即4-氯邻苯二胺(500.00mg,3.51mmol)和NaOH(168.40mg,4.21mmol)溶解在10ml乙醇中，缓慢滴加CS
实施例2：2-巯基-1H-苯并[d]咪唑-6-腈(2b)的制备。
以市售化合物4-氰基邻苯二胺(1b)和CS
实施例3：6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-硫醇(2c)的制备。
以市售化合物4-三氟甲基邻苯二胺(1c)和CS
实施例4：6-(叔丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-硫醇(2d)的制备。
以化合物市售化合物4-叔丁基邻苯二胺(1d)和CS
实施例5：5-甲基苯并[d]恶唑-2-硫醇(5a)的制备。
以市售化合物2-氨基-4-甲基苯酚(4a)和CS
实施例6：5-甲氧基苯并[d]恶唑-2-硫醇(5b)的制备。
以市售化合物2-氨基-4-甲氧基苯酚(4b)和CS
实施例7：5-硝基苯并[d]恶唑-2-硫醇(5c)的制备。
以市售化合物2-氨基-4-硝基苯酚(4c)和CS
实施例8：6-硝基苯并[d]恶唑-2-硫醇(5d)的制备。
以市售化合物2-氨基-5-硝基苯酚(4d)和CS
实施例9：6-氟苯并[d]恶唑-2-硫醇(5e)的制备。
以市售化合物2-氨基-5-氟苯酚(4e)和CS
实施例10：2-氯-N-(3,4-二甲氧基苄基)乙酰胺(7)的制备。
将3，4-二甲氧基卞胺(740.20mg,4.43mmol)，三乙胺(0.62ml,4.87mmol)溶解在5ml DCM中，用氩气保护反应。接着在冰浴下缓慢滴加氯乙酰氯(0.36ml,4.43mmol)，于0℃下搅拌反应30min，随后继续常温搅拌反应30min。反应结束后，用稀盐酸调节PH为中性，抽滤产生的固体，得到产物7为白色固体877.50mg，产率：81.17％。
实施例11：2-氯-N-(3,4-二羟基苄基)乙酰胺(8)的制备。
将化合物7(3000.00mg,12.31mmol)溶解在DCM中，冰浴下缓慢滴加1mol/L的BBr
实施例12：2-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)硫代)-N-(3,4-二羟基苄基)乙酰胺(9a)的制备。
将化合物8(150.00mg,0.70mmol)与化合物2a即6-氯-2-巯基苯并咪唑(154.80mg,0.77mmol)溶解在3ml乙腈中，加入K
实施例13：2-(6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)硫代)-N-(3,4-二羟基苄基)乙酰胺(9b)的制备。
以化合物8和化合物2b为原料，合成方法同化合物9a，收集到产物9b为白色固体199.80mg，产率：80.54％。
实施例14：N-(3,4-二羟基苄基)-2-((6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)硫代)乙酰胺(9c)的制备。
以化合物8和化合物2c为原料，合成方法同化合物9a，收集到产物9c为白色固体136.50mg，产率：50.00％。
实施例15：2-((6-(叔丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)硫代)-N-(3,4-二羟基苄基)乙酰胺(9d)的制备。
以化合物8和化合物2d为原料，合成方法同化合物9a，收集到产物9d为白色固体236.40mg，产率：87.61％。
实施例16：N-(3,4-二羟基苄基)-2-((6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)硫代)乙酰胺(9e)的制备。
以化合物8和市售化合物6-硝基-2-巯基苯并咪唑(2e)为原料，合成方法同化合物9a，收集到产物9e为黄色固体121.40mg，产率：46.32％。
实施例17：N-(3,4-二羟基苄基)-2-((6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)硫代)乙酰胺(9f)的制备。
以化合物8和市售化合物6-氟-2-巯基苯并咪唑(2f)为原料，合成方法同化合物9a，收集到产物9f为灰色油状液体91.30mg，产率：37.56％。
实施例18：2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)硫代)-N-(3,4-二羟基苄基)乙酰胺(9g)的制备。
以化合物8和市售化合物2-巯基苯并咪唑(2g)为原料，合成方法同化合物9a，收集到产物9g为白色固体219.20mg，产率：95.07％。
实施例19：N-(3,4-二羟基苄基)-2-((6-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)硫代)乙酰胺(9h)的制备。
以化合物8和市售化合物6-乙氧基-2-巯基苯并咪唑(2h)为原料，合成方法同化合物9a，收集到产物9h为淡黄色固体214.60mg，产率：82.10％。
实施例20：N-(3,4-二羟基苄基)-2-((6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)硫代)乙酰胺(9i)的制备。
以化合物8和市售化合物6甲氧基-2-巯基苯并咪唑(2i)为原料，合成方法同化合物9a，收集到产物9i为白色固体190.90mg，产率：53.12％。
实施例21：N-(3,4-二羟基苄基)-2-((6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)硫代)乙酰胺(9j)的制备。
以化合物8和市售化合物6-甲基-2-巯基苯并咪唑(2j)为原料，合成方法同化合物9a，收集到产物9j为白色固体129.00mg，产率：37.57％。
实施例22：2-(苯并[d]噻唑-2-基硫)-N-(3,4-二羟基苄基)乙酰胺(10a)的制备。
以化合物8和市售化合物2-巯基苯并噻唑(3a)为原料，合成方法同化合物9a，收集到产物10a为白色固体114.40mg，产率：47.31％。
实施例23：N-(3,4-二羟基苄基)-2-((6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)硫代)乙酰胺(10b)的制备。
以化合物8和市售化合物6-甲氧基-2-巯基苯并噻唑(3b)为原料，合成方法同化合物9a，收集到产物10b为白色固体157.10mg，产率：59.62％。
实施例24：N-(3,4-二羟基苄基)-2-((5-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)硫代)乙酰胺(10c)的制备。
以化合物8和市售化合物5-甲氧基-2-巯基苯并噻唑(3c)为原料，合成方法同化合物9a，收集到产物10c为白色固体196.20mg，产率：74.45％。
实施例25：N-(3,4-二羟基苄基)-2-((4-甲基苯并[d]噻唑-2-基)硫代)乙酰胺(10d)的制备。
以化合物8和市售化合物4-甲基-2-巯基苯并噻唑(3d)为原料，合成方法同化合物9a，收集到产物10d为白色固体156.00mg，产率：62.60％。
实施例26：N-(3,4-二羟基苄基)-2-((6-甲基苯并[d]噻唑-2-基)硫代)乙酰胺(10e)的制备。
以化合物8和市售化合物6-甲基-2-巯基苯并噻唑(3e)为原料，合成方法同化合物9a，收集到产物10e为棕色固体74.50mg，产率：29.52％。
实施例27：2-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)硫代)-N-(3,4-二羟基苄基)乙酰胺(10f)的制备。
以化合物8和市售化合物6-氯-2-巯基苯并噻唑(3f)为原料，合成方法同化合物9a，收集到产物10f为白色固体200.90mg，产率：75.36％。
实施例28：2-(4-氯苯并[d]噻唑-2-基)硫代)-N-(3,4-二羟基苄基)乙酰胺(10g)的制备。
以化合物8和市售化合物4-氯-2-巯基苯并噻唑(3g)为原料，合成方法同化合物9a，收集到产物10g为白色固体208.30mg，产率：78.13％。
实施例29：2-(5-氯苯并[d]噻唑-2-基)硫代)-N-(3,4-二羟基苄基)乙酰胺(10h)的制备。
以化合物8和市售化合物5-氯-2-巯基苯并噻唑(3h)为原料，合成方法同化合物9a，收集到产物10h为白色固体190.00mg，产率：71.27％。
实施例30：N-(3,4-二羟基苄基)-2-((6-氟苯并[d]噻唑-2-基)硫代)乙酰胺(10i)的制备。
以化合物8和市售化合物6-氟-2-巯基苯并噻唑(3i)为原料，合成方法同化合物9a，收集到产物10i为白色固体203.60mg，产率：79.82％。
实施例31：N-(3,4-二羟基苄基)-2-((5-氟苯并[d]噻唑-2-基)硫代)乙酰胺(10j)的制备。
以化合物8和市售化合物5-氟-2-巯基苯并噻唑(3j)为原料，合成方法同化合物9a，收集到产物10j为白色固体179.50mg，产率：70.10％。
实施例32：N-(3,4-二羟基苄基)-2-((4-氟苯并[d]噻唑-2-基)硫代)乙酰胺(10k)的制备。
以化合物8和市售化合物4-氟-2-巯基苯并噻唑(3k)为原料，合成方法同化合物9a，收集到产物10k为白色固体212.50mg，产率：83.30％。
实施例33：2-(5-溴苯并[d]噻唑-2-基)硫代)-N-(3,4-二羟基苄基)乙酰胺(10l)的制备。
以化合物8和市售化合物5-溴-2-巯基苯并噻唑(3l)为原料，合成方法同化合物9a，收集到产物10l为白色固体144.70mg，产率：48.60％。
实施例34：N-(3,4-二羟基苄基)-2-((5-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)硫代)乙酰胺(10m)的制备。
以化合物8和市售化合物5-三氟甲基-2-巯基苯并噻唑(3m)为原料，合成方法同化合物9a，收集到产物10m为白色固体120.70mg，产率：65.53％。
实施例35：N-(3,4-二羟基苄基)-2-((5-硝基苯并[d]噻唑-2-基)硫代)乙酰胺(10n)的制备。
以化合物8和市售化合物5-硝基-2-巯基苯并噻唑(3n)为原料，合成方法同化合物9a，收集到产物10n为黄色固体86.70mg，产率：32.82％。
实施例36：N-(3,4-二羟基苄基)-2-((6-硝基苯并[d]噻唑-2-基)硫代)乙酰胺(10o)的制备。
以化合物8和市售化合物6-硝基-2-巯基苯并噻唑(3o)为原料，合成方法同化合物9a，收集到产物10o为黄色固体171.80mg，产率：65.03％。
实施例37：2-溴-N-(3,4-二甲氧基苄基)乙酰胺(12)的制备。
以化合物6即3，4-二甲氧基卞胺(1000.00mg,5.98mmol)，三乙胺(0.91ml,7.18mmol)和溴乙酰溴(1.05ml,11.96mmol)为原料，合成方法同化合物7，收集到化合物12为1593.90g，产率：92.58％。
实施例38：2-溴-N-(3,4-二羟基苄基)乙酰胺(13)的制备。
以化合物12(2000.00mg,6.94mmol)和1mol/L的BBr
实施例39：N-(3,4-二羟基苄基)-2-((5-甲基苯并[d]恶唑-2-基)硫代)乙酰胺(14a)的制备。
以化合物13和化合物5a为原料，合成方法同化合物9a，收集到产物14a为白色固体186.90mg，产率：94.06％。
实施例40：N-(3,4-二羟基苄基)-2-((5-甲氧基苯并[d]恶唑-2-基)硫代)乙酰胺(14b)的制备。
以化合物13和化合物5b为原料，合成方法同化合物9a，收集到产物14b为白色固体120.30mg，产率：57.85％。
实施例41：N-(3,4-二羟基苄基)-2-((5-硝基苯并[d]恶唑-2-基)硫代)乙酰胺(14c)的制备。
以化合物13和化合物5c为原料，合成方法同化合物9a，收集到产物14c为黄色固体140.70mg，产率：64.96％。
实施例42：N-(3,4-二羟基苄基)-2-((6-硝基苯并[d]恶唑-2-基)硫代)乙酰胺(14d)的制备。
以化合物13和化合物5d为原料，合成方法同化合物9a，收集到产物14d为黄色固体70.60mg，产率：32.60％。
实施例43：N-(3,4-二羟基苄基)-2-((6-氟苯并[d]恶唑-2-基)硫代)乙酰胺(14e)的制备。
以化合物13和化合物5e为原料，合成方法同化合物9a，收集到产物14e为白色固体107.10mg，产率：53.28％。
实施例44：N-(3,4-二羟基苄基)-2-((5-氟苯并[d]恶唑-2-基)硫代)乙酰胺(14f)的制备。
以化合物13和市售化合物5-氟苯并噁唑-2-硫醇(5f)为原料，合成方法同化合物9a，收集到产物14f为白色固体154.60mg，产率：76.92％。
实施例45：2-(6-氯苯并[d]恶唑-2-基)硫代)-N-(3,4-二羟基苄基)乙酸酯(14g)的制备。
以化合物13和化合物6-氯-2-巯基苯并恶唑(5g)为原料，合成方法同化合物9a，收集到产物14g为白色固体162.00mg，产率：76.96％。
实施例46：2-(5-氯苯并[d]恶唑-2-基)硫代)-N-(3,4-二羟基苄基)乙酰胺(14h)的制备。
以化合物13和市售化合物5-氯-2-巯基苯并恶唑(5h)为原料，合成方法同化合物9a，收集到产物14h为白色固体152.90mg，产率：72.64％。
实施例47：2-(苯并[d]恶唑-2-基硫)-N-(3,4-二羟基苄基)乙酰胺(14i)的制备。
以化合物13和市售化合物2-巯基苯并恶唑(5i)为原料，合成方法同化合物9a，收集到产物14i为黄色固体131.5mg，产率：57.03％。
实施例48：N-(3,4-二羟基苄基)-2-((6-甲基苯并[d]恶唑-2-基)硫代)乙酰胺(14j)的制备。
以化合物13和市售化合物6-甲基-2-巯基苯并恶唑(5j)为原料，合成方法同化合物9a，收集到产物14j为白色固体141.80mg，产率：71.36％。
实施例49：(2-((3,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-氧乙基)氨基甲酸叔丁酯(16)的制备。
将化合物6即3,4-二甲氧基卞胺(500.00mg,2.99mmol)与化合物15即N-Boc-甘氨酸(628.50mg,3.59mmol)溶解在5ml DCM中，加入PyBop(1868.20mg,3.59mmol)，DIPEA(1.60ml,8.97mmol)，于室温下反应12h。反应结束后，将反应液依次用DCM萃取，水洗，无水Na
实施例50：2-氨基-N-(3,4-二甲氧基苄基)乙酰胺(17)的制备。
将化合物16(436.40mg,1.35mmol)用18ml DCM溶解，缓慢滴加2ml三氟乙酸，室温下搅拌反应3h。反应结束后用NaOH水溶液调节PH为弱碱性，将反应液用大量DCM萃取，并用无水Na
实施例51：6-氯-N-(3,4-二甲氧基苄基)苯并[d]噻唑-2-甲酰胺(19a)的制备。
将市售化合物18a即2,6-二氯苯并噻唑(173.30mg,0.85mmol)与化合物17(285.70mg,1.27mmol)溶解在5ml乙醇中，加入DIPEA(0.21ml,1.27mmol)，于80℃下回流反应12h。反应结束后，有白色固体析出，抽滤得化合物19a为白色固体178.30mg，产率：53.53％。
实施例52：N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-((5-硝基苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙酰胺(19b)的制备。
以化合物17和市售化合物2-氯-5-硝基苯并噻唑(18b)为原料，合成方法同化合物19a，收集到产物19b为黄色固体167.20mg，产率：88.40％。
实施例53：N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-((6-硝基苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙酰胺(19c)的制备。
以化合物17和市售化合物2-氯-6-硝基苯并噻唑(18c)为原料，合成方法同化合物19a，收集到产物19c为黄色固体221.00mg，产率：78.45％。
实施例54：N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-((5-硝基苯并[d]恶唑-2-基)氨基)乙酰胺(19d)的制备。
以化合物17和市售化合物2-氯-5-硝基苯并噁唑(18d)为原料，合成方法同化合物19a，收集到产物19d为淡黄色固体84.40mg，产率：87.38％。
实施例55：2-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-N-(3,4-二羟基苄基)乙酰胺(20a)的制备。
以化合物19a和BBr
实施例56：N-(3,4-二羟基苄基)-2-((5-硝基苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙酰胺(20b)的制备。
以化合物19b和BBr
实施例57：N-(3,4-二羟基苄基)-2-((6-硝基苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙酰胺(20c)的制备。
以化合物19c和BBr
实施例58：N-(3,4-二羟基苄基)-2-((5-硝基苯并[d]恶唑-2-基)氨基)乙酰胺(20d)的制备。
以化合物19d和BBr
实施例59：2-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-N-(3,4-二甲氧基苄基)乙酰胺(23)的制备。
将市售化合物22即2-氨基-6-氯苯并噻唑(500.00mg,2.71mmol)与化合物21即3,4-二甲氧基苯乙酸(637.50mg,3.25mmol)溶解在5ml DCM中，加入PyBop(1692.30mg,3.25mmol)，DIPEA(1.42ml,8.13mmol)，于室温下反应12h。反应结束后，将反应液依次用DCM萃取，水洗，无水Na
实施例60：N-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)-2-(3,4-二羟基苯基)乙酰胺(24)的制备。
以化合物23和BBr
实施例61：N-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)-2-(3,4-二羟基苯基)乙酰胺(27)的制备。
将化合物25即3,4-二甲氧基苄溴(100.00mg,0.43mmol)溶解在3mlTHF中，加入化合物26即NaN
实施例62：6-氯-2-(丙-2-炔-1-基硫)苯并[d]噻唑(29)的制备。
将化合物3f即6-氯-2-巯基苯并噻唑(150.00mg,0.74mmol)与三乙胺(98.20mg,0.97mmol)溶解在5ml DCM中，冰浴下加入3-溴丙炔(115.00mg,0.97mmol)，继续搅拌反应1h，用DCM萃取反应液，水洗干燥后，将有机相旋干，收集到中间体29为黄色固体159.40mg，产率：89.85％。
实施例63：6-氯-2-(((1-(3,4-二甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)硫代)苯并[d]噻唑(30)的制备。
将中间体27(150.00mg,0.78mmol)，中间体29(93.50mg,0.39mmol)，抗坏血酸钠(195.20mg,0.98mmol)，五水硫酸铜(243.40mg,0.98mmol)加入到反应瓶中，加入DMF:H
实施例64：4-((4-((((6-氯苯并[d]噻唑-2-基)硫代)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯-1,2-二醇(31)的制备。
以化合物30和BBr
实施例65：2-氯-N-丙基乙酰胺(33a)的制备。
将化合物32a即正丙胺(400.00mg,6.77mmol)溶解在DCM中，氩气保护反应，冰浴下缓慢滴加化合物11即氯乙酰氯(1.09ml,13.53mmol)，反应1h后，用DCM萃取反应液，水洗，无水Na
实施例66：2-氯-N-丁基乙酰胺(33b)的制备。
以市售化合物正丁胺(32b)和氯乙酰氯(11)为原料，合成方法酮化合物33a，收集到粗中间体33b为橘黄色液体，直接投下一步反应。
实施例67：2-氯-N-戊基乙酰胺(33c)的制备。
以市售化合物正戊胺(32c)和氯乙酰氯(11)为原料，合成方法酮化合物33a，收集到粗中间体33c为橘黄色液体，直接投下一步反应。
实施例68：2-氯-N-己基乙酰胺(33d)的制备。
以市售化合物正己胺(32d)和氯乙酰氯(11)为原料，合成方法酮化合物33a，收集到粗中间体33d为橘黄色液体，直接投下一步反应。
实施例69：2-氯-N-庚基乙酰胺(33e)的制备。
以市售化合物正庚胺(32e)和氯乙酰氯(11)为原料，合成方法酮化合物33a，收集到粗中间体33e为橘黄色液体，直接投下一步反应。
实施例70：2-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)硫代)-N-丙基乙酰胺(34a)的制备。
以化合物33a和化合物3f为原料，合成方法同化合物9a，收集到化合物34a为白色固体131.20mg，产率：87.23％。
实施例71：N-丁基-2-((6-氯苯并[d]噻唑-2-基)硫代)乙酰胺(34b)的制备。
以化合物33b和化合物3f为原料，合成方法同化合物9a，收集到化合物34b为白色固体139.10mg，产率：88.36％。
实施例72：2-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)硫代)-N-己基乙酰胺(34c)的制备。
以化合物33d和化合物3f为原料，合成方法同化合物9a，收集到化合物34c为白色固体81.00mg，产率：47.24％。
实施例73：2-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)硫代)-N-庚基乙酰胺(34d)的制备。
以化合物33e和化合物3f为原料，合成方法同化合物9a，收集到化合物34d为白色固体76.30mg，产率：42.75％。
实施例74：2-((5-硝基苯并[d]噻唑-2-基)硫代)-N-丙基乙酰胺(34e)的制备。
以化合物33a和化合物3n为原料，合成方法同化合物9a，收集到化合物34e为白色固体120.20mg，产率：81.96％。
实施例75：N-丁基-2-((5-硝基苯并[d]噻唑-2-基)硫代)乙酰胺(34f)的制备。
以化合物33b和化合物3n为原料，合成方法同化合物9a，收集到化合物34f为黄色固体128.80mg，产率：84.04％。
实施例76：2-(5-硝基苯并[d]噻唑-2-基)硫代)-N-戊基乙酰胺(34g)的制备。
以化合物33c和化合物3n为原料，合成方法同化合物9a，收集到化合物34g为白色固体82.20mg，产率：51.42％。
实施例77：N-己基-2-((5-硝基苯并[d]噻唑-2-基)硫代)乙酰胺(34h)的制备。
以化合物33d和化合物3n为原料，合成方法同化合物9a，收集到化合物34h为白色固体110.60mg，产率：66.43％。
实施例78：2-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)硫代)-N-(3,4-二甲氧基苄基)乙酰胺(35)的制备。
以化合物7和化合物3f为原料，合成方法同化合物9a，收集到化合物35为白色固体212.50mg，产率：83.82％。
实施例79：N-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-氯乙酰胺(37)的制备。
以市售化合物36即2-氨基苯并噻唑(250.00mg,1.66mmol)、三乙胺(0.23ml,1.83mmol)与化合物11即氯乙酰氯(0.27ml,3.33mmol)为原料，合成方法同化合物7，收集到化合物37为白色固体323.50mg，产率：85.97％。
实施例80：N-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-((6-氯苯并[d]噻唑-2-基)硫代)乙酰胺(38)的制备。
以化合物37和化合物3f为原料，合成方法同化合物9a，收集到化合物38为淡黄色固体127.30mg，产率：64.96％。
实施例81：6-(2-氯乙酰氨基)己酸甲酯(40)的制备。
以化合物39即6-氨基己酸甲酯盐酸盐(250.00mg,1.38mmol)、三乙胺(0.52ml,4.13mmol)、化合物11即氯乙酰氯(0.33ml,4.13mmol)为原料，合成方法同化合物33a，收集到得粗中间体40为黄色油状液体，直接用于投下一步反应。
实施例82：6-(2-((6-氯苯并[d]噻唑-2-基)硫代)乙酰胺基)己酸甲酯(41)的制备。
将中间体40(185.30mg,0.89mmol)与化合物3f即6-氯-2-巯基苯并噻唑(150.00mg,0.74mmol)溶解在3mlDMF中，加入K
实施例83：6-(2-((6-氯苯并[d]噻唑-2-基)硫代)乙酰胺)-N-羟基己酰胺(42)的制备。
将盐酸羟胺(166.70mg,2.58mmol)与KOH(289.50mg,5.16mmol)在5ml甲醇中搅拌反应30min，抽滤后取滤液，向滤液中加入化合物41(100.00mg,0.26mmol)，继续搅拌反应30min。反应结束后用稀盐酸调节PH为7，加入冰水，有白色固体析出，抽滤后得化合物42为白色固体30.00mg，产率：29.75％。
实施例84：2-((2-氯苯基)硫代)-N-(3,4-二甲氧基苄基)乙酰胺(44a)的制备。
以化合物7和市售化合物43a邻氯苯硫酚为原料，合成方法同化合物9a，收集到化合物44a为白色固体242.50mg，产率：91.33％。
实施例85：2-((3-氯苯基)硫代)-N-(3,4-二甲氧基苄基)乙酰胺(44b)的制备。
以化合物7和化合物43b间氯苯硫酚为原料，合成方法同化合物9a，收集到化合物44b为白色固体231.50mg，产率：87.19％。
实施例86：2-((4-氯苯基)硫代)-N-(3,4-二甲氧基苄基)乙酰胺(44c)的制备。
以化合物7和化合物43c对氯苯硫酚为原料，合成方法同化合物9a，收集到化合物44c为白色固体207.50mg，产率：64.08％。
实施例87：2-((2-氯苯基)硫代)-N-(3,4-二羟基苄基)乙酰胺(45a)的制备。
以化合物44a和BBr
实施例88：2-((3-氯苯基)硫代)-N-(3,4-二羟基苄基)乙酰胺(45b)的制备。
以化合物44b和BBr
实施例89：2-((4-氯苯基)硫代)-N-(3,4-二羟基苄基)乙酰胺(45c)的制备。以化合物44c和BBr
实施例90：N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(噻唑-5-基硫)乙酰胺(47)的制备。
以化合物7和化合物46即2-巯基噻唑为原料，合成方法同化合物9a，收集到化合物47为白色固体187.20mg，产率：70.37％。
实施例91：2-((4-氯苯基)硫代)-N-(3,4-二羟基苄基)乙酰胺(48)的制备。
以化合物47和BBr
实施例92：结晶紫染色法测定衍生物对铜绿假单胞菌PAO1的生物膜抑制率。
实验方法：用LB培养基将过夜培养的铜绿假单胞菌PAO1稀释至OD
＝[(Control
表2儿茶酚衍生物对铜绿假单胞菌PAO1的生物膜抑制率
a,对于所有化合物，其IC
实验结果：表1所示化合物均表现出较好的生物膜抑制活性，所有化合物的IC
实施例89：化合物10f与环丙沙星的联合用药检测。
实验方法：用细胞级DMSO配制化合物10f的母液(10mM)，将过夜培养的细菌稀释到OD
实验结果：如图1所示，化合物10f与抗生素环丙沙星联合使用后，显著提高了环丙沙星对铜绿假单胞菌PAO1的敏感性(蓝色越深表示细菌生长越多)，使其在亚MIC浓度下也表现出较好的杀菌效果。化合物10f与1/2MIC环丙沙星联合给药后，细菌存活率与单独MIC浓度下环丙沙星给药的细菌存活率相当，几乎为0％，10f与1/8MIC环丙沙星联合给药后，细菌存活率为50％左右，这种增效效果可能因化合物10f抑制生物膜形成的能力。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于所述技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。