一种复方口服溶液及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制备技术领域，具体涉及一种复方口服溶液及其制备方法。

背景技术

氨美愈素口服溶液是一种复方制剂，是由主要成分氢溴酸右美沙芬、盐酸去氧肾上腺素、对乙酰氨基酚、愈创木酚甘油醚与一定量的非活性成分如助溶剂、矫味剂、抗氧化剂、PH调节剂等辅料组成。是一种适合儿童服用的以治疗儿童感冒发烧为主的药，具有治疗和缓解常见的感冒和流感的症状，如鼻塞、咳嗽和由于轻微咽喉和支气管发炎引起咳嗽的刺激的强度，能治疗和缓解轻微疼痛、头痛、喉咙痛，暂时缓解发热，有助于支气管分泌物的排出。

制备复方制剂，一般都是几种成分简单地混合，但是，针对氨美愈素口服溶液，几种活性成分之间可能会发生反应，或者制备过程中主要成分自身要分解，则会使有关物质增加或者有效成分含量降低，影响安全性和有效性。如愈创木酚甘油醚不溶于水，而且温度太高，会分解而产生杂质，使含量降低，从而降低疗效，增加不良反应。氢溴酸右美沙芬、对乙酰氨基酚在水中略溶，必须想办法使其溶解。盐酸去氧肾上腺素在有醛、金属及酸的条件下易降解，温度太高会消旋，影响安全和疗效。对乙酰氨基酚、盐酸去氧肾上腺素分子结构中有酚羟基，在溶液中有氧气的情况下容易发生氧化，会降低含量，增加杂质，影响药品的安全和疗效。

申请号为CN201910720948.7的一种复方右美沙芬口服溶液制剂及其制备方法和用途，就提出了一种制备方法，解决了部份上述问题。但是，其仅从增加部份辅料的角度来解决问题，解决了药品在后期贮藏中的相互作用的问题，却没有充分考虑到在液体状态下，几种活性成份很强的药品和辅料在制备过程中的物理化学反应，可能产生有关物质，会影响药物的安全性和有效性，降低其协同增效的作用甚至降低疗效；并且在制备过程中将物料加入温度为(70-90)℃溶剂约130-170ml，摇匀，物料溶解后再加其它成分，温度很高，会使部分愈创木酚甘油醚发生分解而产生杂质，使愈创木酚甘油醚含量降低，从而降低疗效，增加不良反应。

请号为CN201910720948.7的发明专利也是将其与其它几种成分加入温度为(70-90)℃溶剂约130-170ml，其温度很高，会使部分愈创木酚甘油醚发生分解而产生杂质，使愈创木酚甘油醚含量降低，从而降低疗效，增加不良反应。

发明内容

本发明的提供一种复方口服溶液的制备方法，该制备方法在常温下进行，且不使用醛、金属及酸，以解决现有制备方法采用高温导致成品中杂质含量高、有效成分较低的问题。

此外，本发明还提供采用上述制备方法制备的复方口服溶液。

本发明通过下述技术方案实现：

一种复方口服溶液的制备方法，包括以下步骤：

S1、将助溶剂溶解于溶剂中制备成溶液，然后将溶液分成2份，分别为溶液a和溶液b；

S2、将愈创木酚甘油醚加入溶液a中，充分搅拌溶解，获得溶液c；将对乙酰氨基酚加入溶液b中，充分搅拌溶解，获得溶液d；

S3、将稳定剂、矫味剂、增稠剂、PH调节剂和络合剂置于配液罐中，加入溶剂溶解，混合均匀，然后加入盐酸去氧肾上腺素和氢溴酸右美沙芬，获得溶液e；

S4、将步骤S2获得的溶液c和溶液d与步骤S3获得的溶液e混合均匀获得复方口服溶液；

S5、向步骤S4中获得的复方口服溶液中加入色素、芳香剂以及防腐剂，充分搅拌、混合均匀，过滤；

S6、将步骤S5获得的溶液通入氮气，以除去其中的氧气，灌装在瓶子内，最后在灌封时向瓶子内通氮气，密封。

对乙酰氨基酚、氢溴酸右美沙芬都是略溶于水的物质，而其均为本复方制剂的主要成分，用量较大，特别是对乙酰氨基酚用量是其它几种主要成分的几十倍，所以，其溶解就是一个首先要考虑的问题，现有技术为了解决此问题，就采用了提高配制温度的办法，两处温度是但是70-90℃，其不知道或者忽视了愈创木酚甘油醚和氢溴酸右美沙芬在此温度下会产生杂质，降低主要成分含量，增加不良反应，降低疗效的问题。

本发明采用以上制备方法，首先解决对乙酰氨基酚、氢溴酸右美沙芬的溶解问题；将助溶剂溶解于溶剂中制备成溶液，然后将溶液分成2份，分别加入对乙酰氨基酚和氢溴酸右美沙芬，此时溶液中没有其它成分，能充分发挥溶剂和助溶剂的作用，再加上充分搅拌，在常温状态下，在不使用高温的情况下，就能够使对乙酰氨基酚和氢溴酸右美沙芬都溶解，从而避免了现有技术使愈创木酚甘油醚和氢溴酸右美沙芬在高温下产生杂质，降低主要成分含量，增加不良反应，降低疗效的问题。

综上，本发明所述方法在常温下进行，且不使用醛、金属及酸，解决了现有制备方法采用高温导致成品中杂质含量高、有效成分较低的问题。

为了进一步避免杂质，本发明所述配液罐为搪瓷罐等非金属罐。

进一步地，还包括以下步骤：

向步骤S4中获得的复方口服溶液加入色素、芳香剂以及防腐剂，充分搅拌、混合均匀。

进一步地，还包括对步骤S4中获得的复方口服溶液进行过滤、灌装。

进一步地，步骤S1中所述溶液a和溶液b的体积比为2:1。

进一步地，助溶剂为甘油和丙二醇混合物；所述溶剂为纯化水、去离子、或蒸馏水。

进一步地，稳定剂为棓丙酯。

进一步地，矫味剂为山梨醇和三氯蔗糖的混合物，所述增稠剂为黄原胶。

进一步地，PH调解剂为无水枸橼酸和枸橼酸钠的混合物，所述络合剂为依地酸二钠。

进一步地，芳香剂为葡萄香精和蓝莓香精混合物，所述色素为诱惑红色素和亮蓝色素的混合物，所述防腐剂为苯甲酸钠。

进一步地，配液罐为非金属罐。

所述非金属罐可以是搪瓷罐。

一种采用上述制备方法所制备的复方口服溶液。

本发明与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果：

1、本发明所述方法在常温下进行，且不使用醛、金属及酸，解决了现有制备方法采用高温导致成品中杂质含量高、有效成分较低的问题

2、本发明通过合理设计各个辅料，降低了各个物料之间的相互作用，进一步提高了有效成分含量和降低了杂质含量。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。

实施例1：

一种复方口服溶液的制备方法，包括以下步骤：

S1、按配方称量各个原料，将助溶剂溶解于3000ml溶剂中制备成溶液，然后将溶液分成2份，分别为溶液a和溶液b，溶液a和溶液b的体积比为2:1；

S2、将愈创木酚甘油醚加入溶液a中，充分搅拌溶解，获得溶液c；将对乙酰氨基酚加入溶液b中，充分搅拌溶解，获得溶液d；

S3、将稳定剂、矫味剂、增稠剂、PH调节剂和络合剂置于配液罐中，加入3000ml溶剂溶解，混合均匀，然后加入盐酸去氧肾上腺素和氢溴酸右美沙芬，获得溶液e；

S4、将步骤S2获得的溶液c和溶液d与步骤S3获得的溶液e；

S5、向步骤S4中获得的复方口服溶液中加入色素、芳香剂以及防腐剂，充分搅拌、混合均匀，加入溶剂适量使总量为10000m，过滤；

S6、将步骤S5获得的溶液通入氮气，以除去其中的氧气，灌装在瓶子内，最后在灌封时向瓶子内通氮气，密封。

在本实施例中，所述复方口服溶液的配方如下，制备10000ml为例：

乙酰氨基酚325g、愈创木酚甘油醚200g、盐酸去氧肾上腺素5g、氢溴酸右美沙芬10g，助溶剂5000g(甘油2000g、丙二醇3000g)、增稠剂(黄原胶)9.5g、矫味剂1025g(山梨醇1000g、三氯蔗糖25g)、络合剂(依地酸二钠)5g、pH调解剂27g(枸橼酸钠8g、无水枸橼酸19g)、防腐剂(苯甲酸钠)20g、稳定剂(棓丙酯)20g、色素335mg(亮蓝色素285mg、诱惑红色素50mg)，芳香剂40ml(蓝莓香精25ml、葡萄香精15ml)、纯化水5000ml。

对比例1：

本对比例基于实施例1，与实施例的区别在于：

将各个物料称量后直接加入配液罐中，在80摄氏度下搅拌均匀。

结果，按照实施例1一样的方法搅拌30分钟以后，才基本完全溶解和混合均匀。加入溶剂适量使总量为10000ml后，过滤，灌装。

将实施例1和对比例1制备的复方口服溶液分别进行有效成分含量检测和杂质含量检测，检测方法如下：

有效成分含量的检测按照下面的方法进行：

色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(ACE ExcelC18，4.6mm×250mm，5μm)色谱柱；以磷酸盐缓冲溶液(含磷酸二氢钠30mmol/L，辛烷磺酸钠2.50g/L，用磷酸调节pH至3.0)-甲醇(90:10)为流动相A，以上述磷酸盐缓冲溶液-乙腈(25:75)为流动相B，按下表进行梯度洗脱，流速为每分钟1.0ml，柱温为30℃，检测波长为220nm。

表1梯度洗脱表

供试品溶液的制备：精密量取上述制备的口服溶液适量，用上述流动相A定量稀释制成每1ml中约含0.01ml氨美愈素口服溶液，滤过，取续滤液，作为供试品溶液，

对照品溶液的制备：取对乙酰氨基酚、氢溴酸右美沙芬、愈创木酚甘油醚、盐酸去氧肾上腺素，精密称定，用流动相A溶解并定量稀释制成每1ml中约含对乙酰氨基酚325.0μg、氢溴酸右美沙芬40.0μg、愈创木酚甘油醚200.0μg、盐酸去氧肾上腺素为20.0μg，作为对照品溶液；

检测方法：分别精密吸取对照品溶液5μl和20μl与供试品溶液5μl和20μl，注入液相色谱仪，得对照品图谱和供试品图谱，按照外标法以峰面积分别计算，即得。

杂质含量的检测按照下面的方法进行：

色谱条件与系统适用性试验：

以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，以磷酸盐缓冲溶液-甲醇-乙腈为流动相A，以上述磷酸盐缓冲溶液-甲醇-乙腈为流动相B进行梯度洗脱，流速为每分钟1.0ml，柱温为30℃，检测波长为220nm。

供试品溶液的制备：

精密量取上述制备的口服溶液2ml，置10ml量瓶中，加流动相A稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，作为供试品溶液；

对照品溶液的制备：

以流动相A为溶剂制成每1ml中约含对氯苯乙酰胺杂质0.000325mg、对氨基酚杂质0.000325mg、愈创木酚甘油醚杂质A0.008mg、愈创木酚甘油醚杂质B0.008mg、愈创木酚甘油醚杂质C0.008mg、愈创木酚甘油醚杂质D0.008mg、盐酸去氧肾上腺素杂质A0.0005mg、盐酸去氧肾上腺素杂质C0.0005mg、盐酸去氧肾上腺素杂质D0.0005mg、盐酸去氧肾上腺素杂质E0.0005mg、氢溴酸右美沙芬杂质A0.0008mg、氢溴酸右美沙芬杂质B0.0008mg和氢溴酸右美沙芬杂质C0.0008mg的溶液，滤过，取续滤液，作为对照品溶液；

检测方法：

分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液，进样20μl，连续进样5针，注入液相色谱仪，记录色谱图，按照外标法以峰面积分别计算，即得。

实施例1和对比例1的效成分含量检测和杂质含量检测的结果分别如表2和表3所示：

表2

A-对比例1制备的样品有效成分含量(单位：mg/ml)

B-本发明的制备方法制备的样品有效成分含量(单位：mg/ml)

从表2的统计结果可以看出，用本发明的制备方法制备的药品，其主要成分对乙酰氨基酚、氢溴酸右美沙芬、愈创木酚甘油醚、盐酸去氧肾上腺素都比对比例1制备的药品要高，其中，盐酸去氧肾上腺素变化不太大，排除检验误差，可以认为影响不大。但是，氢溴酸右美沙芬、愈创木酚甘油醚的变化较大，均在2％以上，也比申请号为CN201910720948.7的方法制备的样品的变化更大。另外，对比例1的样品，对乙酰氨基酚的变化比申请号为CN201910720948.7的方法制备的样品的变化大得多。分析认为，氢溴酸右美沙芬、愈创木酚甘油醚的变化较大，是因为高温所致；对乙酰氨基酚的变化大得多，是因为没有充分溶解，最后被过滤除去所致。所以，对比例1的方法明显不如本发明的制备方法好。

表3

表3中的数字分别代表以下成分：

1-对氯苯乙酰胺 2-对氨基酚 3-愈创木酚甘油醚杂质A

4-愈创木酚甘油醚杂质B 5-愈创木酚甘油醚杂质C

6-愈创木酚甘油醚杂质D 7-盐酸去氧肾上腺素杂质A

8-盐酸去氧肾上腺素杂质C 9-盐酸去氧肾上腺素杂质D

10-盐酸去氧肾上腺素杂质E 11-氢溴酸右美沙芬杂质A

12-氢溴酸右美沙芬杂质B 13-氢溴酸右美沙芬杂质C

A-对比例1的方法制备的样品的杂质含量(单位：ug/ml)

B-本发明的制备方法制备的样品的杂质含量(单位：ug/ml)

从表3的统计结果可以看出，用本发明的制备方法制备的药品，其相关杂质都比对比例1的方法制备的药品要低，与愈创木酚甘油醚和氢溴酸右美沙芬有关的杂质含量要低几倍。另外，对比例1的方法制备的样品的杂质，比申请号为CN201910720948.7的方法制备的样品的杂质要高一些。所以，对比例1的方法不是好的方法。本发明的制备方法制备的药品，其安全性和有效性都要好得多。

对比例2：

本对比例基于实施例1，与实施例的区别在于：

在完成全部操作后，将步骤S5获得的药品在85±3℃的条件下放置24小时，然后按照上述检测杂质的方法检测杂质，结果如表4所示(单位：ug/ml)：

表4

A-对比例2的方法制备的样品的杂质含量(单位：ug/ml)

B-本发明的制备方法制备的样品的杂质含量(单位：ug/ml)

从表4的统计结果可以看出，用对比例2的方法处理制备的药品，其相关杂质都比本发明的方法制备的药品要高，与愈创木酚甘油醚和氢溴酸右美沙芬有关的杂质含量要高20倍以上。对比例2与本发明最大不同的就是对比例2用了较长时间的高温处理药品，所以，较高的温度对愈创木酚甘油醚和氢溴酸右美沙芬有破坏作用，会产生很多杂质。因此，通过采用较高温度来解决溶解问题，是不合适的，本发明的制备方法制备过程中采用常温，避免高温，是正确的。

对比例3：

本对比例基于实施例1，与实施例的区别在于：

将步骤S5获得的溶液直接灌装在瓶子内，在灌装前没有向药液中通入氮气，在灌封时也没有向瓶子内通入氮气，就直接密封。

将本发明制备的药品灌装在瓶子里的药品和本对比例灌装在瓶子里的药品，同时放在温度为40±2℃，相对湿度为75±5％的恒温恒湿箱中，放置30天后，按照上述有效成分含量的检测方法，对主要有效成分进行对乙酰氨基酚、氢溴酸右美沙芬、愈创木酚甘油醚、盐酸去氧肾上腺素进行检测，结果如表5所示：

表5

A-对比例3制备的样品有效成分含量(单位：mg/ml)

B-本发明的制备方法制备的样品有效成分含量(单位：mg/ml)

从表5的统计结果可以看出，用本发明的制备方法制备的药品，其主要成分对乙酰氨基酚、氢溴酸右美沙芬、愈创木酚甘油醚、盐酸去氧肾上腺素都比对比例3制备的药品要高，其中，氢溴酸右美沙芬和愈创木酚甘油醚的变化要小些。但是，对乙酰氨基酚和盐酸去氧肾上腺素的变化很大，分别达到了7.11％和11.30％。由此可以看出，在灌装前向药液中通入氮气，在灌封时向瓶子内通入氮气，然后再密封，对药品的保护作用很好。

将上述两种药品同时放在温度为40±2℃，相对湿度为75±5％的恒温恒湿箱中放置30天后的两种药品，按照上述检测杂质的方法检测杂质，结果如表6所示：

表6

A-对比例3的方法制备的样品的杂质含量(单位：ug/ml)

B-本发明的制备方法制备的样品的杂质含量(单位：ug/ml)

从表6的统计结果可以看出，用本发明的制备方法制备的药品，其相关杂质都比对比例3的方法制备的药品要低，其中，与对乙酰氨基酚有关的杂质对氯苯乙酰胺和与氢溴酸右美沙芬有关的杂质盐酸去氧肾上腺素杂质C、盐酸去氧肾上腺素杂质E的的含量要低几倍。在灌装前向药液中通入氮气，在灌封时向瓶子内通入氮气，然后再密封，对药品的保护作用很好。

本发明的制备方法制备的药品，其安全性和有效性都要好得多。

以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。