用于延缓活性物质在远端结肠中释放的具有多层结构的丸剂

为了治疗在远端结肠中的炎症性过程和改变，例如溃疡性结肠炎，需要一种剂型，其允许在口服施用后在炎症部位处以足够高的浓度局部提供活性物质布地奈德。所述构思也称为结肠靶向，其不能采用口服施用常规的药物制剂来实现，因为存在如下的高风险：不能在作用部位(结肠的病变区域)处以有效的浓度提供活性物质。因此，优选地所要实现的结肠靶向的目的是，活性物质尽可能完全地在结肠中以调节的(改进的)释放动力学从制剂释放并且在那里可为有效的。本发明尤其适合于提供简单且可靠地使用并满足所述要求的剂型。

在现有技术中已经描述了多种用于治疗炎症性肠疾病的制剂。存在多种炎症性肠疾病的表现形式，其中克罗恩氏病可表现在肠道的不同区域中。存在其中炎症性区域的主要重点在十二指肠中的表现形式。在其他形式的情况下，其出现在空肠或回肠中或在大肠中。在一些患者中，患病区域扩展到肠道的广泛部分。另一方面，溃疡性结肠炎几乎仅在大肠中出现，其中大肠也分为不同的区域。在大多数情况下涉及直肠，疾病从直肠发展到乙状结肠和结肠。

对于制药技术而言，挑战是在需要活性物质的肠道部位处尽可能精准地提供活性物质。通过现有技术中已知的制剂不能令人满意地解决主要在结肠中释放活性物质的问题。

在WO 91/07172中，描述了用于治疗炎症性肠疾病的组合物，其可口服给药，其中活性物质之一是布地奈德。在那里描述的丸剂被构造成使得活性物质层被施加到起始芯，其中它被两个不同的层包覆，所述两个不同的层被喷射到具有活性物质层的载体丸剂上。在WO 95/08323中，公开了具有受控释放模式的布地奈德丸剂。这些丸剂从内到外包含中性丸剂、活性物质层、肠液可溶性漆的内漆层、和不溶于胃液的肠液可溶性的漆的外漆层。在穿过胃之后可由此实现的活性物质的释放不能令人满意地用于所描述的适应症(溃疡性结肠炎)。没有实现期望的活性物质在结肠中的延缓的连续释放。现有技术中描述的包含硬胶囊的丸剂具有早期的、立即的和快速的释放，这导致以下事实：根本只有很少的(几乎没有)活性物质到达结肠。

在WO 03/045356或WO 2017/216088中还公开了具有多层包衣的药物制剂，其中还提供了粘膜粘附性材料。在WO 2009/138716中或在WO 00/76478中公开了用于受控释放的其他制剂，其中将活性物质部分地引入三维基质中，由此实现延缓释放。还已知从基质(Cortiment-MMX延迟片剂)连续释放活性物质的复合药物制剂。WO 02/17887公开了用于治疗肠疾病的药物，其中活性物质主要释放到肠道的远端段中。这些是优选包含5-氨基水杨酸的微型片剂、丸剂、粒料，并且分别用肠溶漆和第二漆包衣。

在EP 2 143 424中，公开了用于结肠特异性给药的药物形式。该组合物包括被具有活性物质的层包覆的芯。在其上施加的是在不超过6.6的pH值下可溶胀的阳离子聚合物的中间层和在不小于7.0的pH下可溶的阴离子聚合物的外层。在延迟约300分钟后活性物质的释放相对快速、突然而完全地进行。

DE 43 32 394描述了具有受控释放曲线(特性)的布地奈德丸剂，其中中性丸剂具有赋形剂和布地奈德的活性物质层并包括两个不同的漆层。

WO 03/080032描述了药物制剂，其基本上包括具有活性物质布地奈德的芯、具有肠液可溶性聚合物包衣剂的中间层和外部肠溶包衣。

EP 1 607 087公开了用于给药到结肠的口服制剂。

Gross等人，Journal of Crohn’s and Colitis(2011)5，129-138报道了一项研究，其中表明，与采用9mg口服给药的布地奈德的治疗相比，采用3g美沙拉嗪粒料

现有技术已知的药物制剂的共同之处在于，不确保所需的活性物质布地奈德的释放，使得几乎完全在整个大肠中、特别地也在直肠中的发炎区域处提供活性物质。

本发明的目的是具有多层包衣的用于在整个结肠中延缓和连续释放活性物质(图1)的丸剂，其中所述丸剂具有以下成分(图2)：

a)起始丸剂，其仅由惰性材料组成且在所述起始丸剂内没有药物活性物质，

b)活性物质层，其直接施加至所述起始丸剂并且除活性物质之外仅包含药物学中常规的赋形剂，

c)溶胀层，其直接施加至所述活性物质层并且包含在与肠液接触时溶胀的溶胀材料，

d)延迟层，其在pH值>6.5下也不溶于肠液中但对于流体变得可渗透，并且直接施加至所述溶胀层，

e)最外面的包衣，其在pH值<5.5下不溶解，但是在大于6.0的pH值下良好地溶解。

在优选的实施方式中，在如上所述的各层之间没有另外的中间层。也就是说，活性物质层(b)直接施加至起始丸剂(a)并且溶胀层(c)直接施加至活性物质层。作为延迟层的包衣(d)直接施加至溶胀层并且肠溶性的最外面的包衣(e)直接施加至溶胀层。

本发明涉及包括布地奈德或其药学上可接受的盐作为有效成分并且优选地用于治疗结肠炎症性疾病的药物制剂。

使用的起始丸剂(a)具有0.2-2.0mm的平均直径，其中至少90％的颗粒位于给定的尺寸范围内。而且，所述起始丸剂具有均匀表面状态的球形形状。

药物丸剂是接近球形形状的粉末颗粒，其具有0.2-2mm的平均直径、均匀的表面、和窄的粒度分布。表面光滑且具有低孔隙率。

如下是重要的：用作起始丸剂的珠粒满足一定的品质要求。可能的丸剂材料是由蔗糖和玉米淀粉组成的糖丸剂，其中蔗糖含量不应高于90重量％。优选地，该丸剂具有窄的粒度分布范围，因为这是成品丸剂的均匀分布的要求之一。颗粒具有在0.2和2.0mm之间、优选地0.7-1.4mm的直径，其中在0.85和1.0mm之间的范围是特别优选的。在制备丸剂时，必须注意尺寸分布在相对窄的范围内，使得例如至少90％、优选地至少95％的颗粒在给定范围内。在欧洲药典中描述了用于测定粒度和用于测定粒度分布的方法。在这方面，我们参考第2.9.38章。

另一个重要方面涉及表面状态。起始丸剂应尽可能好地对应于理想球体，其中表面应尽可能光滑且无凹陷或凸起。例如，可借助于立体显微镜和与其连接的数码照相机来监测丸剂的品质。可借助于合适的软件评估照片。

根据本发明，使用局部有效的皮质类固醇布地奈德作为活性物质。布地奈德是几乎不溶于水的。因此，在优选的实施方式中，使用微粉化的布地奈德。

尤其适合于施用的是使用微粉化的布地奈德(粒径分布的规格：100％<10μm和≥95％<5μm；测定方法：激光衍射)。布地奈德的物理化学性质是已知的(文献：例如默克索引，对药典的评论)：

·白色至几乎白色的结晶粉末

·在水性体系中的溶解度几乎与pH无关且为0.014mg/ml

·差向异构体A的比旋光[α]

·pKa值：12.85±0.10

·熔点：221℃-232℃。

当选择根据本发明的给药形式时，假定连续释放是从完整剂型起并且在胃肠道中的通过和转运时间将不被(例如在进食后在胃中较长的保留时间)不利地影响。药物有效成分的剂量可分布在通常均匀但大的外表面上并且可灵活地进行调整。所述性质是采用根据本发明的多重特定的给药形式即丸剂来实现的。在此，将规定量的丸剂装入硬胶囊或分装包装例如棒状包装中允许规定剂量的布地奈德的调整、给药和施用。在特别优选的实施方式中描述的药物制剂的性质容许以3-9mg的量的布地奈德的可变的单剂量给药。

根据本发明的含布地奈德的药物制剂的施用显著降低了不期望的布地奈德被摄入体循环的风险。相对于现有技术中描述的“单个单位”制剂，多重特定的给药形式具有以下优点：活性物质在发炎结肠的大面积上可再现且稳定地(即不那么可变地)释放，并且因此特别适合用于治疗受炎症影响的肠段。以此方式，可将待给药的布地奈德剂量分布在大的表面上，其中所述表面位于结肠的区域中。

通过最外面的包衣(e)对胃液的耐受性而避免药物有效成分从根据本发明的给药形式早早地(提前)在胃中释放。由于所述肠溶性的最外面的包衣(e)，丸剂的最外面的包衣未溶解在胃中。胃具有约1至最多约pH 5的pH值。只要丸剂在胃的区域中，最外面的包衣层就不溶解。仅在进入小肠后，pH值增加且最外面的包衣(e)溶解。在小肠中并且取决于时间，肠液通过最外面的包衣层旁边的层(d)渗透到丸剂内部。延迟层(d)在与肠液接触时不溶解。然而，由于其渗透性，该肠液(流体)与下面的溶胀层(c)接触。通过肠液(流体)接触，溶胀层(c)开始溶胀并且增加其体积。结果，丸剂内部和对延迟层的压力增加。所述压力导致以下事实：在延迟层中形成开口或缺陷，溶解的布地奈德可通过该开口或缺陷从最里面的活性物质层(a)扩散到外部。在丸剂进一步通过下消化道的过程中，所述过程连续地进行(持续)，使得布地奈德通过如此开放的延迟层从丸剂最终完全释放。

释放的开始仅在>6的pH值下以短的延缓时间进行。随后，活性物质在约9小时的时间段内连续且独立于pH地释放，使得最终发生布地奈德从丸剂的几乎完全的释放，其对应于活性物质的声称量的超过85％的量。在此重要的是，活性物质的释放不是突然发生或在1-2小时的短的时间间隔内发生，而是在约8-10小时、优选地9小时的时间段内或多或少均匀地发生。

通过以下体外释放，在实施例中测定活性物质布地奈德从根据本发明的丸剂的释放：

·测试设备：叶片搅拌器设备(欧洲药典的设备2)

·搅拌速率：75转/分钟

·测试介质：

(a)人造胃液：(模拟胃液，SGF)

介质：0.1N HCl，pH 1，0.1％聚山梨醇酯80

体积：900ml

测试时间：2小时

标准：胃液耐受性(不释放)

(b)人工肠液：(模拟肠液，SIF)

介质：磷酸盐缓冲液，具有0.1％聚山梨醇酯80和约270mOsmol/kg的同渗重摩

体积：900ml

测试时间：16小时

标准：完全释放

在单独的测量实验中，首先将丸剂留置在人造胃液中2小时。由于在此已经设定1.2的pH值，故而缺乏活性物质布地奈德的释放表明丸剂的完整性。在2小时后，取出丸剂并将其转移到具有6.5的pH值的人造肠液中。测量布地奈德向介质中的释放。根据本发明的丸剂的特征在于，在前两小时期间(在人造胃液中)几乎没有布地奈德被释放。在两小时后(在人造肠液中)开始布地奈德的连续释放，这容许“结肠靶向”。

当测试现有技术已知的制剂时，已经在胃液中部分地观察到布地奈德的释放。另一方面，同样在肠液中，在最初的几个小时内就已经观察到快速释放。这样的释放曲线不可用于预定目的，因为布地奈德的释放主要发生在小肠中以及可能发生在大肠的初始区域，而不是(如所需要的)主要在结肠中。

对于药物丸剂的制备，主要描述了两种不同的生产方法：包衣起始芯(多层丸剂)以及湿法和熔融挤出。多层丸剂(根据本发明)是多重包衣的起始丸剂，其中起始芯是例如装载活性物质的糖-淀粉丸剂(所谓的Nonpareille)。在此，首先将活性物质作为自身层喷射到Nonpareille的表面上，然后施加调节活性物质的释放的其它功能层。在此，在流化床中连续地施加或喷射单个(各个)层，使得丸剂获得其特定的功能。

根据本发明，多层丸剂用于布地奈德的结肠靶向。在此，所开发的多层丸剂的构造根据以下方案：

令人惊讶地，可显示，仅经由起始丸剂、活性物质丸剂、溶胀层丸剂、延迟丸剂和肠溶丸剂的根据本发明的丸剂的复合而系统的构造才适合于确保向结肠的传输以及随后布地奈德在结肠中的连续释放。

除了多层丸剂的所述严格的结构构造之外，对于各个层选择合适的赋形剂是根据本发明的施用的另一关键特征。仅通过结构和组成的相互作用，才可能在考虑所需的结肠靶向的情况下对活性物质布地奈德最优地利用多重特定的给药形式。

以起始芯开始的优选的根据本发明的丸剂的各个层具有以下定性组成：

·活性物质丸剂

将活性物质布地奈德以及其它成分乳糖一水合物(功能：填充剂)、

·溶胀层丸剂：

随后，用如下的醇悬浮液喷射活性物质丸剂：均聚的交联的A型聚丙烯酸(卡波姆；粘度[0.5％]＝4000-11000mPas；大致相对摩尔质量：1250000)(功能：溶胀剂)、

·延迟层丸剂：

在下一步中，将丸剂用调节活性物质释放的聚合物组合进行薄膜包衣。在此，使用B型甲基丙烯酸铵共聚物(聚(甲基)丙烯酸甲基/乙基/2-三甲基氨基乙基酯共聚物，具有1:2:0.1的丙烯酸乙酯对甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲基乙基铵的比率＝

·肠溶丸剂：

在最后的步骤中，将丸剂进行肠溶包衣。为此，使用

优选地，在流化床装置中进行用各个层对丸剂包衣。由于各个层分别作为液体或悬浮液施加，故而必须除去用作载体的液相。这通过合适的通风来完成，其中环境温度可适度升高，但是只能最高达使得不发生不期望的副反应的温度。

多层丸剂的期望的功能性是由所施加的层在通过消化道的途中的最优的顺序溶解和溶胀而产生的：一旦丸剂到达小肠，最外层(e)的聚合物首先溶解。肠消化液渗透可渗透的延迟层(d)进入丸剂的内部。小肠的pH比(pH<5.5–约7.2)导致聚丙烯酸(溶胀层的聚合物)的溶胀。随之而来的体积增加使对延迟层的内部压力增加，由此在所述层中形成连续的缺陷。以此方式，形成开口，溶解在消化液中的布地奈德可通过所述开口扩散到外部。以此方式，溶解在消化液中的活性物质可在长的时间段内扩散到外部，并且因此在作用部位处释放并局部起作用。所述过程时间依赖性地进行，并且在丸剂已经到达结肠时开始达到完全程度。

可将一定剂量的如此形成的多层丸剂装入硬明胶胶囊中。表1中总结了在9mg的布地奈德剂量下的优选胶囊的定性和定量组成。在此，所用溶剂不是组成的一部分，因为在该过程期间它们作为挥发性成分被干燥掉。

已经制备了优选实施方式的多种原型，其基本上具有表1中详细说明的组合。

表1：在一个胶囊中的优选的根据本发明的布地奈德多层丸剂的组成

实施例1中给出了根据本发明的丸剂的体外释放曲线。根据规格，满足胃液耐受性和在人造肠液中连续释放的所需标准。实施例2显示，仅通过溶胀层和延迟层的组合使用，才能令人惊讶地实现期望的布地奈德从丸剂的释放。仅将对于根据本发明的施用描述的溶胀层和延迟层按顺序地包衣到活性物质物质丸剂才可将布地奈德递送至结肠中的作用部位。

尝试开发显示出期望的释放曲线的药物制剂，采用经由挤出与随后的滚圆的技术变型。

挤出丸剂(反面实施例)是粉末团聚物，其中颗粒的制备是通过湿法或熔融挤出粉末物料并随后进行滚圆来完成的。挤出丸剂仅用作参照。通常，挤出丸剂比多层丸剂允许更高的活性物质负载，但是这在本发明中是不相关的，因为局部皮质激素以低剂量给药。对于挤出，使用螺杆挤出机，其中通过施加压力，可将湿的或熔融的物料挤压穿过一定尺寸的开口。将由此获得的股料切成圆柱形丸剂并且随后圆化成球。也可将丸剂在流化床装置中进行包衣。与多层丸剂相反，分批制备挤出丸剂。对于丸剂类型的选择而言，重要的尤其是待处理的活性物质的物理化学性质、所需的活性物质负载和期望的释放机制以获得靶向释放曲线。根据本发明，不使用挤出丸剂。

·在此，挤出丸剂的有关定性组成的构造和制备遵循以下方案：

·活性物质粒料：

将布地奈德、乳糖一水合物(功能：填充剂)、角叉菜胶(Gelcarin GP911 NF)(功能：基质形成剂和挤出助剂)和氯化钙(功能：增强凝胶或基质形成)的粉末混合物水基造粒。造粒液仍含有聚乙酸乙烯酯(Kollicoat SR 30D)(功能：延迟聚合物和基质形成剂)。在筛分后，对那里的湿物料进行挤出。

·挤出和滚圆：

将该湿物料在65℃下在螺杆挤出机中挤压穿过穿孔板(具有限定开口

·肠溶丸剂：

在最后的步骤中，将圆化的丸剂进行肠溶包衣。为此，使用

·可将一定剂量的如此形成的挤出丸剂装入硬明胶胶囊中。表2总结了具有9mg的布地奈德剂量的胶囊的定性和定量组成。在此，所使用的溶剂不是组成的一部分，因为在该过程期间它们作为挥发性成分被干燥掉。

·以如下为目的开发制剂：在已经到达小肠并溶解最外层的聚合物后，丸剂的基质被渗透的消化液溶胀。以此方式，在通过肠段期间应发生颗粒的逐渐侵蚀并且因此导致连续的活性物质释放。

实施例4中给出了挤出丸剂的体内释放曲线。挤出丸剂不满足结肠中的对于靶向局部施用的所需标准。也就是说，所述开发途径不导致期望的“结肠靶向”。

表2：含布地奈德挤出丸剂的胶囊(反面实施例)的组成

图3中示意性地说明根据本发明的制剂的溶解。

与反面对比例相反，根据本发明的多层丸剂显示出完全不同的血液水平。在此，在已经溶解肠溶膜之后，触发已经描述的复合释放机制。布地奈德的血浆水平不暴涨(flood)，而在几小时内显示出调节的延缓和延长的过程。

药代动力学研究的结果证实了实施例1中的体外结果并且令人印象深刻地证实，活性物质在大肠的整个通过时间内从多层丸剂中释放出来，并且因此到达它可对结肠粘膜发挥其作用的部位。

在开放的单中心的随机化的药代动力学研究中，将根据本发明的多层丸剂与来自现有技术的Budenofalk 3mg硬胶囊进行比较。在口服单次给药9mg剂量后，随着时间的推移，测量活性物质的平均血浆浓度，其中布地奈德的生物可用性由参照制剂知晓。实施例3显示对比药代动力学研究的结果。

如从实施例3中的血浆水平可看出的，现有技术中描述的制剂适合于特异性地将布地奈德输送到结肠中。布地奈德的血液水平快速而强烈地增加。所述过程对于结肠靶向而言是不期望的，因为活性物质没有以足够的浓度到达作用部位，而是已经提前在很大程度上在小肠上段中被再吸收，并且因此不再分别在大肠中可用于局部或局域性功效。所述体内行为可用制剂的组成来解释。现有技术中描述的Budenofalk 3mg硬胶囊仅包含肠溶包衣的布地奈德丸剂。在通过胃后，所述包衣以一定延缓时间溶解并且然后活性物质立即完全释放。以此方式，未到达结肠。其中已经测试现有技术中描述的所述制剂的临床研究的结果还显示，(WO 95/08323中描述的)Budenofalk 3mg硬胶囊不适合用于治疗溃疡性结肠炎。没有显示出在治疗具有轻度至中度溃疡性结肠炎的患者中至少可与美沙拉嗪疗法相比的功效(Gross等人，2011)。

而且，在开放的临床研究中对新的多层丸剂的功效和耐药性(耐受性)进行了调查。如实施例5中所述，结果令人印象深刻地证明了丸剂的临床功效。结果证实，根据本发明的丸剂将活性物质带到期望的靶向部位，并且患有溃疡性结肠炎疾病且无法充分用美沙拉嗪治疗(美沙拉嗪难治性)的患者能被成功治疗。

与多层丸剂相反，与在结肠中释放的制剂的期望目标曲线相比，在实施例4中的药代动力学研究中获得的挤出丸剂(反面实施例)的血液水平的过程更为等同于现有技术。布地奈德水平甚至比采用参照制剂甚至更快速地暴涨，并且也相应地更快速地回落，使得在到达结肠之前活性物质被完全释放，并且显然，没有显著量的布地奈德到达大肠。

在附图中显示和说明本发明的重要方面：

图1示出了消化道的示意图。

图2示意性地显示用于延缓释放活性物质的根据本发明的丸剂的结构。

在图3中示出了根据本发明的丸剂的作用模式，其取决于消化道中的相应区域。

图4示出了多种丸剂的体外释放曲线，其中基于释放对活性物质丸剂、溶胀层丸剂、延迟层丸剂和肠溶丸剂进行了相互比较，其中根据本发明的制剂命名为肠溶丸剂。实施例1中详细说明了条件。SGF是指人造胃液；SIF是指人造肠液。

图5示出了具有和不具有溶胀层的根据本发明的丸剂的体外释放曲线。在实施例2中详细说明了试验的条件。图5证明，不具有在下面的溶胀层的延迟层不容许活性物质的释放。

图6示出了在开放的随机化药代动力学研究中获得的体内释放曲线。在此，这些是体内数据，其说明可能的与体外数据的差异。

图7证明，借助于根据本发明的制剂确实可有效地治疗整个结肠。在实施例6中，已经研究了根据本发明的布地奈德丸剂的功效和耐药性，其中图7显示具有临床缓解的患者的比例，这取决于各自疾病的局部化。

图8示出了根据本发明的制剂的功效，如对每周出血粪便的数量所测量的。图8证明，在治疗时间的过程中每周出血粪便的数量可有效地减少。

使用上述材料和方法测量各种体内药代动力学曲线。下面的实施例说明本发明。

实施例1：布地奈德多层丸剂(根据本发明的制剂)的体外释放试验

为了显示各个层对活性物质释放的作用以及影响，已经用来自一个批次的活性物质丸剂、溶胀层丸剂、延迟层丸剂和肠溶丸剂进行体外试验。在此，采用对应于9mg布地奈德剂量的丸剂的量进行测试。外部硬明胶胶囊对丸剂的活性物质释放没有影响，因此在所述试验中被省略。

在此，丸剂的体外释放试验包括两阶段测试。在第一步中，在两个小时的时间段内在人造胃液(pH 1.2)中测试丸剂，随后将测试模式转移到人造肠液(pH 6.5)中，并进一步测试在7小时内的活性物质释放。为了确保沉降条件，两种介质包含0.1％的聚山梨醇酯80作为润湿剂。在此，释放测试的参数如下：

·释放设备：欧洲药典的第2.9.3章中描述的设备2(搅拌器叶片方法)

·释放介质的体积：900ml人造胃液(SGF)

900ml人造肠液(SIF)

·旋转速度：75转/分钟

·温度：37.0℃±0.5℃

·测试介质：

-人造胃液(SGF)：具有0.1％聚山梨醇酯80的0.1N HCl。pH 1.2

-人造肠液(SIF)：具有0.1％聚山梨醇酯的磷酸盐缓冲液(KH

·测试模式的批次：180013457

·测试模式的数量：N＝6

·样品选择：

-活性物质丸剂：在人造胃液中5、10、15、30、45、60和120分钟

-溶胀层丸剂：在人造胃液中5、10、15、30、45、60、和120分钟以及在人造肠液中15、30、45、60、90和180分钟

-延迟层丸剂：在人造胃液中15、30、45、60、90、和120分钟在人造肠液中30、90、150、210、270、330、390、和420分钟

-肠溶丸剂：在人造胃液中15、30、45、60、90、和120分钟在人造肠液中30、90、150、210、270、330、390、和420分钟

·布地奈德的含量的测定：HPLC/UV(λ＝255nm)

图4显示单个丸剂的体外释放曲线。活性物质丸剂(无包衣)已经完全释放到胃液中。在5分钟后，超过85％的布地奈德溶解。溶胀层丸剂在胃液中在两小时测试内显示出少量释放(<5％)并且在转移到肠液介质中后在15分钟内完全释放(≥85％)。所述行为反映了所使用的聚丙烯酸(卡波姆)的物理化学性质，所述聚丙烯酸由于其约6的pKs值而取决于介质的pH值是不溶的、可溶胀的或可溶的。在人造胃液(pH 1.2)的条件下，丙烯酸的高分子聚合物呈现质子化且为不溶的。溶胀层保留在丸剂上。在转移到肠液缓冲液中后，pH值增加到pKs值的范围内并导致羧酸的部分去质子化。这就是为何水分子可被引入到窄的聚合物骨架中，这导致凝胶骨架的构造并且因此导致膨胀。然而，在没有延迟层的情况下，溶胀层的所述效果不适用并且布地奈德迅速释放。

仅在已经将延迟层施加至溶胀层丸剂上后，上述效果才能在丸剂内完全发挥(参见图4：延迟层丸剂的释放曲线)。延迟层丸剂在肠液中的释放曲线显著改变，并且变成期望的与布地奈德的延缓释放相关的西格玛形状。在胃液中约120分钟后，活性物质再经约150分钟后在肠液中从这样的延迟层丸剂完全释放。因此，不发生在胃液中的早期释放。

但是仅具有另外的肠溶包衣的最终制剂才最终显示出根据本发明的制剂的结肠靶向所需的释放曲线。在通过胃后约90分钟开始布地奈德的释放。因此早期释放不发生。在该时间之后，丸剂已经通过小肠并到达结肠。随后，在至少7小时内以反曲型动力学(乙状结肠动力学，sigmoidaler Kinetik)连续释放活性物质。总之，根据本发明的制剂在所述体外体系中的释放基于以下标准：

·SGF(对应于人造胃液的“模拟胃液”)，pH 1.2：

在2小时后：无释放＝胃液耐受性

·SIF(对应于人造肠液的“模拟肠液”)，pH 6.5：

在270分钟后：10-30％释放

在330分钟后：40-70％释放

在540分钟后：≥80％释放

采用HPLC/UV的活性物质、溶胀层、延迟层和肠溶丸剂的含量测定的结果证明，在单独的体外释放研究中测试的丸剂装载有9mg的所需量的布地奈德(对应于一个胶囊的含量)。

·活性物质丸剂：100.0％

·溶胀层丸剂：101.9％

·延迟层丸剂：101.6％

·肠溶丸剂：100.3％

实施例2：具有和不具有溶胀层的布地奈德延迟层丸剂的体外释放试验

为了显示溶胀层和延迟层在根据本发明的施用的活性物质释放中的相互作用，根据以下组成制备具有和不具有溶胀层的布地奈德延迟层丸剂：

鉴于活性物质层和溶胀层的组成，批次R029对应于本发明的施用。然而，与根据本发明的施用相比，将延迟层的包衣有意地增加1.7倍。对于所述测试批次，应显示出，在活性物质释放的情况下两个层各自的相互作用或相互影响在极端条件下也起作用，并且因此存在溶胀层的强力效果。批次R020不包含溶胀层并且充当对照批次。除所述差异外，对照批次和测试批次组成相同。两个批次的丸剂均未用肠溶膜包衣。释放测试的参数如下：

·释放设备：欧洲药典的第2.9.3章中描述的设备2(搅拌器叶片方法)

·释放介质的体积：900ml人造肠液(即，不进行对胃液耐受性的测试)

·旋转速度：75转/分钟

·温度：37.0℃±0.5℃

·测试介质：

-人造肠液(SGF)：具有0.1％聚山梨醇酯的磷酸盐缓冲液(KH

·批次：

-测试批次：R029

-对照批次：R020

·测试模式的数量：N＝2

·样品选择和含量测定：连续使用UV在线测量(λ＝255nm)

图5显示测试批次和对照批次的体外释放曲线。溶胀层的效果令人印象深刻且是完全令人惊讶的。尽管在数小时内根本没有布地奈德从对照批次中释放出来，但测试批次的释放曲线对应于根据本发明的施用的曲线。因此，仅溶胀层和延迟层的同时存在才容许期望的布地奈德从丸剂的延缓释放。在这方面延迟层单独是不起作用的。因此，仅对于根据本发明的施用描述的溶胀层和延迟层的组合才能够使布地奈德到达其作用部位，从而必须将这两个层一起视为制剂的活性物质释放控制成分。

实施例3：包含布地奈德多层丸剂的胶囊(根据本发明的制剂)和现有技术/参考文献中的布地奈德胶囊的体内药代动力学曲线

在关于根据本发明的制剂的药代动力学的开放的随机化I期研究中，将单剂量的根据本发明的制剂(BUX-PVII；9mg的布地奈德)和现有技术中的布地奈德胶囊(3x3mg的布地奈德，作为参照丸剂形式的单次给药)向在各自的情况下处于空腹状态下的12位健康男性先证者给药。下表3中说明基本的药代动力学参数。

表3：

在表3中，N＝先证者数量；平均值(SD)是指平均值/标准偏差；Min＝最小值；Max＝最大值。在表3中，对于C

体内药代动力学研究的结果以图的形式展示于图6中。与表3中的值相比，在图6中已经对于相应的时间点测量单个数值并且已经计算了相关的平均值。因此，表3的值与图6的值不同。

实施例4：包含布地奈德挤出丸剂的胶囊(反面实施例)的体内药代动力学曲线

在关于布地奈德挤出丸剂的药代动力学的开放的随机化I期研究中，将单剂量的布地奈德挤出丸剂(9mg，在明胶胶囊中)作为单次给药向在各自的情况下处于空腹状态下的16位健康男性先证者给药。下表4中说明基本的药代动力学参数。而且，在表4中，对于C

表4：

表3和4证实，只有采用根据本发明的丸剂才能实现期望的晚期释放(t

实施例5：

该实施例的结果以图的形式示于图6中。图6显示来自开放的单中心的随机化药代动力学研究的随时间变化的布地奈德血浆水平。示出的是所有患者在相应测量时间的布地奈德血浆水平的相应平均值。另一方面，当各患者分别显示出相应的C

只有根据本发明的制剂显示出期望的释放曲线：释放开始的显著延缓(约3小时)，在延长的时间段内(在约8小时内)的平台状布地奈德血浆水平，以及相比之下显著较低的布地奈德血浆水平。

在本研究中，根据本发明的药物制剂的随时间变化的血浆浓度曲线更均匀，临床研究的各个参与者之间的变化(差异，Streuung)较少。

实施例6：

在为期8周的开放的临床研究中，研究了新的口服9mg布地奈德制剂的原型的功效和耐药性，该制剂每天服用1次。该研究的目标是实现临床缓解，通过≤4的疾病活动评分(结肠炎活动指数，CAI)和通过各自为0的CAI子评分1和2来定义。具有0的值的CAI子评分1描述每周小于18次的粪便频率，和具有0的值的CAI子评分2描述每周不容许或最多容许1次粪便是出血的。在该研究中，对如下的有活动性溃疡性结肠炎的患者进行治疗：不能采用含美沙拉嗪的制剂作为标准疗法来成功地治疗。在第一次服用研究药物前，必须在临床研究开始前终止这种预治疗。

总共治疗了61位患者，其中52位已经根据协议完成研究。表3中说明了达到研究目标(主要终点)的患者比例。在所谓的FAS组中，总结了已经采用至少1x测试制剂治疗的所有患者。在所谓的PP组中，已根据协议完成研究的那些患者。在两个分析组中，可达到约50％的在该美沙拉嗪难治性研究人群中的缓解率。

表5：主要终点的分析

(全分析集，FAS：每协议集，PP)

在该研究中可显示，根据本发明的制剂确实有效地作用于整个结肠(图7)。随临床缓解率测量的一致功效在结肠的不同段中不显示显著的差异。而且，每周的粪便次数和每周的出血粪便次数可被有效地减少(图8)。根据本发明的制剂可有效和安全地用于本研究。施用的安全性通过早晨皮质醇的测量得到证实。所测平均值保持在正常范围6.2-18μg/dl内。