医用合金及支架

本申请要求于2019年11月26日提交中国专利局、申请号为201911174468.1、发明名称为“医用合金及支架”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。

技术领域

本发明涉及医疗器械技术领域，特别是涉及一种医用合金和支架。

背景技术

以血管粥样硬化为代表的心血管疾病在全球范围内已经成为威胁生命的首要因素。对于中度以及重度的冠心病病人，采用经皮腔内冠脉成形术(PTCA)配以冠脉支架植入术(coronary stenting)的微创介入治疗创伤小，病人恢复快，适用范围广，是当前冠心病治疗的热点和最为行之有效的治疗方法之一。

1977年，德国的Gruentzig首先施行了经皮腔内冠状动脉成形术，此后，该技术被迅速推广，技术规范及与之相关的各种操作设备不断改进。PTCA术虽然有创伤小、适应范围广的优点，但术后的再狭窄率居高不下。1986年，Puel和Sigwart将第一枚冠脉金属裸支架置入人体；之后金属裸支架经历了一个快速发展期。与单纯的球囊扩张相比，裸金属支架明显降低了病变血管再狭窄率，但几率仍高达20％以上。

2003年和2004年美国FDA分别批准Cordis公司的雷帕霉素洗脱支架(Cypher)和Boston Scientific公司的紫杉醇洗脱支架(Taxus)；药物洗脱支架投入临床。这种类型的药物洗脱支架(DES)将抑制血管内膜增生各环节或抗炎症抗血栓的药物，包括抗细胞增殖药、抗细胞迁移药物、细胞间基质调节剂、免疫抑制剂、抗炎药、抗体以及促内皮化药物，通过各种方法(涂层，表面微孔，凹槽等)装载到金属或高分子支架表面，药物在支架植入血管后从支架表面直接释放到病变部位，提高药物作用的靶向性从而避免口服用药的全身毒副作用，面前为止是预防支架内再狭窄发生的最为成功的方法。

迄今占据市场绝大部分份额的仍是以L605钴铬合金和316L不锈钢为支架材料的金属裸支架和药物洗脱支架。但是这两种材料含有10％以上的镍，镍离子本身被研究证明具有细胞毒性和可以致畸致癌，支架植入体内后镍离子的渗出对人体有负面影响。此外，L605钴铬合金中的钴离子目前也被认为具有细胞毒性，因此需要寻找一种无镍无钴的合金做为新型支架材料。

由于支架材料需要确保材料的无磁性，以使患者后续仍然能够进行MRI检测，合金材料必须为单一奥氏体相，而无镍不锈钢材料中为了取代镍的稳定奥氏体作用，通常加入氮元素以稳定奥氏体相，这种不锈钢材料的密度通常较低，很难用来作为支架材料，究其原因主要为两点：1)材料密度太低，显影性差；2)受显影性的制约，支架的壁厚则很难做薄，支架壁越薄，对血管的刺激越小。

现有技术中所采用的金属支架材料，如L605钴铬合金还存在支架回弹过大的技术问题。采用该材料制备的支架植入后保持其初始扩张尺寸的能力差，有支架移位或贴壁不良的风险。

发明内容

本发明的目的在于提供一种生物相容性优异的单一奥氏体合金材料，该合金材料所制备而成的支架能解决现有技术中支架回弹过大的技术问题。

本发明的目的还在于提供一种能同时满足非磁相、无毒副作用、力学性能、显影性能、以及抗腐蚀性能优异的合金材料，该合金材料所制备而成的支架能解决现有技术中支架回弹过大的技术问题。

为了实现上述发明目的，本发明公开一种医用合金，该医用合金包括以下组分：锰的重量百分比为9.0Wt％至16.0Wt％，铬的重量百分比为12.0Wt％至20.0Wt％，钼的重量百分比为1.8Wt％至5.0Wt％，氮的重量百分比为0.3Wt％至1.0Wt％，镍的重量百分比为不大于0.3Wt％，X的重量百分比为5.0Wt％至20.0Wt％，余量为铁，该X选自以下金属中的一种或组合：铂、铱、钨。

更进一步地，该医用合金包括硅，硅的重量百分比为不大于1.0Wt％。

更进一步地，该医用合金包括不可避免的杂质，该杂质是以下元素中的一种或多种：磷、硫，该杂质的总重量百分比为不大于1.0Wt％。

更进一步地，该医用合金包括碳，碳的重量百分比为不大于0.6Wt％。

更进一步地，该X是铂，该铂的重量百分比为5.0Wt％至20.0Wt％。

更进一步地，该锰的重量百分比为9.0Wt％至15.0Wt％。

更进一步地，该铬的重量百分比为13.0Wt％至19.0Wt％。

更进一步地，该钼的重量百分比为1.8Wt％至3.8Wt％。

更进一步地，该医用合金还包括铌，铌的重量百分比为不大于0.5Wt％。

更进一步地，该氮的重量百分比为0.6Wt％至0.85Wt％。

本发明同时公开一种支架，该支架由如上文所述医用合金制成。

附图说明

图1为不同支架材料对应的心血管支架产品的Profile测试对比曲线；

图2为实施例12制备得到的合金进行了XRD相分析图谱；

图3为实施例12和对照组2的合金制成的心血管支架产品的耐腐蚀性能图。

具体实施方式

为了便于理解本发明，下面将参照相关附图对本发明进行更全面的描述。附图中给出了本发明的较佳实施方式。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本发明的公开内容理解的更加透彻全面。

本发明涉及一种基本不含镍的支架用合金材料或不含镍的铁合金，该合金具有优异的生物相容性和低回弹性，其具有以下组成：

其中，X选自以下金属中的一种或组合：铂、铱、钨。

进一步地，镍的质量含量需控制在不大于0.3wt.％，也可以为0。更进一步得，镍的质量含量需控制在不大于0.15wt.％。

镍在奥氏体不锈钢中的作用主要是稳定奥氏体相，使材料保持面心立方(fcc)结构。无镍奥氏体不锈钢中加入了锰及氮元素以替代镍元素，大大降低了镍元素的含量甚至达到无镍。

进一步地，该医用合金还包括铌，铌的重量百分比为不大于0.5Wt.％；进一步地，铌的重量百分比为不大于0.1Wt.％。更进一步地，该铌的重量百分比为0至0.05Wt.％。进一步地，该铌的重量百分比为0至0.05Wt.％。进一步地，该铌的重量百分比为0至0.03Wt.％。进一步地，该铌的重量百分比为0.01Wt.％至0.03Wt.％。

合金元素铌Nb与N亲和力非常强，在基体中形成稳定的第二相，防止晶间腐蚀，降低脆性转变温度；同时，Nb还能阻止晶粒长大，抑制形变奥氏体在接近，能够细化晶粒并产生显著的沉淀强化效果。更重要的是，Nb与Mn、N、Mo合金相互协调作用，共同降低合金弹性模量，从而有效避免支架回弹。

氮是强烈的奥氏体化元素，其奥氏体化能力是同含量镍的20-30倍，当更多的有助于短程有序排列的氮元素溶于合金基体中时，更有效地保证了合金中单一奥氏体相的稳定性，单一的奥氏体组织可以保持材料的无磁性以符合植入类材料的需求，从而保证心血管产品在使用过程中的MRI兼容性。另外，优选范围内的氮、铬、钼三种合金元素共同保证了合金材料具有优异的耐腐蚀性能，表征耐蚀性性能的点蚀当量(Pitting ResistanceEquivalent Number,PREN)＝Cr+3.2Mo+8N。除了以上作用，优选范围内的氮含量还能有效提高合金材料的强度，主要是氮的固溶强化作用、细晶强化作用及形变强化作用；高强度保证了薄壁厚支架具有足够的支撑力，同时也将合金材料的屈服强度控制在一个合理范围内，保证了器械的正常使用。采用氮替代镍，当合金中氮达到一定的含量时，可以和锰共同作用起到替代镍的作用，提高合金材料的力学性能和耐腐蚀性。因本发明中，为充分达到以上效果，氮含量不低于0.3％。但是氮含量也不是越高越好，过高的氮含量会促使合金材料发生脆性-韧性转变(Brittle-ductile transition,BDT)，若将氮含量控制在1％范围内，可以有效避免脆性-韧性转变的发生或将BDT温度控制在一个较低的温度范围内，从而保证器械产品在使用温度范围内的正常使用。

锰合金元素的主要作用如下：(1)锰和氮一起作用起到稳定奥氏体的作用；(2)在合金冶炼过程中，氮是难溶元素，锰与铬一起作用可以提高氮的溶解度；其中锰可以通过扩大奥氏体相区从而提高氮的溶解度；(3)锰能降低合金的临界淬火速度，在冷却时增加奥氏体的稳定性，抑制奥氏体的分解，使高温形成的奥氏体得以保存到常温，从而确保材料的面心立方结构(fcc)，保持合金的无磁性。锰含量过低时，不能形成单一的奥氏体组织。同时，本发明合金中，为保证高达1％含量的氮的充分溶解，优选的锰含量下限为9％。因此，Mn同时要注意的是，锰含量也不能太高，随着Mn含量的升高，材料抗拉强度和延伸率逐渐提高而随后降低。当锰含量高于17.4％时，锰由奥氏体稳定元素反而会转变成了铁素体稳定元素。优选的合金成分中，需控制Mn含量在16％以内。综合以上分析，优选的合金元素成分范围见上表所示，合金材料的屈服强度没有显著增加，且为单一奥氏体。

本发明中合金作为支架用合金材料，Mn和N作为合金强化元素，其最高含量为16％、1.0％。制备得到如下表所示的元素含量(表中的所有数据均为重量比)的实施例1和对比例1的医用合金，并对其进行了Elastic Young’s modulus(杨氏弹性模量)、0.2％Yield Strength(屈服强度)、Tensile Strength(抗拉强度)、Elongation(延伸率)性能测试，得到了如下表的性能结果。

对比试验表明，在Pt含量接近的情况下，相比低Mn、低N合金，本发明实施例1的合金屈服强度并没有明显的提高。

一般地，杨氏弹性模量在210GPa以下、抗拉强度在950MPa以上、延伸率在35％以上，即可满足医用合金的需求。进一步地，杨氏弹性模量和屈服强度越低，说明其回弹性越小。

优选的，锰的重量百分比在9.0-16.0wt.％的范围内，更优选为9-15wt.％，更优选为9-14wt.％，甚至更优选为10-13wt.％，且特别优选为10-12wt.％。氮的重量百分比在0.3-1wt.％的范围内，更优选为0.35-0.9wt.％，更优选为0.4-0.85wt.％，甚至更优选为0.45-0.85wt.％，更优选为0.50-0.85wt.％，更优选为0.6-0.85wt.％,且特别优选为0.6-0.8wt.％。

以下制备和列举了一些优选的实施例2～4的医用合金(表中的所有数据均为重量比)，并对其进行了Elastic Young’s modulus(杨氏弹性模量)、0.2％Yield Strength(屈服强度)、Tensile Strength(抗拉强度)、Elongation(延伸率)性能测试，得到了如下表的性能结果，并同时增加上述的实施例1，以便比较。

无镍高氮不锈钢具有较高的强度及其它机械性能，较好的耐蚀性能，而镍含量的大幅度降低可以提高材料的生物相容性，但是其密度较L605钴铬合金低。

为了增加无镍高氮不锈钢的材料密度，选择加入贵金属元素，如金、铂、铱、钨。发明发现当贵金属元素的比例在5.0Wt％-20.0Wt％时，可以大幅度提高合金材料的密度，使合金具极好的耐腐蚀性能和物理化学稳定性；相比于目前市场上在用的钴基材料支架，本发明合金的支架的回弹性能显著改善，详见对照例2。心血管支架的回弹主要分为径向回弹和轴向回缩两种，因心血管支架需要压握到球囊上，轴向回缩受球囊影响比较大不好统一评估且风险不大；而心血管产品支架在使用过程中径向回弹大容易有支架移位或贴壁不良的风险，因此，我们重点评估的是心血管支架径向回弹。一般规定，心血管支架径向回缩率小于10％，理想情况下，我们希望心血管支架径向回缩率越低越好。

支架的回弹性主要由合金材料的弹性模量E决定的，弹性模量E主要由基体合金种类决定的。为了解决现有技术中所采用的金属支架材料L605钴铬合金存在的支架回弹过大的技术问题，优选采用Fe基合金。我们进一步做了如下的对照组2～5(表中的所有数据均为重量比)的探索，由下表可知，目前在用支架材料中，对照例2的Co基合金的弹性模量E明显高于Fe基合金。对照例3-4的合金则存在抗拉强度较低的缺陷，对照例5的合金为无镍高锰高氮，对照例4-5的合金未添加铂，存在密度较低的问题。

另外，对照例5含有较高的锰含量，在制成医疗器械产品(如心血管支架)加工工艺过程中，由于锰在样品表面分布不均匀导致抛光工序不能获得表面粗糙度一致的光亮表面(无镍高氮合金抛光后表面成斑马纹)，不能满足医疗器械植入要求。

发明人进一步发现，不是所有的贵金属元素都能够保证合金材料仍然具有单一的奥氏体相，比如金元素就无法作为奥氏体稳定相，当金元素的含量高于5％时，合金中便会形成富金的沉淀相，沉淀相的产生会影响材料的强度及韧性从而影响材料的使用，而5％的金元素仍然是不足以提高材料的显影性需求的。

发明人进一步发现，铂元素可以有效提高材料显影性的同时，又能够稳定奥氏体相，形成单一的奥氏体。铂元素的密度较高，为21.02g/cm

本发明控制氮的重量百分比在0.3-1wt.％的范围内。在其中一些示例中，氮的重量百分比为0.35-0.9wt.％。在其中一些示例中，氮的重量百分比为0.4-0.85wt.％。在其中一些示例中，氮的重量百分比为0.45-0.85wt.％。在其中一些示例中，氮的重量百分比为0.50-0.85％。在其中一些示例中，氮的重量百分比为0.6-0.85wt.％。在其中一些示例中，氮的重量百分比为0.6-0.8wt.％。

发明人进一步发现，例如通过实施例1-2与实施例4对比可知，增加合金材料中氮的重量比可以获得较高的抗拉强度。氮作为间隙原子对基体有固溶强化作用，另外氮还有细晶强化和形变强化的作用。氮元素的增加可以提供铂的固溶度，同时铂也可以固定氮元素，二者相互作用起到了稳定奥氏体的作用，因此该合金具有单一的奥氏体相并具有较高的抗拉强度。本发明所提供的合金材料中，铬元素的含量为12-20％，铬为铁素体形成元素，但是铬的含量决定了材料的耐蚀性，因此，通过锰、氮、铂与铬元素之间的平衡，在确保材料在室温下具有稳定的奥氏体组织的同时，提高铬元素的含量，以使材料具有较好的耐腐蚀性能，以满足植入类医疗器械材料的要求。优选的，铬的重量百分比在12.0-19.0wt.％的范围内，更优选为13-19wt.％，更优选为13-18wt.％，甚至更优选为13-17wt.％，且特别优选为14-16wt.％。

本发明合金具有单一非磁性相，其碳含量需严格限制，优选的，碳的重量百分比<0.06％，或者甚至更优选的<0.03％，以避免碳化物，例如形成的碳化铬析出物导致基体组织中铬含量的减少从而导致合金的耐腐蚀性降低。

钼元素提高不锈钢的耐点蚀及缝隙腐蚀等性能，其耐点蚀及缝隙腐蚀的能力为铬的3倍左右，此外，同时添加氮和钼还能进一步提高不锈钢的耐腐蚀性能。钼还可以降低合金的韧脆转变温度。优选的，钼的重量百分比在1.8-3.8wt.％的范围内，更优选为2.0-3.5wt.％，甚至更优选为2.2-3.2wt.％且特别优选为2.2-3.0wt.％。

在其中的一些实施例中，本发明合金还可以包含硅，硅的重量百分比为不大于1.0Wt％。

在其中的一些实施例中，本发明的医用合金优选不含铜元素。

本发明合金还可以包含制备过程中不可避免所引入的杂质，如其它金属、半金属、金属盐和/或非金属等，杂质是以下元素中的一种或多种：硫和磷；杂质的总重量百分比为不大于1.0Wt％。进一步地，其中合金中磷的上限为0.03wt.％，硫的上限为0.013wt.％。

除了锰、铬、钼、氮、碳、高密度合金元素X和铁之外的其他元素的总重量百分比应当不超过2wt.％，优选不超过1.8wt.％重量，更优选不超过1.5wt.％重量，甚至更优选不超过1.2wt.％重量，甚至更优选不超过1.1wt.％重量，且最优选不超过1.0wt.％重量。

对于上述的杂质元素，各单独的杂质合金元素，不超过0.1wt.％重量的量，更优选不超过0.06wt.％重量，更优选低于0.02％重量，优选低于800ppm，更优选低于500ppm且特别优选低于100ppm。

本发明还包括由本发明公开的医用合金中的一组所组成的支架。该支架可以是植入人体腔道内的医用支架，包括血管支架和非血管支架，其中血管支架包括但不限于心脏冠脉支架、外周支架、覆膜支架、颅内支架、静脉支架、左心耳封堵器的支架、血管滤器、房/室间隔封堵器、栓塞保护器；非血管支架包括但不限于食道支架、胆道支架、鼻腔支架。

本发明进一步制备得到如下表所示的元素含量(表中的所有数据均为重量比)的实施例和对比例的医用合金，并对其进行了Elastic Young’s modulus(杨氏弹性模量)、0.2％Yield Strength(屈服强度)、Tensile Strength(抗拉强度)、Elongation(延伸率)性能测试，得到了如下表的性能结果。

与现有技术相比较，本发明具有以下优点：

第一、该合金材料基本不含会致敏致癌的镍元素(控制其含量在0.3wt.％以下)和不含钴元素，作为植入物的生物相容性更好，且扩大的器械的适用人群范围，并且该合金材料所制备的支架回弹性小；

第二、该合金材料具有单一非磁性相，在保证合金的耐蚀性及MRI相容性的同时，给临床应用带来极大便利；

第三、该合金材料的抗拉强度大于等于950Mpa，并且还具有不透射线的特性。当应用于血管支架材料时，可以在不影响支架整体性能的前提下减小支架壁厚，降低支架对血管的刺激，减少金属植入量；

第四、该合金材料通过锰、氮、铂、铬和钼元素之间的平衡，在确保材料在室温下具有稳定的奥氏体组织的同时，提高铬元素的含量，以使材料具有较好的耐腐蚀性能，以满足植入类医疗器械材料的要求；

第五、该合金材料具有优于L605不锈钢的密度。

值得说明的是，本文中所述的“不含”某种元素，是指在制备合金时原料的选择时不主动添加，另一方面若有不可避免的少量杂质，一般控制其含量在0.03wt.％以下，进一步控制在0.01wt.％以下。

在其中的一些实施例中，本发明的医用合金优选不含铜元素。

本发明进一步制备得到如下表所示的元素含量(表中的所有数据均为重量比，其中镍含量很低，可认为是0)的实施例和对比例的医用合金，并对其进行了Elastic Young’smodulus(杨氏弹性模量)、0.2％Yield Strength(屈服强度)、Tensile Strength(抗拉强度)、Elongation(延伸率)性能测试，得到了如下表的性能结果。

本发明进一步制备得到如下表所示的元素含量(表中的所有数据均为重量比)的实施例和对比例的医用合金，并对其进行了Elastic Young’s modulus(杨氏弹性模量)、0.2％Yield Strength(屈服强度)、Tensile Strength(抗拉强度)、Elongation(延伸率)性能测试，得到了如下表的性能结果。

实施例12：

不同支架材料(Co基合金及本发明铁基合金)对应的心血管支架产品的Profile测试对比曲线见图1，其中，横坐标为时间(单位为周，week)，纵坐标为径向回弹尺寸(单位为英寸，inch)每周测一次，总共测试67周，即数据测试周期约1.3年。其中，实施例12合金支架Profile-1、实施例12合金支架Profile-2分别为实施例12的医用合金制备的合金支架的2个平行样；对照例2合金支架Profile-1、对照例2合金支架Profile-2分别为上述对照例2的医用合金制备的合金支架的2个平行样。从图1中可以看出，本发明合金的profile明显小于Co基合金L605的profile，即本发明合金的径向回弹明显小于目前市场上在用的Co基合金L605的径向回弹。

本发明进一步实施例12制备得到的合金进行了XRD相分析，结果如图2所示。图2中γ对应的衍射峰为奥氏体相衍射峰，若合金中含有铁素体相，在XRD衍射过程中会在其特定角度出现铁素体衍射峰。衍射谱中仅发现奥氏体衍射峰，说明本发明合金获得了稳定的奥氏体组织。

实施例14：合金密度测试

实施例15：耐腐蚀性能测试

本发明进一步对不同支架材料对应的心血管支架产品进行了耐腐蚀性能测试。其中，实施例12合金支架样品1、实施例12合金支架样品2、实施例12合金支架样品3是采用上述实施例12的医用合金制备的合金支架的3个平行样。对照例2合金支架样品1、对照例2合金支架样品2、对照例2合金支架样品3分别为上述对照例2的医用合金制备的合金支架的3个平行样。得到的耐腐蚀性能图，如下图3所示，其中，横坐标为电流，current，Log(i/A)；纵坐标为电压，Potential，E(V)。

从图3中可以看出，本发明合金心血管支架的耐蚀性明显优于对照例2的医用合金制备的合金支架(相当于目前市场上在用的L605支架)。实验过程中的电压峰值为0.8V，本发明合金在0.8V范围内都没有出现击穿电位，即无点蚀现象发生。而市场上在用的L605心血管支架在0.6V左右，动电位极化曲线上出现了明显的拐点，即证明有击穿电位，L605发生了点蚀现象。

可理解，本发明所述的合金均可采用高纯原材料，利用真空感应熔炼及电渣重熔方法进行制备得到；在氮气保护条件下，将高纯原材料及氮化合金进行真空感应熔炼，熔炼铸锭热锻后进行高压电渣重熔，在电渣重熔工序可进一步对合金中的氮含量进行调整。管材的制备及支架制备同行业内常规加工方法。

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。