用于勃起功能障碍的方法和治疗

背景技术

内源性大麻素系统是影响我们体内广泛生物过程的中心调节系统。它由称为大麻素的一组分子以及它们所结合的大麻素受体组成。大麻素涉及控制各种生理过程，包括食欲、疼痛感、情绪、运动学习技能和记忆。人体具有将与大麻素结合的两种受体，脑中的CB-1受体以及身体和免疫系统中的CB-2受体。研究表明，大麻素受体存在于神经系统、心血管系统、生殖系统、泌尿道和胃肠道中。THC倾向于与脑中的CB-1受体结合，产生“令人兴奋的”活跃，而CBD被吸引到体内的CB-2受体，从而给患者带来更多的“身体”兴奋(不活跃)。用非技术语言来说，内源性大麻素系统只是身心之间的桥梁，其工作是保持内部和谐。

大麻是超过120种已知大麻素的来源，包括THC和CBD，但人体也产生几种其自身的大麻素。我们的身体天然产生内源性大麻素以维持健康系统。当我们生病时，内源性大麻素的产生会减少。摄入模仿天然内源性大麻素并使用相同受体的其它大麻素有助于再次增加体内稳定性并有助于我们更快地愈合。大麻素组合对于每种植物而言都是独特的，并且负责提供自然症状缓解，这正是许多病人所寻求的。

西地那非

在一项研究中，25mg剂量显示不引起勃起质量的显著变化，但确实减少了射精后的不应期。西地那非通过抑制体内的酶磷酸二酯酶5(PDE-5)起作用。西地那非是PDE-5抑制剂的一个实例，其引起血管松弛，增加流向阴茎的血流。因此，PDE-5的抑制有助于维持勃起。

印度大麻(正式名称为Cannabis sativa forma indica)是大麻科的一年生植物。它是大麻属的推定物种。印度大麻有很多用途，例如由纤维制成的布、由其生物质制成的纸、医学用途以及作为药物来源。印度大麻产生大量的四氢大麻酚(THC)。在印度大麻中发现的大量THC导致其广泛用作娱乐或医用目的的药物。CBD：THC比率高于5：2的大麻品系可能比其它品系更令人放松并且产生更少的焦虑。这可能是由于与THC的部分激动剂作用相比，CBD对大麻素受体的拮抗作用。CBD也是5-HT受体(血清素)激动剂，其也可有助于抗焦虑成分的作用。苜蓿的脑活跃作用是众所周知的。使用者可以期望更强烈和令人振奋的活跃，而印度由于其镇静作用而众所周知，一些人更喜欢夜间使用。印度大麻具有更镇定、舒缓和麻木的体验，这可用于放松或缓解疼痛。这两种类型都用作医用大麻。THC和CBD能够以各种比例的组合剂量分配。

THCa是大麻中最丰富的大麻素。THCa是THC的前体。在收获后，THCa立即开始转化为THC。THCa是非精神活性的并且已经显示出缓解疼痛，抑制肌肉痉挛，因为它是这种强有力的抗炎剂。已经发现THCa也改善免疫系统功能。CBD是存在于大麻植物中的主要非精神活性的大麻素，其浓度仅次于THC。CBD是一种强有力的抗癫痫药物并且已经显示出比布洛芬更好的抗炎性。CBD在治疗疼痛、减轻恶心、失眠、清理银屑病和控制肿瘤方面可以与THC一样有效。研究表明，CBD还可以是缓解焦虑和抑郁的有效方法。新的研究表明，CBD可以降低糖尿病患者的血糖。高血糖是勃起功能障碍的一个主要原因。然而，单独的CBD对每个人都不起作用。一些癫痫病症、肌肉痉挛或慢性疼痛只能用CBD和THC的组合来治疗。

发明内容

在一个实施方案中，提供了一种用于治疗勃起功能障碍的药物组合物，其包含治疗有效量的磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制剂或其药学上可接受的盐，以及治疗有效量的四氢大麻酚(THC)和大麻二酚(CBD)中的至少一种。

在一个实施方案中，可以提供一种治疗或预防患者勃起功能障碍的方法。该方法可以包括向患者施用治疗有效量的磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制剂或其药学上可接受的盐；以及治疗有效量的四氢大麻酚(THC)和大麻二酚(CBD)中的至少一种。

在另一个实施方案中，提供了一种引起患者勃起的方法。该方法包括向患者施用治疗有效量的磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制剂或其药学上可接受的盐，以及共同施用治疗有效量的四氢大麻酚(THC)和大麻二酚(CBD)中的至少一种。

具体实施方式

如本文所用，术语“受试者”、“使用者”和“患者”可互换使用。如本文所用，术语“受试者”是指动物，优选哺乳动物，诸如非灵长类动物(例如牛、猪、马、猫、狗、大鼠等)和灵长类动物(例如猴和人)，并且最优选男性性别的人。

术语“有效量”是指激动剂或拮抗剂饱觉因子或包含它们的组合物当向受试者施用以治疗病症时足以实现该病症的这种治疗的量。有效量尤其可以根据所用的饱觉因子、病症及其严重程度以及待治疗的受试者的年龄、体重等而变化。本文中更详细地描述了样品剂量。

“预防(Preventing)”或“预防(prevention)”是指降低罹患疾病或病症的风险(即，使疾病的至少一种临床症状不在可能暴露于或易患该疾病但尚未经历或显示该疾病的症状的受试者中发展)。优选地，预防是指化合物或组合物在尚未受疾病或病症影响或尚未表现出疾病或病症的症状的受试者(例如尚未表现出勃起功能障碍的症状的受试者)中的用途。

在一个实施方案中，任何疾病或病症的“治疗(Treating)”或“治疗(treatment)”是指改善受试者中存在的疾病、障碍或病症(即，阻止或减少疾病或病症或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指改善受试者可能难以辨认的至少一种身体参数。在一个特定实例中，一个身体参数可以包括勃起时间长度不足，在另一实例中，身体参数可以包括勃起的延迟发作或缺乏发作。在又一个实施方案中，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指在身体上(例如，可辨别症状的稳定)或生理上(例如，身体参数的稳定)或在两方面调节病症。在另一个实施方案中，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指在患有勃起功能障碍的患者中增强或引发勃起。

剂量

根据本发明，施用给动物(特别是人，更特别是男性性别的人)的剂量应足以在合理的时间范围内在动物中实现期望的反应。本领域技术人员将认识到，剂量将取决于多种因素，包括所采用的特定组合物的强度、动物的年龄、物种、病症和体重。剂量的大小还将由施用的途径、时间安排和频率，以及可能伴随特定组合物的施用的任何不良副作用的存在、性质和程度以及所需的生理作用决定。本领域普通技术人员将认识到，各种病症或期望的结果可能需要包括多次施用的延长治疗。

合适的剂量和给药方案可以通过本领域普通技术人员已知的常规范围测定技术来确定。通常，治疗以小于化合物的最佳剂量的较小剂量开始。此后，以小增量增加剂量，直到达到该情况下的最佳效果。

每剂施用的本发明化合物的量或每天施用的总量可以预先确定，或者可以在个体患者的基础上通过考虑许多因素来确定，这些因素包括患者病症的性质和严重程度、所治疗的病症、患者的年龄、体重和一般健康状况、患者对化合物的耐受性、施用途径、药理学考虑因素如所施用的化合物和任何第二药剂的活性、功效、药代动力学和毒理学特征等。通常将对接受这种治疗的患者进行常规监测，以确定治疗的有效性。医师的连续监测将确保在任何给定时间施用最佳量的本发明化合物，以及有助于确定治疗持续时间。当还施用第二药剂时，这是特别有价值的，因为它们的选择、剂量和治疗持续时间也可能需要调整。以这种方式，可以在治疗过程中调整治疗方案和给药时间表，以便施用表现出所需效果的最低量的化合物，而且仅在成功实现最佳效果所需的时间内继续施用。

药物组合物

预期本发明的各种实施方案作为药物制剂的成分具有用于治疗通常被定义为病理的各种病症的有价值的应用。因此，本发明的实施方案还包括药物组合物，其包含一种或多种本发明化合物以及药学上可接受的载体。优选地，这些组合物为单位剂型，例如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、无菌肠胃外溶液剂或混悬剂、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射器装置或栓剂；用于口服、肠胃外、鼻内、舌下或直肠施用，或用于通过吸入或吹入施用。为了制备固体组合物如片剂，将主要活性成分与药物载体(例如常规制片成分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)和其它药物稀释剂(例如水)混合，以形成含有本发明化合物或其药学上可接受的盐的均质混合物的固体预配制组合物。当提及这些预配制组合物为均质时，意指活性成分均匀地分散在整个组合物中，使得组合物可以容易地细分成同等有效的单位剂型，诸如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将该固体预配制组合物细分成含有0.1至约500mg本发明活性成分的上述类型的单位剂型。典型的单位剂型含有1至100mg，例如1、2、5、10、25、50、100mg或1000mg至最多2500mg的活性成分。可将新型组合物的片剂或丸剂包衣或以其它方式复合以提供具有延长作用的优点的剂型。例如，片剂或丸剂可以包含内部剂量组分和外部剂量组分，后者以包封前者的形式存在。这两种组分可以通过肠溶层分开，所述肠溶层用于抵抗在胃中的崩解并且允许内部组分完整地进入十二指肠或延迟释放。多种材料可用于此类肠溶层或包衣，此类材料包括多种聚合物酸和聚合物酸与诸如虫胶、乙酰基醇和乙酸纤维素的材料的混合物。组合物可以容纳在小瓶、海绵、注射器、管或其它合适的容器中。

如本文所用，术语“施用(administering)”或“施用(administration)”包括但不限于通过液体、胶囊、片剂或喷雾剂口服或静脉内施用。施用可以通过注射进行，无论是肌内、静脉内、腹膜内或通过任何肠胃外途径。肠胃外施用可以通过团注法或通过连续输注进行。注射用配制物可以以单位剂型存在，例如在安瓿中或在添加有防腐剂的多剂量容器中。组合物可以采取在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可以含有配制剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，组合物可以是粉末形式(例如冻干的)，用于在使用前用合适的媒介物(例如无菌无热原水)重构。组合物可以通过任何目前已知的合适技术包括加压气溶胶喷雾通过吸入递送给受试者，其中剂量单位可以使用阀控制以递送计量的量。

通过含有组合物的粉末混合物的胶囊和药筒进行施用可用于吸入器或吹入器中以将颗粒递送给女性受试者。还可以使用的其它施用途径包括口腔、尿道、阴道或直肠施用，也可以使用乳膏、洗剂、软膏、乳剂或其它流体形式的局部施用。

本文所用的术语“共同施用(co-administration)”或“共同施用(co-administering)”是指在施用一种物质之前、同时或之后施用另一种物质，使得任一种物质的生物效应协同重叠。如本文所教导的药剂的组合可协同作用以治疗或预防本文所述的病症。使用这种方法，可以用较低剂量的每种药剂实现治疗功效，从而降低不良副作用的可能性。使用这种方法，还可以，或另外，能够实现改善或增强的结果，这是当独立给予时用任何药剂都不能实现的。

应注意，术语“一种或多种药学上可接受的盐”是指衍生自使用诸如例如以下的有机酸或无机酸处理组合物中的化合物的盐：乙酸、乳酸、柠檬酸、肉桂酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、草酸、丙酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙醇酸、丙酮酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、水杨酸、苯甲酸或类似的已知可接受的酸。

已知CBD和THC减轻焦虑和抑郁，如Cuttler、Carrie等人，Journal of AffectiveDisorders，第235卷，第198-205页,Elsevier Science,2018(其通过引用整体并入本文)中所述。在患有心理或神经障碍的患者中进行的若干临床研究中已经证明大麻二酚的安全性。这些报道表明，以高达1500mg/天的剂量施用大麻二酚在患者中没有产生显著的副作用。在一些实例中，大麻二酚或其功能衍生物的剂量为50-2500mg。在其它实施方案中，剂量可以包括0.1-2500mg。在进一步的实施方案中，大麻二酚的剂量可以包括0.1-1000mg CBD。

已经讨论了CBD和THC的组合用于降低患者的食欲和促进体重减轻。CBD和THC形式的各种组合与糖尿病发生率的降低有关，并且与低BMI和其它代谢疾病的减少有关。本发明人在此确定了CBD和THC在支持男性健康性功能中的用途。特别地，本文所述的组合已用于减少或消除男性的勃起功能障碍问题。参见Jadoon KA、Ratcliffe SH、Barrett DA等人，Diabetes Care，2016年10月；39(10):1777-86，该文献通过引用整体并入本文。Jadoon等人包括用CBD、THCV以不同的配给量治疗未经胰岛素治疗2型糖尿病受试者达13周的随机双盲安慰剂对照研究。发现THCV和CBD代表糖尿病受试者血糖控制中的新型治疗剂。

已经显示长期使用大麻引起CB1受体在诸如前额叶皮层、前扣带回皮质、海马和海马旁回的区域中的下调(Hirvonen等人，2012)，已知其涉及情绪和情感(综述参见Drevets等人，2008)；因此，定期使用大麻可能对消极作用具有更长期的影响(这可能在戒断期后逆转)。参见Cuttler等人，2016。

在一个实施方案中，提供了一种用于治疗勃起功能障碍的药物组合物，其包含治疗有效量的磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制剂或其药学上可接受的盐，以及治疗有效量的四氢大麻酚(THC)和大麻二酚(CBD)中的至少一种。此外，研究表明，大麻是一种血管扩张剂，并且除了缓解身体疼痛、焦虑和抑郁的作用外，它还通过保持血管张开而有助于保持血压恒定。发明人已经确定，CVB与PDE5抑制剂(例如西地那非)联合在治疗勃起功能障碍中产生协同作用。

研究已经确定大麻用于治疗外周血管疾病(PVD)，因为其生物活性剂与免疫细胞上的CB02受体结合，引起抗炎反应。参见Adejumo、Adeyinka等人，Circulation:Cardiovascular Quality and Outcomes，第10卷，增刊3，2017年3月，该文献通过引用整体并入本文。

PDE5抑制剂可用于治疗勃起功能障碍，如美国专利申请公开号2003/0144296中所公开。PDE5将环磷酸鸟苷(cGMP)和环磷酸腺苷(cAMP)转化为单磷酸。cGMP是平滑肌松弛的主要细胞内效应物，促进血流增加并引起勃起。通过减少cGMP的分解，PDE5延长cGMP的作用。伐地那非(Vardenafil)(Nuivi,Bayer/GSK)和他达拉非(Tadalafil)(Clalis,LillyICOS LLC)是可通过本发明方法施用的两种PDE5抑制剂。伐地那非口服施用5-20mg，在施用后约40分钟开始出现疗效并持续约4小时。例如，他达拉非口服施用10-20mg，在施用后约16分钟开始出现疗效并持续长达约36小时。然而，已经发现通常单独的PDE5抑制剂不如最初所认为的那样有效。特别地，PDE5抑制剂不能解决减轻使用者焦虑或疼痛以增强性体验的问题。

本文描述了PDE5抑制剂；然而，组合物和方法不限于使用PDE5抑制剂。在一些非限制性实施方案中，可以使用其它药物，包括例如黑皮质素受体、催产素和催产素受体激动剂、神经肽Y(NPY)抑制剂、多巴胺受体激动剂(例如阿扑吗啡)、黑皮质素受体激动剂、腔内疗法、生长激素释放肽受体激动剂、5-羟基色胺受体激动剂、α-肾上腺素受体拮抗剂、局部疗法、鸟苷酸环化酶激活剂和rho激酶拮抗剂。

在本文描述的一个示例性实施方案中，PDE-5抑制剂可以包括西地那非和/或他达拉非。虽然已知PDE5抑制剂用于治疗勃起功能障碍，但已发现通常单独的PDE5抑制剂不是那么有效或伴有不希望的副作用。例如，勃起功能障碍药物的常见副作用可以包括头痛、潮红、胃不适、肌肉疼痛、背痛和恶心。此外，特别地，PDE5抑制剂不能解决减轻使用者焦虑以增强性体验的问题。因此，如本文所述，PDE5抑制剂与CBD或THC的组合或CBD和THC两者与PDE5抑制剂的组合的协同作用可用于ED副作用治疗。

在一个实施方案中，CBD可以提取自印度大麻。在另一个实施方案中，组合物可以包括THC和CBD，其中THC和CBD以例如5：2的比率提供。

在本文所述的又一个实施方案中，组合物可以包含药学上可接受的载体。在一些非限制性实施方案中，药学上可接受的载体可以包括片剂、丸剂或胶囊剂。

在另一个实施方案中，组合物可以包含0.01mg-150mg的PDE-5抑制剂。在又一个实施方案中，组合物可以包含0.1mg-100mg的PDE-5抑制剂。在一个实施方案中，组合物可以包含0.01mg-150mg的THC。在另一个实施方案中，组合物可以包含0.1mg-100mg的THC。在另一个实施方案中，组合物可以包含0.01mg-1500mg的CBD。在又一个实施方案中，组合物可以包含0.1-1000mg的CBD。

在一个实施方案中，可以提供一种治疗或预防患者勃起功能障碍的方法。所述方法可以包括向患者施用治疗有效量的磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制剂或其药学上可接受的盐；以及治疗有效量的四氢大麻酚(THC)和大麻二酚(CBD)中的至少一种。在一个实施方案中，PDE-5抑制剂包括西地那非和/或他达拉非。在另一个实施方案中，提供了所述方法，其中CBD提取自印度大麻。在另一个实施方案中，提供了所述方法，其中将THC和CBD施用给患者。在一个实例中，将THC和CBD以5：2的比率施用给患者，其中施用5份THC和2份CBD。在其它实施方案中，THC和CBD以1：1的比率施用。在另一个实施方案中，提供了所述方法，其中PDE-5抑制剂与THC或CBD或与THC和CBD的组合共同施用。

在另一个实施方案中，提供了一种引起患者勃起的方法。该方法包括向患者施用治疗有效量的磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制剂或其药学上可接受的盐，以及共同施用治疗有效量的四氢大麻酚(THC)和大麻二酚(CBD)中的至少一种。

在又一个实施方案中，提供了一种延长患者勃起的方法，其包括向患者施用治疗有效量的磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制剂或其药学上可接受的盐；以及共同施用治疗有效量的四氢大麻酚(THC)和大麻二酚(CBD)中的至少一种。在一个实施方案中，提供了所述方法，其中勃起持续时间包括至少一个小时。在另一个实施方案中，勃起持续时间包括至少三个小时。

在另一个实施方案中，勃起的持续时间包括至少五个小时。在另一个实施方案中，勃起的持续时间延长了一段延长的时间，而THC：CBD的比率治疗患者的精神(PTSD)和身体(疼痛)症状(所述症状干扰患者的最佳性行为，并且无法由西地那非单独治疗)，从而产生对性行为的整体治愈方法。

虽然本文所述的组合物和方法涉及治疗或预防男性勃起功能障碍(ED)，但所述方法和配制物也可用于治疗女性性功能障碍(FSD)。这些方法和配制物可与其它性欲增强、FSD或ED治疗方法和组合物组合使用或独立使用。