一种用于快速制备液滴的离心微流控装置及液滴制备方法

技术领域

本发明涉及生物医用材料技术领域，尤其涉及一种用于快速制备液滴的离心微流控装置及液滴制备方法。

背景技术

液滴具有良好的多样性和可设计性，在化学工程、食品工业、能源利用、生物医学工程、电子冷却和药物给药等领域具有巨大的应用潜力；液滴经过处理可转化为多种形态比如凝胶、微球等，这些微球或凝胶等具有有良好的机械特性、输运特性和释放特性；传统乳化法利用高速搅拌等方式使一种溶液分散在另一种溶液中以形成多种液滴，也可以将中间乳液进一步乳化而形成更高阶的多乳液滴，但是上述方法在制备过程中存在无法精确控制液滴尺寸、单分散性低等诸多问题；作为一种替代方法，具有流体可控性和精确乳化能力(即一次产生一个液滴)的微流控方法已被用于制备高度单分散的乳液液滴。

利用微流控技术制备微液滴的原理是通过将液体分别注入到微通道中，基于多相流体之间的剪切力，形成特定形貌的微液滴，制备的微液滴具有粒径均匀、形态结构可控等诸多优点。但由于微通道的浸润性以及高流阻等因素，传统的基于剪切力的微流控技术通常产率较低，难以满足高通量制备的要求；基于此，当下正在开展一种离心微流控技术的研究以期能解决上述技术问题，目前具体的实现方法通常是基于芯片的离心微流控方法，即利用光刻等方法制成具有复杂微通道的芯片，通过将前体溶液注入相应的微通道内反应生成液滴；虽然这种方法能够制备高度单分散的液滴，但是这种方法成本和技术要求较高，并且只能存储少量的前体溶液，极大限制了液滴的产率。

因此，目前亟需一种能够储存前体溶液并且能够控制液滴尺寸、制备效率高的液滴制备的微流控装置。

发明内容

本发明的目的是为了解决背景技术中提及的问题，提供一种用于快速制备液滴的离心微流控装置及液滴制备方法，该装置及方法具有能够控制液滴尺寸、制备效率高的优点。

为实现上述技术目的，本发明采取的技术方案为：

本发明首先公开了一种用于快速制备液滴的离心微流控装置，包括：具有中空内腔的内储液器与外储液器，所述内储液器中注入内相液，所述外储液器的内腔底端设有一收集槽，所述收集槽中注入外相液，所述内储液器同中心线设置于外储液器的内腔中并且所述内储液器与外储液器之间预留出间隙；安装于内储液器上的毛细管，所述毛细管的一端与内储液器的内腔相连通并且其另一端位于收集槽的上方；与内储液器相连接的离心传动机构，所述离心传动机构能够带动内储液器高速转动并进一步使得内相液在内储液器中做离心运动；内相液在做离心运动时所受到的离心力能够挤压内相液从毛细管的一端进入管内并在毛细管的另一端生成液滴；生成的液滴在惯性作用下经过内储液器与外储液器之间的间隙落入收集槽中的外相液中。

对于上述装置而言，所述离心传动机构包括同步电机轴套，所述同步电机轴套与内储液器相连接，所述同步电机轴套上设有轴套孔；调速电机A通过将电机轴固定于所述轴套孔中进而连接到同步电机轴套上；从而所述调速电机A能够通过同步电机轴套带动内储液器高速转动并进一步使得内相液在内储液器中做离心运动。

进一步地，还包括联合传动机构，所述联合传动机构包括驱动电机轴套，所述驱动电机轴套与外储液器相连接，所述驱动电机轴套上设有异形孔；调速电机B通过将电机轴固定于异形孔中进而连接到驱动电机轴套上，从而所述调速电机B能够通过驱动电机轴套带动外储液器高速转动。

进一步地，所述外储液器的底端设有向其内腔延伸的环状凸台，所述收集槽设置于环状凸台与外储液器的内壁之间。

进一步地，所述内储液器的外壁上设有外螺纹段，所述环状凸台的内环壁上设有内螺纹段，通过将所述外螺纹段旋合于内螺纹段内，进而内储液器与外储液器连接起来。

进一步地，所述离心传动机构由外螺纹段、内螺纹段以及联合传动机构组成。

本发明还公开了一种基于所述微流控装置进行液滴制备的方法，包括如下的步骤：

步骤a：配制内相液和外相液，同时按照液滴制备的尺寸要求选择合适管径的毛细管以及合适直径的内储液器以完成微流控装置的安装；

步骤b：将内相液注入所述内储液器中，外相液注入所述外储液器内壁间的收集槽中；

步骤c：设定调速电机转速，利用调速电机带动所述内储液器高速转动并进一步促使内相液在内储液器中做离心运动，以将内相液从毛细管的一端挤入管内并在毛细管的另一端生成液滴；

步骤d：利用所述收集槽中的外相液收集液滴，并且对收集至外相液中的液滴进行后处理以得到所需的微产物。

对于上述方法而言，在步骤d中：利用另一调速电机经由驱动电机轴套（4）带动所述外储液器（3）同步进行高速转动，以使得外相液的液面能够以接近竖直的状态贴附于外储液器（3）的内壁面上，从而保证水平甩出的液滴完全落入外相液中。

进一步地，在步骤a中，所述内相液为海藻酸钠溶液、壳聚糖溶液、甲基丙烯酸酯化明胶溶液、聚乙二醇二丙烯酸酯溶液以及甲基丙烯酸酯化透明质酸钠溶液中的一种或多种。

进一步地，在步骤a中，所述外相液为氯化钙溶液、三聚磷酸钠溶液、花生油以及氟化油中的一种。

本发明具有以下优点：

1、本发明通过内储液器储存内相液，外储液器储存外相液，通过设置离心传动机构带动内储液器高速转动，并利用离心力挤压内相液至毛细管中以生成液滴，能够实现液滴的高通量生产；同时通过调节毛细管的直径尺寸、内相液离心速度能够灵活控制液滴及其微产物的尺寸、形状，从而更好地满足生产需求。

2、本发明通过设置联合传动机构，进一步使得内储液器与外储液器之间能够同轴同速，进而保证内相液与外相液之间在高速旋转时液能保持相对静止状态，能够在较大响应范围内产生单分散性良好并且球形度高的液滴及其微产物。

3、本发明将内相液与外相液分开存储，内相液经毛细管生成液滴，落入外相液中存储，从而无需使用难以清洗的有机载体相如油、有机试剂等收集或运输液滴，制备液滴效率高并且成本低廉。

附图说明

图1是本发明第一实施例的剖面结构示意图；

图2是本发明第二实施例的轴侧结构示意图；

图3是通过本发明中第二实施例中的装置制备得到的不同形态的微凝胶示意图。

图中标记名称：内储液器1、圆管凸台11、输液孔12、毛细管2、外储液器3、环状凸台31、驱动电机轴套4、异形孔41、侧连接孔42、竖向连接孔43、下螺帽槽孔44、下螺钉槽孔45、外螺纹段5、内螺纹段6、同步电机轴套7、轴套孔71、上螺帽槽孔72、上螺钉槽孔73。

具体实施方式

以下结合附图对本发明的实施例作进一步详细描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。

第一实施例：

如图1所示，在本实施例中，一种用于快速制备液滴的离心微流控装置，包括一具有中空内腔的内储液器1与外储液器3，外储液器3的底端设有向其内腔延伸的环状凸台31，环状凸台31与外储液器3的内壁之间设有收集槽，外相液注入收集槽内；内储液器1同中心线设置于外储液器3的内腔中并且内储液器1与外储液器3之间隔出一定的间隙；内储液器1的顶部设有输液孔12，通过输液孔12将内相液注入内储液器1中；内储液器1的圆周外侧设有若干个圆管凸台11，每个圆管凸台11孔内均对应安装一毛细管2并且毛细管2的一端与内储液器1内腔相连通，毛细管2的另一端位于收集槽的上方。

本实施例中，还包括一离心传动机构，离心传动机构包括同步电机轴套7，同步电机轴套7与内储液器1相连接，调速电机A通过将电机轴固定于轴套孔71中进而连接到同步电机轴套7上；调速电机A能够通过同步电机轴套7带动内储液器1高速转动并进一步使得内相液在内储液器1中做离心运动；内相液在做离心运动时所受到的离心力能够挤压内相液从毛细管2的一端进入管内并在毛细管2的另一端生成液滴；生成的液滴在惯性作用下经过内储液器1与外储液器3之间的间隙落入收集槽中的外相液中。

其中，同步电机轴套7上设有两组左右对称的上螺帽槽孔72，外储液器3上设有与两组上螺帽槽孔72相对应的上螺钉槽孔73，每个上螺帽槽孔72的孔内均固定安装螺帽，每个上螺钉槽孔73内均设有旋紧于对应螺帽上的螺钉。

本实施例中，还包括一联合传动机构，联合传动机构包括驱动电机轴套4，驱动电机轴套4与外储液器3相连接，驱动电机轴套4上设有异形孔41；调速电机B通过将电机轴固定于异形孔41中进而连接到驱动电机轴套4上，从而调速电机B能够通过驱动电机轴套4带动外储液器3高速转动。

其中，驱动电机轴套4上设有两组左右对称的下螺钉槽孔45，内储液器1上设有与两组下螺钉槽孔45相对应的下螺帽槽孔44，每个下螺帽槽孔44的孔内均固定安装螺帽，每个下螺钉槽孔45内均设有旋紧于对应螺帽上的螺钉。

其中，若干个圆管凸台11呈等角度且均分设置于内储液器1的圆周外侧，并且若干个圆管凸台11处于同一水平高度处。

其中，上述微流控装置中的各部件材质选自树脂、塑料、金属、玻璃中的一种或多种；其中上述微流控装置中的部件均可通过3D打印技术成型。

第二实施例：

如图2所示，本实施例与第一实施例不同之处在于，内储液器1的外壁上设有外螺纹段5，环状凸台31的内环壁上设有内螺纹段6，通过将外螺纹段5旋合于内螺纹段6内将内储液器1与外储液器3连接起来。

其中，本实施例中离心传动机构由外螺纹段5、内螺纹段6以及联合传动机构组成。

其中，驱动电机轴套4上等角度均分设有若干个侧连接孔42，每个侧连接孔42内均安装用于固定电机轴的固定件；外储液器3上还设有若干个竖向连接孔43，每个竖向连接孔43内均设有将驱动电机轴套4与外储液器3固定连接的紧固件。

本实施例中，内储液器1与外储液器3均为圆筒状，内储液器1外径20-40mm，厚度0.5-3mm，高度5-100mm；外储液器3外径30-80mm，高度5-100mm；圆管凸台内径0.3-3mm，外径2-6mm，高度1-5mm。

本实施例中，毛细管内径0.05-3mm，材质选自玻璃毛细管、不锈钢毛细管、硅胶毛细管中的一种。

其中，调速电机的离心速度设定范围为400-5000rpm。

其中，由本实施例中的装置制备得到的微凝胶的形状包括但不限于球状、水滴状、拖尾状、豌豆状和纤维状中的一种或多种。

未述部分同第一实施例，在此不再赘述。

在使用第二实施例中

第三实施例：本实施例提供一种基于上述装置进行液滴制备的方法，包括如下的步骤：

步骤a：配制内相液和外相液，同时按照液滴制备的尺寸要求选择合适管径的毛细管2以及合适直径的内储液器1以完成微流控装置的安装；

步骤b：将内相液注入内储液器1中，外相液注入外储液器3内壁间的收集槽中；

步骤c：设定调速电机转速，利用调速电机带动内储液器1高速转动并进一步促使内相液在内储液器1中做离心运动，以将内相液从毛细管2的一端挤入管内并在毛细管2的另一端生成液滴；

步骤d：利用收集槽中的外相液收集液滴，并且对收集至外相液中的液滴进行后处理以得到所需的微产物。

其中，还可在步骤c后增加如下步骤：利用调速电机经由联合传动机构带动外储液器3同步进行高速转动，以使得收集的液滴在外相液中的分布更加密集。

其中，内相液选自海藻酸钠溶液、壳聚糖溶液、甲基丙烯酸酯化明胶GelMA溶液、聚乙二醇二丙烯酸酯PEGDA溶液、甲基丙烯酸酯化透明质酸钠MeHA溶液中的一种或多种。

其中，壳聚糖溶液的溶剂为体积分数0.5%-3%的冰醋酸溶液。

其中，外相液选自氯化钙溶液、三聚磷酸钠溶液、花生油、氟化油中的一种。

为了更好地说明利用上述装置进行微液滴制备的具体过程，本发明提供如下的实施例：

第四实施例：

一种利用上述第一实施例中的微流控装置制备海藻酸盐微球的方法，其具体实施步骤如下：

①配制内相液和外相液

内相液：将荧光聚苯乙烯微球分散液与纯水1：199混合均匀作为溶剂，配制质量分数为2%的海藻酸钠溶液，于60℃温度下磁力搅拌4h，作为内相液；

外相液：配制质量分数为2%的氯化钙溶液，作为外相溶液。

②离心微流控平台的构建

首先将毛细管3插入圆管凸台11中，使用AB胶将不锈钢螺帽分别固定于上螺帽槽孔72和下螺帽槽孔44中；将不锈钢螺钉分别拧入上螺钉槽孔73和下螺钉槽孔45中，从而使上驱动电机轴套4与外储液器3、同步电机轴套7与内储液器1相连接；将调速电机B、调速电机A分别套入异形孔41、轴套孔71中；调整内储液器1、外储液器3的位置使其共轴，且毛细管3略高于收集槽的高度。

③PEGDA微滴的生成

使用注射器分别将内相液注入内储液器1中，将外相液注入外储液器3中，调节电机驱动器从而设定电机A、B的转速为1600rpm；内相液在离心力的作用下被挤压通过毛细管3并形成液滴，经过中间的间隙后落入外相液中得到PEGDA微滴。

第五实施例：

一种利用上述第一实施例中的微流控装置制备GelMA/PEGDA微球的方法，其具体实施步骤如下：

①配制内相液和外相液

内相液：将质量分数为20%的GelMA溶液和质量分数为5%的PEGDA溶液等体积混合，再加入质量分数为2%的2-羟基-2-甲基苯丙酮，于45℃温度下避光磁力搅拌4h，作为内相液；

外相液：在Novec7500氟化油中加入2%的Pico-Surf表面活性剂，作为外相液。

②离心微流控平台的构建

首先将毛细管3插入圆管凸台11中，使用AB胶将不锈钢螺帽分别固定于上螺帽槽孔72和下螺帽槽孔44中；将不锈钢螺钉分别拧入上螺钉槽孔73和下螺钉槽孔45中，从而使上驱动电机轴套4与外储液器3、同步电机轴套7与内储液器1相连接；将调速电机B、调速电机A分别套入异形孔41、轴套孔71中；调整内储液器1、外储液器3的位置使其共轴，且毛细管3略高于收集槽的高度。

③GelMA/PEGDA微球的生成

使用注射器分别将内相液注入内储液器1中，将外相液注入外储液器3中，调节电机驱动器从而设定电机A、B的转速为1800rpm；内相液在离心力的作用下被挤压通过毛细管3并形成液滴，经过中间的间隙后落入外相液中得到GelMA/PEGDA微滴；旋转约10s后停止，使用一次性滴管将微滴取出，放于紫外光下照射5-10s后得到光固化的GelMA/PEGDA微球，用酒精和纯水交替洗净。

第六实施例：

一种利用上述第二实施例中的微流控装置制备甲基丙烯酸酯化明胶微球的方法，其具体实施步骤如下：

①配制水凝胶前体溶液内相液和外相溶液

水凝胶前体溶液：配制含有质量分数为10%的甲基丙烯酸酯化明胶、质量分数为5%的聚乙二醇二丙烯酸酯、体积分数为1%的聚乙烯醇溶液，再加入质量分数为2%的2-羟基-2-甲基苯丙酮，于60℃温度下避光磁力搅拌2h，作为水凝胶前体溶液；

外相溶液：在Novec7500氟化油中加入2%的Pico-Surf，作为外相溶液。

②离心微流控装置的搭建

首先将毛细管2插入圆管凸台11中，将M2螺帽放入驱动电机轴套4的侧连接孔42中，使用少量AB胶加固；将电机B的旋转轴插入电机轴套中并通过在M2螺帽中拧入相匹配的螺钉将电机旋转轴与电机轴套固定；将M2螺钉插入外储液器3的竖向连接孔43中拧紧，从而使电机轴套与外储液器相连接；内储液器1与外储液器3通过螺纹拧紧；将紫外光源置于前述装置正上方，距离2cm。

③甲基丙烯酸酯化明胶微球的生成

使用注射器将水凝胶前体溶液注入内储液器1，将外相溶液注入外储液器3，调节电机驱动器从而设定电机B转速为1000rpm，按下开始按钮后，装置高速旋转，水凝胶前体溶液在离心力的作用下被挤压通过毛细管构成的微通道，在毛细管外端形成液滴，做抛物运动后落入外储液器3中的外相溶液中，在紫外光照射下固化得到甲基丙烯酸酯化明胶微球。

第七实施例：

一种利用上述第二实施例中的微流控装置制备甲壳聚糖微球的方法，其具体实施步骤如下：

①配制水凝胶前体溶液内相液和外相溶液

水凝胶前体溶液：配制体积分数为1%的冰醋酸溶液，再加入质量分数为3%的壳聚糖，于室温下磁力搅拌4h，作为水凝胶前体溶液；

外相溶液：配制质量分数为2%的三聚磷酸钠溶液，作为外相溶液。

②离心微流控装置的搭建

首先将毛细管2插入圆管凸台11中，将M2螺帽放入驱动电机轴套4的侧连接孔42中，使用少量AB胶加固；将电机B的旋转轴插入电机轴套中并通过在M2螺帽中拧入相匹配的螺钉将电机旋转轴与电机轴套固定；将M2螺钉插入外储液器3的竖向连接孔43中拧紧，从而使电机轴套与外储液器相连接；内储液器1与外储液器3通过螺纹拧紧。

③壳聚糖微球的生成

使用注射器将水凝胶前体溶液注入内储液器1，将外相溶液注入外储液器3，调节电机驱动器从而设定电机B转速为1000rpm，按下开始按钮后，内储液器1高速旋转，水凝胶前体溶液在离心力的作用下被挤压通过毛细管构成的微通道，在毛细管外端形成液滴，做抛物运动后落入外储液器3中的外相溶液中，反应得到壳聚糖微球。

以上仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，应视为本发明的保护范围。