药物组合物、治疗方法及其用途

本申请为第201480032724.2号中国专利申请(申请日：2014年4月16日，发明名称：药物组合物、治疗方法及其用途)的分案申请。

发明技术领域

本发明涉及用于在患者中治疗、预防、防止慢性肾病和/或延迟其进展的具体SGLT-2抑制剂，所述患者例如为患有前驱糖尿病、1型或2型糖尿病的患者。

发明背景

慢性肾病(CKD)，也称作慢性肾脏疾病，是肾功能经数月或数年时间的一种进行性损失。恶化肾功能的症状是非特异性的，且慢性肾病的诊断经常是筛查已知存在肾脏问题风险的人群的结果。

慢性肾病的鉴定可通过血液检查，例如肌酐。较高浓度的肌酐指示较低的肾小球滤过率，且因此指示降低的肾脏排泄废物的能力。

CKD已被分为5期，其中1期是具有≥90的正常GFR(mL/min/1.73m

蛋白尿也可为肾脏疾病的标志。蛋白尿已被分为3类，其中A1类反映无蛋白尿，白蛋白正常至轻度增加；A2类反映微量蛋白尿，白蛋白中度增加；A3类反映大量蛋白尿，白蛋白重度增加。

没有特定治疗明确显示出减缓慢性肾病恶化且重度CKD需要肾替代疗法，其可涉及透析形式，但理想形式为肾移植。

因此，具有对于可在患者中，尤其是在存在肾脏疾病风险的患者(例如患有前驱糖尿病、1型或2型糖尿病的患者)中减缓慢性肾病恶化或进展的方法、药物和药物组合物的未满足的医学需求。

发明概述

因此，在一个方面中，本发明涉及具体SGLT-2抑制剂，例如依帕列净，其用于在患者中治疗、预防、防止慢性肾病，降低其风险、延迟其出现和/或延迟其进展，所述患者例如为患有前驱糖尿病、1型或2型糖尿病的患者。

在一个实施方式中，本发明提供了在患者中治疗、预防、防止慢性肾病，降低其风险、延迟其出现和/或延迟其进展的方法，所述方法包括任选与一种或多种其它治疗物质组合地给药依帕列净至所述患者。在一个方面中，所述慢性肾病的进展是在所述患者中进展为终末期肾病/肾衰竭、或肾死亡。

在一个实施方式中，本发明提供了在患者中治疗、预防、防止蛋白尿，或延迟其新发的方法，所述方法包括任选与一种或多种其它治疗物质组合地给药依帕列净至所述患者。在一个方面中，所述患者存在肾病风险。

在一个方面中，在以上方法之一中，所述患者是患有前驱糖尿病、1型或2型糖尿病的患者。在一个方面中，所述患者具有心血管疾病或存在此风险。在一个方面中，所述患者是患有前驱糖尿病、1型或2型糖尿病以及患有心血管疾病或存在此风险的患者。

在一个实施方式中，本发明提供了在存在肾脏疾病风险的患者中治疗、预防、防止或延迟从无蛋白尿进展为微量或大量蛋白尿的方法，所述方法包括任选与一种或多种其它治疗物质组合地给药依帕列净至所述患者。

在一个实施方式中，本发明提供了在慢性肾病患者中治疗、预防、防止或延迟从微量蛋白尿进展为大量蛋白尿的方法，所述方法包括任选与一种或多种其它治疗物质组合地给药依帕列净至所述患者。

在一个方面中，在以上方法中，所述患者是患有前驱糖尿病、1型或2型糖尿病的患者。

在一个实施方式中，本发明提供了在患者(尤其是慢性肾病患者)中治疗、预防、防止慢性肾病或延迟其进展的方法，所述方法任选与一种或多种其它治疗物质组合地给药依帕列净至所述患者。在一个方面中，所述方法是在所述患者中用于预防、防止或延迟eGFR损失，例如eGFR持续损失≥50％。在一个方面中，所述患者是患有前驱糖尿病、1型或2型糖尿病的患者。

在一个实施方式中，本发明提供了在患者中治疗、预防、防止以下情形或延迟其出现的方法：

-新发蛋白尿，

-血清肌酐浓度加倍，伴随eGFR(基于肾病膳食改良(MDRD)公式)≤45mL/min/1.73m

-需要持续肾替代疗法，或

-由于肾脏疾病的死亡，

所述方法包括任选与一种或多种其它治疗物质组合地给药依帕列净至所述患者。

在一个方面中，所述患者具有慢性肾病。在一个方面中，所述患者是患有前驱糖尿病、1型或2型糖尿病的患者。在一个方面中，所述患者具有心血管疾病或存在此风险。在一个方面中，所述患者是患有前驱糖尿病、1型或2型糖尿病以及患有心血管疾病或存在此风险的患者。在一个方面中，所述患者具有慢性肾病且为患有前驱糖尿病、1型或2型糖尿病的患者。

在一个方面中，在任一以上方法中，所述患者是具有一种或多种选自A)、B)、C)和D)的心血管风险因素的患者，例如患有1型或2型糖尿病或患有前驱糖尿病、具有一种或多种选自A)、B)、C)和D)的心血管风险因素的患者：

A)过去或现在有血管疾病，其选自心肌梗塞、冠状动脉疾病、经皮冠状动脉介入术、冠状动脉旁路移植术、缺血性或出血性中风、充血性心力衰竭和外周动脉闭塞性疾病，

B)高龄，>/＝60-70岁，和

C)一种或多种选自以下的心血管风险因素：

-晚期1型或2型糖尿病>10年持续时间，

-高血压，

-目前每日吸烟，

-血脂异常，

-肥胖，

-年龄>/＝40，

-代谢综合征、高胰岛素血症或胰岛素抵抗，和

-高尿酸血症、勃起障碍、多囊卵巢综合征、睡眠呼吸暂停或一级亲属中有血管疾病或心肌病的家族病史；

D)以下一种或多种：

-经确认的心肌梗塞病史，

-不稳定型心绞痛，具有多支冠脉疾病或正性压力测试记录，

-多支经皮冠状动脉介入术，

-多支冠状动脉旁路移植术(CABG)，

-缺血性或出血性中风病史，

-外周动脉闭塞性疾病。

在本发明的一个方面中，将具有心血管疾病的患者定义为具有以下至少一项：

-经确认的心肌梗塞病史；或

-2条或多条主要冠状动脉中的多支冠状动脉疾病的证据，不考虑血管再生状态，即

a)2条或多条主要冠状动脉中存在明显狭窄(冠状动脉造影或多层螺旋CT血管成像中测得管腔直径变窄至少50％的成像证据)，

b)或2条或多条主要冠状动脉中先前血管再生(具有或不具有支架的经皮冠状动脉腔内成形，或冠状动脉旁路移植)，

c)或在一条主要冠状动脉中先前血管再生(具有或不具有支架的经皮冠状动脉腔内成形，或冠状动脉旁路移植)，和在另一主要冠状动脉中存在明显狭窄(冠状动脉造影或多层螺旋CT血管成像中测得管腔直径变窄至少50％的成像证据)的组合，

注：影响左冠状动脉主干的疾病被视为2支疾病。

-具有以下的单支冠状动脉疾病的证据：

a)存在明显狭窄，即随后未成功血管再生的患者中一条主要冠状动脉管腔直径变窄至少50％的成像证据(冠状动脉造影或多层螺旋CT血管成像中测得)

b)以及以下至少一项((i)或(ii))：

i.正性非侵入性压力测试，通过以下任一项确认：

1.在无完全性左束支阻滞、沃-帕-怀综合征(Wolff-Parkinson-White syndrome)或起搏室性节律的患者中的正性运动负荷试验，或

2.显示局部收缩性室壁运动异常的正性负荷超声心动图，或

3.显示应激诱导的局部缺血的正性闪烁试验，即在心肌灌注显像期间发展瞬时灌注缺损；

ii.或从医院出院的患者在选择前12月内具有不稳定型心绞痛诊断记录。

-不稳定型心绞痛事件，具有确证的如上所定义的冠状动脉多支或单支疾病。

-缺血性或出血性中风病史

-存在通过以下记录的外周动脉疾病(有症状或无症状)：先前肢体血管成形术、支架术或搭桥术；或先前由于循环功能不全而导致的肢体或足部截肢术；或在至少一个肢体中显著(>50％)外周动脉狭窄的血管造影证据；或在至少一个肢体中显著(>50％或如血流动力学上显著的报道)外周动脉狭窄的来自无创检测的证据；或在至少一个肢体中踝肱指数<0.9。

在本发明的一个方面中，将具有心血管疾病的患者定义为具有以下至少一项：

a)经确认的心肌梗塞病史，

b)不稳定型心绞痛，具有多支冠脉疾病(血管造影中至少两条主要冠状动脉)或正性压力测试(ST段下移>＝2mm或正性核灌注闪烁图)的记录，

c)多支经皮冠状动脉介入术(PCI)，

d)多支冠状动脉旁路移植术(CABG)，包括手术后具有复发性心绞痛的情况，

e)缺血性或出血性中风病史，

f)外周动脉闭塞性疾病(先前肢体搭桥术或经皮腔内血管成形术；先前由于循环功能不全而导致的肢体或足部截肢术，经血管造影或成像(例如：超声、核磁共振成像)检测的主要肢体动脉显著血管狭窄)。

在一个方面中，在任一以上方法中，所述一种或多种其它治疗物质选自其它抗糖尿病物质。

在一个方面中，任一以上方法包括与二甲双胍、与利格列汀或与二甲双胍和利格列汀组合给药依帕列净。

在一个方面中，在任一以上方法中，所述一种或多种其它治疗物质是RAAS抑制剂。在一个方面中，所述一种或多种其它治疗物质是直接肾素抑制剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和/或血管紧张素II受体阻断剂(ARB)。

在一个方面中，任一以上方法包括与RAAS抑制剂组合给药依帕列净。在一个方面中，任一以上方法包括与直接肾素抑制剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和/或血管紧张素II受体阻断剂(ARB)组合给药依帕列净。

在一个方面中，在任一以上方法中以10mg或25mg的每日总量口服给药依帕列净。在一个方面中，依帕列净以包含10mg或25mg依帕列净的药物组合物形式给药。

在本发明的一个方面中，在本文所公开的方法或用途中，患者是患有2型糖尿病的患者(或2型糖尿病患者)、治疗2型糖尿病的患者、诊断2型糖尿病的患者或需要2型糖尿病治疗的患者。在一个方面中，患者是前驱糖尿病患者。

在本发明的一个方面中，在本文所公开的方法或用途中，患者是患有肥胖相关性肾小球病的患者、患有门周局灶节段性肾小球硬化的患者或患有IgA肾病的患者。

因此，在一个实施方式中，本发明提供了在患有肥胖相关性肾小球病的患者中、在患有门周局灶节段性肾小球硬化的患者中或在患有IgA肾病的患者中治疗、预防、防止慢性肾病，降低其风险、延迟其出现和/或延迟其进展的方法。

本发明另外提供了依帕列净或包含依帕列净的药物组合物，其在本文所述任一方法中用作药物。

本发明另外提供了与一种或多种其它治疗物质组合的依帕列净，所述其它治疗物质例如选自其它抗糖尿病物质，尤其是二甲双胍、利格列汀或二甲双胍和利格列汀，或者提供了包含依帕列净和一种或多种其它治疗物质的药物组合物，所述其它治疗物质例如选自其它抗糖尿病物质，尤其是二甲双胍、利格列汀或二甲双胍和利格列汀，其在本文所述任一方法中用作药物。

本发明另外提供了与RAAS抑制剂，尤其是直接肾素抑制剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和/或血管紧张素II受体阻断剂(ARB)组合的依帕列净，或者包含依帕列净和RAAS抑制剂，尤其是直接肾素抑制剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和/或血管紧张素II受体阻断剂(ARB)的药物组合物，其在本文所述任一方法中用作药物。

本发明另外提供了依帕列净或包含依帕列净的药物组合物，其用于治疗本文所述任一疾病或病症。

本发明另外提供了与一种或多种其它治疗物质组合的依帕列净，所述其它治疗物质例如选自其它抗糖尿病物质，尤其是二甲双胍、利格列汀或二甲双胍和利格列汀，或者提供了包含依帕列净和一种或多种其它治疗物质的药物组合物，所述其它治疗物质例如选自其它抗糖尿病物质，尤其是二甲双胍、利格列汀或二甲双胍和利格列汀，其用于治疗本文所述任一疾病或病症。

本发明另外提供了与RAAS抑制剂，尤其是直接肾素抑制剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和/或血管紧张素II受体阻断剂(ARB)组合的依帕列净，或者包含依帕列净和RAAS抑制剂，尤其是直接肾素抑制剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和/或血管紧张素II受体阻断剂(ARB)的药物组合物，其用于治疗本文所述任一疾病或病症。

本发明另外提供了依帕列净或包含依帕列净的药物组合物，其用于制造用于本文所述任一方法中的药物。

本发明另外提供了与一种或多种其它治疗物质组合的依帕列净，所述其它治疗物质例如选自其它抗糖尿病物质，尤其是二甲双胍、利格列汀或二甲双胍和利格列汀，或者提供了包含依帕列净和一种或多种其它治疗物质的药物组合物，所述其它治疗物质例如选自其它抗糖尿病物质，尤其是二甲双胍、利格列汀或二甲双胍和利格列汀，其用于制造用于本文所述任一方法中的药物。

本发明另外提供了与RAAS抑制剂，尤其是直接肾素抑制剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和/或血管紧张素II受体阻断剂(ARB)组合的依帕列净，或者包含依帕列净和RAAS抑制剂，尤其是直接肾素抑制剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和/或血管紧张素II受体阻断剂(ARB)的药物组合物，其用于制造用于本文所述任一方法中的药物。

定义

根据本发明的药物组合物的术语“活性成分”是指根据本发明的SGLT2抑制剂。“活性成分”有时在本文中也被称为“活性物质”。

人类患者的术语“体重指数”或“BMI”定义为以千克计的体重除以以米计的身高的平方，如此BMI的单位为kg/m

术语“超重”定义为个体的BMI大于25kg/m

术语“肥胖”或“肥胖的”等定义为个体的BMI等于或大于30kg/m

肥胖症尤其包括外源性肥胖、高胰岛素血症肥胖、原生质增生性肥胖、垂体性肥胖症、原生质减少性肥胖、甲状腺功能减退性肥胖、下丘脑性肥胖、症状性肥胖、婴儿肥胖、上体肥胖、营养性肥胖、性腺功能减退性肥胖、向心性肥胖、内脏肥胖、腹部肥胖。

术语“内脏肥胖”定义为测量到男性腰臀比大于或等于1.0且女性腰臀比大于或等于0.8的病症。其定义胰岛素抵抗及前驱糖尿病发展的风险。

术语“腹部肥胖”一般定义为男性腰围>40英寸或102cm和女性腰围>35英寸或94cm的病症。就日本种族(Japanese ethnicity)或日本患者而言，腹部肥胖症可定义为男性腰围≥85cm且女性腰围≥90cm(例如参见，日本代谢综合征诊断调查委员会)。

术语“血糖正常”定义为个体空腹血糖浓度在正常范围，即大于70mg/dL(3.89mmol/L)且小于100mg/dL(5.6mmol/L)的情况。“空腹”一词具有医学术语的一般含义。

术语“高血糖症”定义为个体空腹血糖浓度高于正常范围，即大于100mg/dL(5.6mmol/L)的病症。“空腹”一词具有医学术语的一般含义。

术语“低血糖症”定义为个体血糖浓度低于正常范围，尤其小于70mg/dL(3.89mmol/L)。

术语“餐后高血糖症”定义为个体餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度大于200mg/dL(11.11mmol/L)的病症。

术语“空腹血糖受损”或“IFG”定义为个体空腹血糖浓度或空腹血清葡萄糖浓度在100至125mg/dl(即5.6至6.9mmol/l)范围内，尤其大于110mg/dL且小于126mg/dl(7.00mmol/L)的病症。具有“正常空腹葡萄糖”的个体的空腹葡萄糖浓度小于100mg/dl，即小于5.6mmol/l。

术语“糖耐量受损”或“IGT”定义为个体餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度大于140mg/dl(7.78mmol/L)且小于200mg/dL(11.11mmol/L)的病症。异常的葡萄糖耐量(即餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度)可以以空腹后摄取75g葡萄糖之后2小时，每分升血浆的葡萄糖毫克数的血糖含量来量度。具有“正常葡萄糖耐受性”的个体的餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度小于140mg/dl(7.78mmol/L)。

术语“高胰岛素血症”定义为具有胰岛素抵抗且血糖正常或血糖不正常个体的空腹或餐后血清或血浆胰岛素浓度高于无胰岛素抵抗且腰臀比<1.0(男性)或<0.8(女性)的正常瘦个体的病症。

术语“胰岛素敏感”、“胰岛素抵抗改善”或“胰岛素抵抗降低”同义且可互换使用。

术语“胰岛素抵抗”定义为其中需要循环胰岛素水平超过对葡萄糖负载的正常反应以保持正常血糖状态的状态(Ford ES等人，JAMA.(2002)287:356-9)。测定胰岛素抵抗的方法为正常血糖-高胰岛素血症性钳夹试验(euglycaemic-hyperinsulinaemic clamptest)。在组合胰岛素-葡萄糖输注技术范围内测定胰岛素与葡萄糖的比率。若葡萄糖吸收低于所研究背景群体的25％，则认为具有胰岛素抵抗(WHO定义)。比钳夹试验简易得多的是所谓的迷你模型(minimal model)，其中在静脉内葡萄糖耐量试验期间，在固定时间间隔下测量血液中的胰岛素及葡萄糖浓度，且由此计算胰岛素抵抗。以此方法不可能区分肝胰岛素抵抗和外周胰岛素抵抗。

此外，可通过评定“胰岛素抵抗的稳态模型评定(HOMA-IR)”得分(胰岛素抵抗的可靠指示)来定量测定胰岛素抵抗(即具胰岛素抵抗患者对疗法的反应)、胰岛素敏感性及高胰岛素血症(KatsukIA等人，Diabetes Care 2001；24：362-5)。还参考了测定胰岛素敏感性的HOMA指数的方法(Matthews等人，Diabetologia 1985，28：412-19)、测定完整胰岛素原与胰岛素的比率的方法(Forst等人，Diabetes 2003，52(增刊1)：A459)及正常血糖钳夹研究。此外，作为胰岛素敏感性的潜在替代品，可监测血浆脂连蛋白(adiponectin)含量。通过用下式计算稳态评定模型(HOMA)-IR得分来估算胰岛素抵抗(Galvin P等人，Diabet Med1992；9：921-8)：

HOMA-IR＝[空腹血清胰岛素(μU/mL)]×[空腹血糖(mmol/L)/22.5]

可通过计算HOMA-IR得分确定这些个体的胰岛素抵抗。出于本发明的目的，将胰岛素抵抗定义为个体的HOMA-IR得分>4.0或HOMA-IR得分高于实验室进行葡萄糖及胰岛素分析所定义的正常上限的临床病症。

通常，在每天临床实践中使用其它参数评定胰岛素抵抗。优选地，使用例如患者的甘油三酯浓度，因为甘油三酯含量的增加与胰岛素抵抗的存在显著相关。

可能具有胰岛素抵抗的个体为具有两种或多种以下特征的个体：1)超重或肥胖症、2)高血压、3)高脂血症、4)一个或多个一级亲属诊断患有IGT或IFG或2型糖尿病。

具有发展IGT或IFG或2型糖尿病倾向的患者为那些具有高胰岛素血症且定义为胰岛素抵抗的血糖正常者。具有胰岛素抵抗的典型患者一般超重或肥胖。若可检测到胰岛素抵抗，则此为出现前驱糖尿病的强力指示。因此，为了保持葡萄糖稳态，该个体可能需要健康个体2-3倍的胰岛素，否则将导致任何临床症状。

通用术语“前驱糖尿病”指的是糖耐量正常(NGT)和明显的2型糖尿病(T2DM)之间的一个中间阶段，也被称为中间高血糖。因此，它代表着3类个体，仅葡萄糖耐量降低(IGT)个体、仅空腹血糖受损(IFG)个体或IGT合并IFG个体。IGT和IFG通常有不同的病理生理学病因，但患者中也存在二者混合病症特征。因此，在本发明上下文中，经诊断患有“前驱糖尿病”的患者是诊断为IGT、或IFG、或IGT和IFG的个体。根据美国糖尿病协会(AmericanDiabetes Association(ADA))的定义且在本发明上下文中，经诊断患有“前驱糖尿病”的患者是：

a)空腹血糖(FPG)浓度＜100mg/dL[1mg/dL＝0.05555mmol/L]和口服75g葡萄糖耐量试验(OGTT)测量的2小时血浆葡萄糖(PG)浓度≥140mg/dL且＜200mg/dL(即，IGT)；或

b)空腹血糖(FPG)浓度≥100mg/dL且＜126mg/dL，并且口服75g葡萄糖耐量试验(OGTT)测量的2小时血浆葡萄糖(PG)浓度＜140mg/dL(即，IFG)；或

c)空腹血糖(FPG)浓度≥100mg/dL且＜126mg/dL，并且口服75g葡萄糖耐量试验(OGTT)测量的2小时血浆葡萄糖(PG)浓度≥140mg/dL且＜200mg/dL(即，IGT和IFG)。

患有“前驱糖尿病”的患者是倾向于发展2型糖尿病的个体。前驱糖尿病扩展了IGT的定义，使其包括具有空腹血糖在高正常范围(≥100mg/dL)内(J.B.Meigs等人，Diabetes2003；52：1475-1484)的个体。美国糖尿病协会(American Diabetes Association)及美国国立糖尿病和消化与肾病研究所(National Institute of Diabetes and Digestive andKidney Diseases)在共同发布的题为“The Prevention or Delay of Type 2Diabetes”的状况报告中阐述鉴别前驱糖尿病为严重威胁健康的科学及医学基础(Diabetes Care2002；25：742-749)。

研究胰腺β细胞功能的方法与以上关于胰岛素敏感性、高胰岛素血症或胰岛素抵抗的方法类似：可例如通过测定β细胞功能的HOMA指数(Matthews等人，Diabetologia1985，28：412-19)、完整胰岛素原与胰岛素的比率(Forst等人，Diabetes 2003，52(增刊1)：A459)、口服葡萄糖耐量试验或膳食耐量试验后胰岛素/C-肽分泌，或通过使用高血糖症钳夹研究和/或在频繁取样的静脉内葡萄糖耐量试验后建立迷你模型(Stumvoll等人，Eur JClin Invest 2001，31：380-81)来测量β细胞功能的改善。

术语“1型糖尿病”定义为个体在存在对胰腺β细胞或胰岛素的自身免疫的情况下，空腹血糖或血清葡萄糖浓度大于125mg/dL(6.94mmol/L)的病症。若进行葡萄糖耐量试验，在存在对胰腺β细胞或胰岛素的自身免疫的情况下，糖尿病患者空腹时摄取75g葡萄糖后2小时的血浆水平将超过每分升血浆200mg葡萄糖(11.1mmol/l)。在葡萄糖耐量试验中，在空腹10-12小时后向待测患者口服给予75g葡萄糖，且在即将摄取葡萄糖之前及摄取葡萄糖之后1小时及2小时记录血糖水平。观测对胰腺β细胞的自身免疫的存在，可通过检测循环胰岛细胞自身抗体[“1A型糖尿病”]，即以下至少一种：GAD65[谷氨酸脱羧酶-65]、ICA[胰岛细胞细胞质]、IA-2[酪氨酸磷酸酶样蛋白IA-2的胞质内区域]、ZnT8[锌-转运体-8]或胰岛素抗体；或在不存在典型的循环自身抗体情况下的其它自身免疫信号[1B型糖尿病]，即如通过胰腺活检或成像检测。通常存在(但不总是存在)遗传倾向(例如HLA、INS VNTR及PTPN22)。

术语“2型糖尿病”或“T2DM”定义为个体空腹血糖或血清葡萄糖浓度大于125mg/dL(6.94mmol/L)的病症。血糖值的测量为常规医学分析中的标准操作。若进行葡萄糖耐量试验，则糖尿病患者空腹时摄取75g葡萄糖后2小时的血糖含量将超过每分升血浆200mg葡萄糖(11.1mmol/l)。在葡萄糖耐量试验中，在空腹10-12小时后向待测患者口服给予75g葡萄糖，且在即将摄取葡萄糖之前及摄取葡萄糖之后1小时及2小时记录血糖含量。在健康个体中，摄取葡萄糖之前的血糖含量将为每分升血浆60mg至110mg，摄取葡萄糖后1小时，将小于200mg/dL，且摄取后2小时，将小于140mg/dL。若摄取后2小时，值为140mg至200mg，则此被视为异常葡萄糖耐量。

术语“晚期2型糖尿病”包括继发性药物失效、具胰岛素疗法适应症且进展成微血管及大血管并发症(例如糖尿病性肾病或冠心病(CHD))的患者。

术语“HbA1c”是指血红蛋白B链非酶促糖基化的产物。本领域技术人员熟知其测定。在监测糖尿病的治疗时，HbA1c值尤其重要。因为HbA1c的产生基本上取决于血糖含量及红细胞的寿命，所以HbA1c在“血糖记忆”意义上反映前4-6周的平均血糖含量。HbA1c值由糖尿病强化治疗始终良好调节(即小于样品的总血红蛋白的6.5％)的糖尿病患者显著更好地受保护而避免糖尿病性微血管病变。例如，二甲双胍本身对糖尿病患者的HbA1c值达到的平均改善为1.0-1.5％。在所有糖尿病患者中，此HbA1c值降低不足以达到HbA1c<7％或<6.5％且优选<6％的所需目标范围。

在本发明范围中，术语“不充分的血糖控制”或“不足的血糖控制”是指患者显示HbA1c值高于6.5％、尤其高于7.0％、甚至更优选高于7.5％、特别高于8％的情况。

“代谢综合征”，还称为“X综合征”(在代谢障碍背景中使用)，还称为“代谢不良综合征”，为主要特征为胰岛素抵抗的复合综合征(Laaksonen DE等人，Am J Epidemiol2002；156：1070-7)。根据ATP III/NCEP指导方针(Executive Summary of the ThirdReport of the National Cholesterol Education Program(NCEP)Expert Panel onDetection，Evaluation，and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(AdultTreatment Panel III)JAMA：Journal of the American Medical Association(2001)285:2486-2497)，当存在三个或更多个以下风险因素时，诊断为代谢综合征：

1.腹部肥胖，其定义为男性腰围>40英寸或102cm，和女性腰围>35英寸或94cm；或就日本种族或日本患者而言，定义为男性腰围≥85cm且女性腰围≥90cm；

2.甘油三酯：≥150mg/dL

3.男性HDL-胆固醇<40mg/dL

4.血压≥130/85mm Hg(SBP≥130或DBP≥85)

5.空腹血糖≥100mg/dL

已验证NCEP定义(Laaksonen DE等人，Am J Epidemiol.(2002)156：1070-7)。还可由医学分析中及例如Thomas L(编)：“Labor und Diagnose”，TH-BooksVerlagsgesellschaft mbH，Frankfurt/Main，2000中描述的标准方法测定血液中的甘油三酯及HDL胆固醇。

根据常用定义，若收缩压(SBP)超过140mm Hg值且舒张压(DBP)超过90mm Hg值，则诊断为高血压。若患者患有糖尿病，则目前推荐收缩压降至低于130mm Hg且舒张压降至低于80mm Hg的程度。

术语“慢性肾病(CDK)”定义为肾结构或功能的异常，呈现超过三个月并影响健康。CKD的分类是基于原因、GFR分类和蛋白尿分类(CGA)。

CKD已被分为5期，其中1期是具有90或更高的正常GFR(mL/min/1.73m

术语“肾小球滤过率(GFR)”定义为单位时间从肾脏(肾)肾小球毛细血管滤入鲍氏囊的流体体积。其为整体肾功能的指示。肾小球滤过率(GFR)的计算可通过测量在血液中具有稳定浓度，并自由滤过而不会被肾脏重吸收或分泌的任何化学物。因此，所测比率为源自可计算血液体积的尿液中物质量。GFR的记录典型采用体积/时间的单位，例如毫升/分钟，并可使用以下公式：

GFR＝(尿液浓度X尿液体积)/血浆浓度

GFR的测定可通过将胰岛素注射入血。由于胰岛素在肾小球滤过后既不会被肾重吸收也不会被其分泌，其分泌率与水和溶质穿过肾小球滤网的滤过率直接成比例。正常值为：GFR＝90-125mL/min/1.73m

测定GFR的其它原则包括测量51Cr-EDTA、[125I]碘酞酸盐或碘海醇。

“估算肾小球滤过率(eGFR)”定义为筛选自基于例如慢性肾病流行病学协作(CKD-EPI)等式、Cockcroft-Gault等式或肾病膳食改良试验(MDRD)公式的血清肌酐值的推导，所述等式均为本领域已知的。

术语“蛋白尿”定义为尿中存在超过正常量的白蛋白的病症。蛋白尿的测定可通过白蛋白排泄率(AER)和/或尿中的白蛋白肌酐比(ACR)(也称作UACR)。如下定义CKD中的蛋白尿分类：

A1类反映无蛋白尿，A2类反映微量蛋白尿，A3类反映大量蛋白尿。A1类的进展通常导致微量蛋白尿(A2)，但也可直接导致大量蛋白尿(A3)。微量蛋白尿(A2)的进展导致大量蛋白尿(A3)。

术语“依帕列净”是指下式的SGLT2抑制剂1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯

其在例如WO 2005/092877中进行了描述。文献描述了其合成方法，例如WO 06/120208和WO 2011/039108。根据本发明，应理解依帕列净的定义还包括其水合物、溶剂合物、多晶型及其前药。依帕列净的优势晶型描述于WO 2006/117359和WO 2011/039107中，其在此以其整体并入本文中。此晶型具有良好的溶解性质，使得所述SGLT2抑制剂具有良好的生物利用度。此外，所述晶型物理化学性质稳定，因此为所述药物组合物提供良好的存放期稳定性。优选的药物组合物，例如口服固体制剂，例如片剂，描述于WO 2010/092126中，其在此以其整体并入本文中。

术语“治疗”包含治疗性处理已出现所述病症(尤其显性形式)的患者。治疗性处理可为减轻具体适应症的症状的症状治疗，或逆转或部分逆转适应症的状况或停止或减缓疾病进展的病因处理。因此，本发明组合物及方法可用作例如一段时间的治疗性处理以及用于慢性疗法。

术语“预防性处理”“预防性治疗”及“预防”可互换使用，且包含处理处于发展上文所述病症的风险中的患者，从而降低所述风险。

术语“片剂”包括无包衣的片剂及具有一层或多层包衣的片剂。此外，术语“片剂”包括具有一层、两层、三层或甚至更多层的片剂及压制包衣片剂，其中每个上文所提及的片剂类型均可无包衣或具有一层或多层包衣。术语“片剂”还包含微型、熔融、可咀嚼的、泡腾及口服崩解片剂。

术语“药典”("pharmacopoe"和"pharmacopoeias")是指标准药典，例如“USP 31–NF 26第二次增补本”(美国药典会(United States Pharmacopeial Convention))或“欧洲药典6.3”(European Directorate for the Quality of Medicines and Health Care(欧洲药品质量及健康护理理事会))，2000-2009)。

发明详述

在一个方面中，本发明涉及具体SGLT-2抑制剂，例如依帕列净，其用于在患者中治疗、预防、防止慢性肾病，降低其风险、延迟其出现和/或延迟其进展，所述患者例如为患有前驱糖尿病、1型或2型糖尿病的患者。

在另一方面中，本发明涉及具体SGLT-2抑制剂，例如依帕列净，其用于在患者中治疗、预防、防止蛋白尿，或延迟其新发。

在另一方面中，本发明涉及具体SGLT-2抑制剂，例如依帕列净，其用于在存在肾脏疾病风险的患者中治疗、预防、防止或延迟从无蛋白尿进展为微量或大量蛋白尿。

在另一方面中，本发明涉及具体SGLT-2抑制剂，例如依帕列净，其用于在慢性肾病患者中治疗、预防、防止或延迟从微量蛋白尿进展为大量蛋白尿。

在另一方面中，本发明涉及具体SGLT-2抑制剂，例如依帕列净，其用于在慢性肾病患者中治疗、预防、防止慢性肾病或延迟其进展。

在另一方面中，本发明涉及具体SGLT-2抑制剂，例如依帕列净，其用于治疗、预防、防止以下情形或延迟其出现：

-新发蛋白尿，

-血清肌酐浓度加倍，伴随eGFR(基于肾病膳食改良(MDRD)公式)≤45mL/min/1.73m

-需要持续肾替代疗法，或

-由于肾脏疾病的死亡。

在一个方面中，根据本发明的患者是患有前驱糖尿病、1型或2型糖尿病的患者。在一个方面中，根据本发明的患者是存在肾脏疾病风险的患者。在一个方面中，根据本发明的患者是具有心血管疾病或存在此风险的患者。在一个方面中，根据本发明的患者是患有前驱糖尿病、1型或2型糖尿病以及患有心血管疾病或存在此风险的患者。

在本发明的一个方面中，在本文所公开的方法或用途中，患者是患有肥胖相关性肾小球病的患者、患有门周局灶节段性肾小球硬化的患者或患有IgA肾病的患者。

因此，在一个实施方式中，本发明提供了在患有肥胖相关性肾小球病的患者中、在患有门周局灶节段性肾小球硬化的患者中或在患有IgA肾病的患者中治疗、预防、防止慢性肾病，降低其风险、延迟其出现和/或延迟其进展的方法。

SGLT2抑制剂(钠-葡萄糖协同转运蛋白2)代表一类用于治疗或改善2型糖尿病患者的血糖控制所研发的新药物。吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物被描述为SGLT2抑制剂，例如在WO01/27128、WO03/099836、WO2005/092877、WO2006/034489、WO2006/064033、WO2006/117359、WO2006/117360、WO2007/025943、WO2007/028814、WO2007/031548、WO2007/093610、WO2007/128749、WO2008/049923、WO2008/055870、WO2008/055940中。提出吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物作为泌尿系统糖排泄诱导剂及作为治疗糖尿病的药物。

在其它机理中，葡萄糖的肾脏过滤及再吸收有助于稳态血浆葡萄糖浓度，且因此可用作抗糖尿病靶点。穿过肾上皮细胞再吸收过滤的葡萄糖将经位于小管的刷状缘膜(brush-border membrane)中的钠依赖性葡萄糖共转运载体(SGLT)沿钠梯度进行。存在至少三种表达模式以及物理化学特性不同的SGLT亚型。SGLT2仅表达于肾脏中，而SGLT1还表达于如肠、结肠、骨骼及心肌的其他组织中。已发现SGLT3为肠间质细胞中的葡萄糖感应器而不具有任何转运功能。其它相关但尚未表征的基因还可能进一步促进肾脏葡萄糖再吸收。在血糖浓度正常的情形下，葡萄糖完全由肾脏中的SGLT再吸收，而肾脏的再吸收能力在葡萄糖浓度大于10mM时饱和，从而导致糖尿(“糖尿病”)。此阈浓度可能因SGLT2受抑制而降低。在SGLT抑制剂根皮苷(phlorizin)的实验中已显示，抑制SGLT将部分抑制葡萄糖自肾小球滤液再吸收至血液中，从而导致血糖浓度降低且导致糖尿。

依帕列净是一种新型SGLT2抑制剂，其被描述用于治疗或改善2型糖尿病患者的血糖控制，例如在WO 05/092877、WO06/117359、WO 06/120208、WO2010/092126、WO 2010/092123、WO 2011/039107、WO2011/039108中。

因此，在一个特别实施方式中，本发明含义内的SGLT-2抑制剂是依帕列净。

此外，本发明涉及如本文所述的治疗性(治疗或预防)方法，尤其是用于预防或治疗肾病的方法，所述方法包括给药有效量的如本文所述的SGLT-2抑制剂以及任选的一种或多种如本文所述的其它活性或治疗剂至有此需求的患者。

慢性肾病(CKD)，也称作慢性肾脏疾病，是肾功能经数月或数年时间的一种进行性损失。具有肾病、肾功能不全或肾损伤的患者可包括具有慢性肾功能不全或损伤的患者，根据肾小球滤过率(GFR，ml/min/1.73m

慢性肾病及其阶段(CKD 1-5)的表征或相应分类通常可基于例如存在肾损伤(蛋白尿)或估算肾小球滤过率受损(GFR<60[ml/min/1.73m

为了本发明的目的，估算肾小球滤过率(eGFR)来源于基于以下MDRD公式的血清肌酐(SCr)值：

eGFR(mL/min/1.73m2)＝175x[SCr(μmol/L)/88.4]-1.154x[年龄]-0.203x[0.742(若患者为女性)]x[1.212(若患者为非洲裔)]

为了额外分析，肾功能的分类还可通过估算肌酐清除率(eCCr)值，其基于以下Cockcroft-Gault公式：

eCCr(mL/min)＝(140–年龄)x(kg计体重)x[0.85(若患者为女性)]/(72xSCr(mg/dL))

基于eCCr的肾功能分类与eGFR分类相似：正常肾功能(≥90mL/min)、轻度损伤(60-<90mL/min)、中度损伤(30-<60mL/min)、以及重度损伤(≥15-<30mL/min)。

通常，根据本发明的轻度肾损伤对应于2期慢性肾病、根据本发明的中度肾损伤通常对应于3期慢性肾病、且根据本发明的重度肾损伤通常对应于4期慢性肾病。同样地，根据本发明的中度A肾损伤通常对应于3A期慢性肾病且根据本发明的中度B肾损伤通常对应于3B期慢性肾病。

因此，在一个方面中，本发明涉及具体SGLT-2抑制剂，例如依帕列净，其用于在患者(尤其是根据本发明的患者)中治疗、预防、防止慢性肾病或延迟其进展，例如自1期慢性肾病进展为2期慢性肾病，例如自2期慢性肾病进展为3期慢性肾病，例如自3期慢性肾病进展为4期慢性肾病，例如自4期慢性肾病进展为5期慢性肾病。

在本发明的另一方面中，患者中慢性肾病的进展例如是从2期慢性肾病进展为3A期慢性肾病，例如从3A期慢性肾病进展为3B期慢性肾病，例如从3B期慢性肾病进展为4期慢性肾病。

在本发明的另一方面中，患者中慢性肾病的进展例如是从2期慢性肾病进展为4期或5期慢性肾病，例如从3期慢性肾病进展为5期慢性肾病，例如从3A或3B期慢性肾病进展为5期慢性肾病。

在另一方面中，根据本发明的慢性肾病患者是患有1期慢性肾病、2期慢性肾病、3期慢性肾病、4期慢性肾病或5期慢性肾病的患者。在另一方面中，根据本发明的慢性肾病患者是患有3A期慢性肾病或3B期慢性肾病的患者。

在一些方面中，肾病、肾功能不全或者肾功能不足或损伤(包括轻度、中度和/或重度肾损伤)还可通过提高的血清肌酐含量(例如血清肌酐含量高于针对其年龄的正常值的上限，例如男性中≥130-150μmol/l或≥1.5mg/dl(≥136μmol/l)及女性中≥1.4mg/dl(≥124μmol/l))或异常肌酐清除(例如肾小球滤过率(GFR)≤30-60ml/min)而得到提示(若未另外说明)。

在一些另外的方面中，轻度肾损伤还可通过50-80ml/min的肌酐清除(约对应于男性中≤1.7mg/dL和女性中≤1.5mg/dL的血清肌酐含量)而得到提示(若未另外说明)；中度肾损伤可通过例如30-50ml/min的肌酐清除(约对应于男性中>1.7-≤3.0mg/dL和女性中>1.5-≤2.5mg/dL的血清肌酐含量)而得到提示(若未另外说明)；且重度肾损伤可通过例如<30ml/min的肌酐清除(约对应于男性中>3.0mg/dL和女性中>2.5mg/dL的血清肌酐含量)而得到提示(若未另外说明)。终末期肾病患者需要透析(例如血液透析或腹膜透析)。

在一些另外的方面中，蛋白尿也可为肾脏疾病的标志。可如本文所公开的进行蛋白尿阶段分类，并可将患者分入A1类(其反映无蛋白尿)、A2类(其反映微量蛋白尿)以及A3类(其反映大量蛋白尿)。

因此，在另一方面中，根据本发明的慢性肾病患者是具有微量蛋白尿或具有大量蛋白尿的患者。

在本发明的一个方面中，已发现依帕列净具有肾保护特性，尤其是如本文所述的肾保护特性。特别地，如停止给药依帕列净后所证实的，已显示给药依帕列净具有在特定患者组(例如如本文所述的患者组)中经时维持或改善肾功能的特性。

在一个方面中，本发明上下文中的患者是存在肾病风险的患者。存在肾病风险的患者例如为具有以下至少一项的患者：

-前驱糖尿病、1型或2型糖尿病，

-高血压，

-代谢综合征，

-心血管疾病。

在一个方面中，本发明上下文中的患者是患有前驱糖尿病、1型或2型糖尿病的患者。

2型糖尿病为一种由复杂病理生理学导致的常见慢性及进行性疾病，其包含胰岛素抵抗及胰岛素分泌受损的二重内分泌作用，后果为无法满足将血糖含量维持在正常范围内的所需要求。这导致高血糖症及其相关的微血管与大血管并发症或慢性损伤，例如糖尿病性肾病、视网膜病变或神经病，或大血管(例如，心血管)并发症。血管疾病组分具有重要作用，但并非糖尿病相关病症范围内的唯一因素。高频率的并发症导致预期寿命显著缩短。在工业世界中由于糖尿病诱发的并发症，糖尿病成为目前成年人发作的视力丧失、肾衰竭及截肢的最常见原因，且与心血管疾病风险的两倍至五倍增加相关。1型糖尿病(Type1diabetes mellitus或Type 1diabetes)，也称作胰岛素依赖性糖尿病或青少年糖尿病，是一种源自胰腺中生产胰岛素的β细胞的自身免疫性破坏的糖尿病形式。后续胰岛素缺乏导致血糖浓度增加和尿糖排泄增加。经典症状为多尿、多饮、多食及体重减轻。除非使用胰岛素治疗，否则1型糖尿病可为致命的。源自1型糖尿病的并发症与源自2型糖尿病的并发症相同或类似。

已进行大型随机化研究，在糖尿病早期(最新诊断至5年内)加强且密集控制血糖具有持久的有益作用且减少糖尿病并发症(微血管与大血管)的风险。然而，尽管接受强化血糖控制，许多糖尿病患者仍发展糖尿病并发症。

1型糖尿病的标准疗法是胰岛素治疗。针对1型糖尿病的疗法描述在例如WO 2012/062698中。

2型糖尿病的治疗一般由饮食及运动开始，然后为口服抗糖尿病单一治疗，且尽管常规单一治疗最初可控制一些患者的血糖，然而其与高继发性失效率相关。至少在一些患者中可克服用于维持血糖控制的单一药物治疗的限制，且在有限的一段时间内通过组合多种药物来达成血糖降低，此在用单一药物长期治疗期间不可持续。现有数据支持以下结论，即在大多数2型糖尿病患者中，目前的单一治疗将失效且将需要用多种药物治疗。

但由于2型糖尿病为进行性疾病，因此即使对常规组合治疗具有良好初始反应的患者仍将最终需要增加剂量或用胰岛素进一步治疗，因为血糖含量极难在较长的一段时间内维持稳定。尽管现有组合治疗具有增强血糖控制的能力，但其并非没有限制(尤其关于长期功效)。此外，传统治疗可显示增加的副作用风险，例如低血糖症或体重增加，此可使其功效及可接受性降低。

常规用于治疗(例如，一线或二线，和/或单一治疗或(初始或追加)组合治疗)的口服抗糖尿病药物包括但不限于二甲双胍、磺酰脲类(sulfonylureas)、噻唑烷二酮类(thiazolidinediones)、DPP-4抑制剂、列奈类(glinides)及α-葡萄糖苷酶抑制剂。

常规用于治疗(例如，一线或二线，和/或单一治疗或(初始或追加)组合治疗)的非口服(典型为注射)抗糖尿病药物包括但不限于GLP-1或GLP-1类似物，以及胰岛素或胰岛素类似物。

本文所述SGLT2抑制剂还有关于血糖控制展现出非常良好的功效，尤其是有关于减小空腹血糖、餐后血糖和/或糖基化血红蛋白(HbA1c)。通过给药根据本发明的药物组合物，可实现HbA1c减小优选等于或大于0.5％，甚至更优选等于或大于1.0％，且所述减小尤其是在1.0％-2.0％范围内。

在另一实施方式中，根据本发明的患者是显示一种、两种或多种以下情形的患者：

(a)空腹血糖或血清葡萄糖浓度大于100mg/dL，尤其大于125mg/dL；

(b)餐后血糖等于或大于140mg/dL；

(c)HbA1c值等于或大于6.5％，尤其等于或大于7.0％，特别等于或大于7.5％，甚至更特别等于或大于8.0％。

在另一实施方式中，根据本发明的患者是显示一种、两种或多种以下情形的患者：

(a)采用单独的饮食和运动而血糖控制不足；

(b)尽管采用二甲双胍口服单一治疗而血糖控制不足，尤其是尽管以最大耐受剂量的二甲双胍口服单一治疗而血糖控制不足；

(c)尽管采用一种或多种其它抗糖尿病药物口服单一治疗而血糖控制不足，尤其是尽管以最大耐受剂量的其它抗糖尿病药物口服单一治疗而血糖控制不足。

在另一实施方式中，根据本发明的患者是显示一种、两种或多种以下情形的患者：

(a)肥胖(包括I型、II型和/或III型肥胖)、内脏肥胖和/或腹部肥胖，

(b)甘油三酯血液含量≥150mg/dL，

(c)女性患者中HDL-胆固醇血液含量<40mg/dL及男性患者中HDL-胆固醇血液含量<50mg/dL，

(d)收缩压≥130mm Hg且舒张压≥85mm Hg，

(e)收缩压≥130mm Hg且舒张压≥80mm Hg，

(f)空腹血糖含量≥100mg/dL。

在一个实施方式中，根据本发明的患者是患有前驱糖尿病、1型或2型糖尿病以及高血压的患者。在一个实施方式中，根据本发明的患者是患有前驱糖尿病、1型或2型糖尿病以及收缩压≥130mm Hg且舒张压≥80mm Hg的患者。

在一个实施方式中，本发明含义内的糖尿病患者可包括预先未经抗糖尿病药物治疗的患者(未使用药物的患者)。因此，在一个实施方式中，本文所述的疗法可用于未使用药物的患者。在另一实施方式中，本发明含义内的糖尿病患者可包括进展的或晚期的2型糖尿病患者(包括常规抗糖尿病疗法治疗失效的患者)，例如经一种、两种或多种如本文所定义的常规口服和/或非口服抗糖尿病药物治疗而血糖控制仍然不足的患者，例如尽管经二甲双胍、噻唑烷二酮(尤其是吡格列酮)、磺酰脲、列奈、DPP-4抑制剂、GLP-1或GLP-1类似物、胰岛素或胰岛素类似物、或α-葡萄糖苷酶抑制剂(单一)疗法而血糖控制仍然不足的患者，或尽管经二甲双胍/磺酰脲、二甲双胍/噻唑烷二酮(尤其是吡格列酮)、二甲双胍/DPP-4抑制剂、磺酰脲/α-葡萄糖苷酶抑制剂、吡格列酮/磺酰脲、二甲双胍/胰岛素、吡格列酮/胰岛素或磺酰脲/胰岛素的二重组合疗法治疗而血糖控制仍然不足的患者。

在一个实施方式中，根据本发明的患者是接受非口服抗糖尿病药物治疗的患者，所述非口服抗糖尿病药物例如GLP1-类似物(例如短效GLP-1类似物如艾塞那肽、利拉鲁肽或利西拉肽，或长效GLP-1类似物如延长释放艾塞那肽、阿必鲁肽或度拉糖肽)、例如胰岛素或胰岛素类似物，例如基础胰岛素，例如甘精、地特和/或NPH胰岛素。

在一个实施方式中，根据本发明的患者是接收胰岛素或胰岛素类似物治疗的患者。胰岛素或胰岛素类似物包括普通胰岛素、人胰岛素、胰岛素衍生物、锌胰岛素及胰岛素类似物，包括其具有改良释放性质的制剂，尤其如用于人类治疗的那些。胰岛素可选自由以下构成的组：

-速效胰岛素，

-短效胰岛素，

-中效胰岛素，

-长效胰岛素，

及其混合物。

胰岛素混合物可包括短效或速效胰岛素与长效胰岛素的混合物。例如以Actraphane/Mixtard或Novomix销售的胰岛素混合物。

本发明范围内的术语“胰岛素”涵盖如上下文所述的胰岛素，其通过注射(优选皮下注射)、输注(含泵)、吸入或其它给药途径给药至患者。通过吸入给药的胰岛素例如为Exubera(Pfizer)、AIR(Lilly)及AER(Novo Nordisk)。

速效胰岛素通常在约5至15分钟内开始降低血糖且有效约3至4小时。速效胰岛素的实例为门冬胰岛素(insulin aspart)、赖脯胰岛素(insulin lispro)及谷赖胰岛素(insulin glulisine)。赖脯胰岛素以商品名Humalog及Liprolog销售。门冬胰岛素以商品名NovoLog及NovoRapid销售。谷赖胰岛素以商品名Apidra销售。

短效胰岛素通常在约30分钟内开始降低血糖且有效约5至8小时。一个实例为普通胰岛素或人胰岛素。

中效胰岛素通常在约1至3小时内开始降低血糖且有效约16至24小时。一个实例为NPH胰岛素，也称为Humulin N、Novolin N、Novolin NPH及低精蛋白胰岛素(isophaneinsulin)。另一实例为慢胰岛素(lente insulin)，例如Semilente或Monotard。

长效胰岛素通常在1至6小时内开始降低血糖且有效长达约24小时或甚至长达或超过32小时。长效胰岛素通常提供连续的胰岛素活性水平(长达24至36小时)且通常在约8至12小时、有时更长时间之后以最大强度(平坦作用性质)起作用。长效胰岛素通常在早晨或就寝之前给药。长效胰岛素的实例可包括但不限于作为胰岛素类似物的甘精胰岛素、地特胰岛素或德谷胰岛素(insulin degludec)，以及配制用于缓慢吸收的常规人胰岛素的特慢胰岛素(ultralente insulin)。长效胰岛素适于提供与饮食胰岛素要求不同的基础胰岛素要求(例如控制高血糖症)。长效胰岛素通常可每天两次或一次、每周三次以上至每周一次(超长效胰岛素)范围内给药。甘精胰岛素例如以商品名Lantus销售。地特胰岛素例如以商品名Levemir销售。

在一个实施方式中，长效胰岛素为人胰岛素的酰化衍生物。酰化的胰岛素衍生物可为其中亲脂性基团连接至B29位的赖氨酸残基的胰岛素衍生物。市售产品为

在一个实施方式中，长效胰岛素为包含连接至B链的C末端的带正电荷的氨基酸(例如Arg)的胰岛素。市售产品为

在一个实施方式中，根据本发明的患者是接受胰岛素和GLP-1类似物的混合物(例如甘精胰岛素和利西拉肽的混合物)治疗的患者。

在另一方面中，根据本发明的患者是患有心血管疾病或存在此风险的患者。

在一个实施方式中，所述患者是具有一种或多种选自A)、B)、C)和D)的心血管风险因素的患者，例如患有1型或2型糖尿病或患有前驱糖尿病、具有一种或多种选自A)、B)、C)和D)的心血管风险因素的患者：

A)过去或现在有血管疾病，其选自心肌梗塞、冠状动脉疾病、经皮冠状动脉介入术、冠状动脉旁路移植术、缺血性或出血性中风、充血性心力衰竭和外周动脉闭塞性疾病，

B)高龄，>/＝60-70岁，和

C)一种或多种选自以下的心血管风险因素

-晚期2型糖尿病>10年持续时间，

-高血压，

-目前每日吸烟，

-血脂异常，

-肥胖，

-年龄>/＝40，

-代谢综合征、高胰岛素血症或胰岛素抵抗，和

-高尿酸血症、勃起障碍、多囊卵巢综合征、睡眠呼吸暂停或一级亲属中有血管疾病或心肌病的家族病史；

D)以下一种或多种：

-经确认的心肌梗塞病史，

-不稳定型心绞痛，具有多支冠脉疾病或正性压力测试记录，

-多支经皮冠状动脉介入术，

-多支冠状动脉旁路移植术(CABG)，

-缺血性或出血性中风病史，

-外周动脉闭塞性疾病。

在本发明的另一方面中，将具有心血管疾病的患者定义为具有以下至少一项：

-经确认的心肌梗塞病史；或

-2条或多条主要冠状动脉中的多支冠状动脉疾病的证据，不考虑血管再生状态，即

a)2条或多条主要冠状动脉中存在明显狭窄(冠状动脉造影或多层螺旋CT血管成像中测得管腔直径变窄至少50％的成像证据)，

b)或2条或多条主要冠状动脉中先前血管再生(具有或不具有支架的经皮冠状动脉腔内成形，或冠状动脉旁路移植)，

c)或在一条主要冠状动脉中先前血管再生(具有或不具有支架的经皮冠状动脉腔内成形，或冠状动脉旁路移植)，和在另一主要冠状动脉中存在明显狭窄(冠状动脉造影或多层螺旋CT血管成像中测得管腔直径变窄至少50％的成像证据)的组合，

注：影响左冠状动脉主干的疾病被视为2支疾病。

-具有以下的单支冠状动脉疾病的证据：

a)存在明显狭窄，即随后未成功血管再生的患者中一条主要冠状动脉管腔直径变窄至少50％的成像证据(冠状动脉造影或多层螺旋CT血管成像中测得)

b)以及以下至少一项((i)或(ii))：

i.正性非侵入性压力测试，通过以下任一项确认：

1.在无完全性左束支阻滞、沃-帕-怀综合征(Wolff-Parkinson-White syndrome)或起搏室性节律的患者中的正性运动负荷试验，或

2.显示局部收缩性室壁运动异常的正性负荷超声心动图，或

3.显示应激诱导的局部缺血的正性闪烁试验，即在心肌灌注显像期间发展瞬时灌注缺损；

ii.或从医院出院的患者在选择前12月内具有不稳定型心绞痛诊断记录。

-不稳定型心绞痛事件，具有确证的如上所定义的冠状动脉多支或单支疾病。

-缺血性或出血性中风病史

-存在通过以下记录的外周动脉疾病(有症状或无症状)：先前肢体血管成形术、支架术或搭桥术；或先前由于循环功能不全而导致的肢体或足部截肢术；或在至少一个肢体中显著(>50％)外周动脉狭窄的血管造影证据；或在至少一个肢体中显著(>50％或如血流动力学上显著的报道)外周动脉狭窄的来自无创检测的证据；或在至少一个肢体中踝肱指数<0.9。

在本发明的另一方面中，将具有心血管疾病的患者定义为具有以下至少一项：

a)经确认的心肌梗塞病史，

b)不稳定型心绞痛，具有多支冠脉疾病(血管造影中至少两条主要冠状动脉)或正性压力测试(ST段下移>＝2mm或正性核灌注闪烁图)的记录，

c)多支经皮冠状动脉介入术(PCI)，

d)多支冠状动脉旁路移植术(CABG)，包括手术后具有复发性心绞痛的情况，

e)缺血性或出血性中风病史，

f)外周动脉闭塞性疾病(先前肢体搭桥术或经皮腔内血管成形术；先前由于循环功能不全而导致的肢体或足部截肢术，经血管造影或成像(例如：超声、核磁共振成像)检测的主要肢体动脉显著血管狭窄。

因此，在一个方面中，本发明涉及具体SGLT-2抑制剂，尤其是依帕列净，其在具有一种或多种选自A)、B)、C)和D)的风险因素的患者中用于如本文所述方法中：

A)过去或现在有血管疾病(例如心肌梗塞(例如无症状型或症状型)、冠状动脉疾病、经皮冠状动脉介入术、冠状动脉旁路移植术、缺血性或出血性中风、充血性心力衰竭(例如NYHA I、II、III或IV级，例如左心室功能<40％)、或外周动脉闭塞性疾病)，

B)高龄(例如年龄>/＝60-70岁)，和

C)一种或多种选自以下的心血管风险因素

-晚期1型或2型糖尿病(例如>10年持续时间)，

-高血压(例如>130/80mm Hg，或收缩压>140mmHg或处于至少一种血压降低治疗中)，

-目前每日吸烟，

-血脂异常(例如致动脉粥样化的血脂异常、餐后脂血症、或血液中高LDL胆固醇含量(例如LDL胆固醇>/＝130-135mg/dL)、低HDL胆固醇含量(例如男性中<35-40mg/dL或女性中<45-50mg/dL)和/或高甘油三酯含量(例如>200-400mg/dL)，或处于至少一种脂质异常治疗中)，

-肥胖(例如腹部和/或内脏肥胖，或体重指数>/＝45kg/m2)，

-年龄>/＝40，

-代谢综合征、高胰岛素血症或胰岛素抵抗，和

-高尿酸血症、勃起障碍、多囊卵巢综合征、睡眠呼吸暂停或一级亲属中有血管疾病或心肌病的家族病史，

D)以下一种或多种：

-经确认的心肌梗塞病史，

-不稳定型心绞痛，具有多支冠脉疾病或正性压力测试记录，

-多支经皮冠状动脉介入术，

-多支冠状动脉旁路移植术(CABG)，

-缺血性或出血性中风病史，

-外周动脉闭塞性疾病。

所述方法包括任选与一种或多种其它治疗物质组合地给药治疗有效量的所述SGLT-2抑制剂至所述患者。

在一个方面中，本发明上下文中的患者是高血压患者。在一个方面中，本发明上下文中的患者是代谢综合征患者。

本发明另外涉及包含如本文所定义的具体SGLT-2抑制剂(依帕列净)的药物组合物，其用于本文所述治疗中，例如在如本文所述的患者或患者组中。

当本发明涉及需要治疗或预防的患者时，其主要涉及人类中的治疗和预防，但所述药物组合物也可相应用于哺乳动物中的兽药中。在本发明的范围内，成人患者优选为18岁或更大年龄的人类。患者为青春期人类(即10-17岁年龄，优选13-17岁年龄的人类)也在本发明的范围内。

在另一方面中，根据本发明的方法另外包括在具有1型或2型糖尿病或显示出前驱糖尿病首象(first sign)的患者中改善血糖控制。

在另一方面中，根据本发明的方法另外包括在诊断患有糖耐量受损(IGT)、空腹血糖受损(IFG)患有胰岛素抵抗，患有代谢综合征和/或患有2型或1型糖尿病的有此需求的患者中改善血糖控制和/或用于减小空腹血糖、餐后血糖和/或糖基化血红蛋白HbA1c。

在另一方面中，根据本发明的方法另外包括在2型糖尿病患者中，尤其是在2型糖尿病成人患者中改善血糖控制作为饮食和运动的辅助。

在本发明范围内现已发现如本文所定义的具体SGLT-2抑制剂，任选与一种或多种其它治疗物质(例如选自本文所述的那些)组合，以及如本文所定义的此SGLT-2抑制剂的根据本发明的药物组合、组合物或组合用途具有特性，其使得它们适于本发明目的和/或用于实现一种或多种以上需求。本发明因而涉及如本文所定义的具体SGLT-2抑制剂，优选依帕列净，其用于本文所述治疗中。

此外，可发现给药根据本发明的药物组合物导致低血糖症的无风险或低风险。因此，在显示或具有增加的低血糖症风险的那些患者中也可能有利地采用根据本发明的治疗或预防。

应当理解，欲向患者给药且在根据本发明的治疗或预防中需要使用的根据本发明的药物组合物的量将随给药途径、需要治疗或预防的病症的性质及严重程度、患者年龄、体重及身体状况、伴随药物而变化，且最终将由住院医生(attendant physician)决定。然而，一般而言，药物组合物或剂型中所包含的根据本发明的SGLT2抑制剂的量足以通过其给药改善待治疗患者的血糖控制。

以下描述了根据本发明的药物组合物及方法和用途中所使用的SGLT2抑制剂量的优选范围。这些范围是指就成人患者(尤其例如体重为约70kg的人)而言每天给药的量，且该范围可根据每日给药2次、3次、4次或更多次及其它给药途径及患者年龄而相应进行调整。

在本发明的范围内，所述药物组合物优选口服给药。其它给药形式也是可能的并在下文中描述。优选包含所述SGLT2抑制剂的一种或多种剂型是口服的或通常熟知的。

一般而言，根据本发明的药物组合物和方法中的SGLT2抑制剂的量优选为针对使用所述SGLT2抑制剂的单一治疗的通常推荐量。

SGLT2抑制剂的优选剂量范围为0.5mg-200mg，甚至更优选1-100mg，最优选1-50mg/天。在一个方面中，SGLT2抑制剂依帕列净的优选剂量为10mg或25mg/天。优选口服给药。因此，药物组合物可包含上文所提量，尤其1-50mg或1-25mg。特别剂量强度(例如每片或每胶囊)为例如1、2.5、5、7.5、10、12.5、15、20、25或50mg SGLT2抑制剂，尤其是依帕列净。在一个方面中，药物组合物包含10mg或25mg依帕列净。活性成分的使用可发生直至一天三次，优选一天一次或两次，最优选一天一次。

呈现为单独剂型或多剂型，优选呈现为多部分试剂盒(kit of parts)的药物组合物有用于组合治疗中以灵活适应患者的个体治疗需求。

根据第一实施方式，优选的多部分试剂盒包含含有剂型的容器，所述剂型包含SGLT2抑制剂和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一方面是包含呈现为根据本发明的单独药物剂型的药物组合物以及包含所述单独药物剂型组合或交替给药的说明的标签或包装说明书的制品。

根据第一实施方式的一种制品，其包含(a)包含根据本发明的SGLT2抑制剂的药物组合物和(b)包含药物给药说明的标签或包装说明书。

根据本发明的药物组合物的期望剂量可方便地以每天一次提供或以适当间隔给药的分次剂量(例如每天两次、三次或更多次剂量)提供。

可将药物组合物配制成液体或固体形式用于口服、直肠、经鼻、局部(包括口腔和舌下)、经皮、阴道或肠胃外(包括肌内、皮下和静脉内)给药或配制成适于通过吸入或吹入给药的形式。优选口服给药。若适宜，则制剂宜呈离散剂量单元，并可由药学领域中熟知的任何方法制备。所有方法均包括以下步骤：将活性成分与一种或多种药学上可接受的载体(如液体载体或细粉状固体载体或两者)混合，且接着若需要则将产品成形为所需制剂。

药物组合物可配制为以下形式：片剂、颗粒剂、细颗粒剂、粉末剂、胶囊、小胶囊、软胶囊、丸剂、口服溶液、糖浆、干糖浆、咀嚼片、糖衣片、泡腾片、滴剂、混悬剂、快速溶解片、口服快速分散片等。

药物组合物和剂型优选包含一种或多种药学上可接受的载体，所述载体必须是“可接受的”，意思是指与制剂的其它成分相容且对其接受者无害。药学上可接受的载体的实例是本领域技术人员所知的。

适于口服给药的药物组合物可合宜呈现为离散单元例如胶囊，包括软明胶胶囊、扁胶囊或片剂，其各自含有预定量的活性成分；呈现为粉末或颗粒；呈现为溶液、混悬剂或呈现为乳剂，例如呈现为糖浆剂、酏剂或自乳化递送系统(SEDDS)。所述活性成分还可呈现为大丸剂、药糖剂或糊剂。用于口服给药的片剂和胶囊可包含常规赋形剂例如粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂或润湿剂。所述片剂可根据本领域熟知的方法进行包衣。口服液体制剂可为例如水性或油性混悬液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂的形式，或可呈现为用于在使用前采用水或适当媒介物重构的干产品。此类液体制剂可包含常规添加剂例如混悬剂、乳化剂、非水性媒介物(其可包括可食用油)或防腐剂。

根据本发明的药物组合物还可配制用于肠胃外给药(例如通过注射，例如肌注或持续输液)并可以单位剂型呈现在安瓿，预填充注射器、小容量输液中，或在具有经添加防腐剂的多剂量容器中。组合物可采取诸如油性或水性媒介物中的混悬剂、溶液或乳液的形式，并可包含配制试剂例如混悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可为粉末形式，通过无菌分离无菌固体或通过自溶液冻干而获得，用于在使用前采用适当媒介物，例如无菌、无热原水进行重构。

适于直肠给药的其中载体是固体的药物组合物最优选呈现为单位剂量栓剂。适合的载体包括可可豆脂及本领域常用的其它材料，且所述栓剂可便利形成自混合活性成分(一种或多种)与软化或熔化载体(一种或多种)，然后在模具中冷却并成型。

根据本发明的药物组合物和方法显示治疗及预防如上文所述的那些疾病和病症的有利作用。可发现例如关于功效、剂量强度、剂量频率、药效学特性、药代动力学特性、较少不良反应、便利性、顺应性等的有利作用。

用于制造根据本发明的SGLT2抑制剂及其前药的方法是本领域技术人员已知的。有利地，根据本发明的化合物的制备可使用如文献(包括如上文所引用的专利申请)中所述的合成方法。优选的制造方法描述在WO 2006/120208和WO 2007/031548中。关于依帕列净，有利的晶形描述在国际专利申请WO 2006/117359中，其在此以其整体并入本文中。

活性成分可呈现为药学上可接受的盐的形式。药学上可接受的盐包括但不限于，例如无机酸如盐酸、硫酸和磷酸的盐；有机羧酸如草酸、醋酸、柠檬酸、苹果酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸和谷氨酸的盐以及有机磺酸如甲磺酸和对甲苯磺酸的盐。所述盐的形成可通过在溶剂和分解器中混合适当量和适当比率的化合物和酸。它们的获得还可通过从其它盐形式进行阳离子或阴离子交换。

活性成分或其药学上可接受的盐可呈现为溶剂合物例如水合物或醇加合物的形式。

还考虑了用于这些治疗中的包含任选与一种或多种其它活性物质一起的如本文所定义的SGLT-2抑制剂的药物组合物或组合。

此外，本发明涉及任选与一种、两种或多种另外的活性剂组合的SGLT-2抑制剂，其各自如本文所定义，用于如本文所述的治疗中。

此外，本发明涉及任选与一种、两种或多种另外的活性剂组合的SGLT-2抑制剂的用途，其各自如本文所定义，用于制备适于本发明治疗和/或预防目的的药物组合物。

本发明另外涉及包含具体SGLT-2抑制剂(尤其是依帕列净)和一种或多种选自其它抗糖尿病物质的其它活性物质的组合，其特别用于同时、分开或相继用于本文所述治疗中。

本发明另外涉及包含具体SGLT-2抑制剂(尤其是依帕列净)和一种或多种其它抗糖尿病药物的组合，所述其它抗糖尿病药物选自由以下构成的组：二甲双胍、磺酰脲类、那格列奈、瑞格列奈、噻唑烷二酮、PPAR-γ激动剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素或胰岛素类似物、GLP-1或GLP-1类似物及DPP-4抑制剂，其特别用于同时、分开或相继用于本文所述治疗中。

本发明另外涉及根据本发明的另外包含治疗和/或预防代谢障碍，尤其是2型糖尿病和/或其相关病症(例如糖尿病并发症)的方法，其包括组合(例如同时、分开或相继)给药有效量的依帕列净和一种或多种选自由以下构成的组的其它抗糖尿病药物：二甲双胍、磺酰脲类、那格列奈、瑞格列奈、PPAR-γ激动剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素或胰岛素类似物、GLP-1或GLP-1类似物及DPP-4抑制剂，至有此需求的患者(尤其人类患者)，例如如本文所述的患者。

本发明另外涉及本文所述的治疗或治疗方法，其另外包含治疗和/或预防代谢障碍，尤其是2型糖尿病和/或其相关病症(例如糖尿病并发症)，其包括给药治疗有效量的依帕列净和任选的一种或多种其它治疗剂，例如选自由以下构成的组的抗糖尿病药物：二甲双胍、磺酰脲类、那格列奈、瑞格列奈、PPAR-γ激动剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素或胰岛素类似物、GLP-1或GLP-1类似物及DPP-4抑制剂，至有此需求的患者(尤其人类患者)，例如如本文所述的患者。

除非另外说明，否则组合治疗可指一线、二线或三线治疗，或起始或追加组合治疗或替代治疗。

本发明另外涉及如本文所定义的具体SGLT-2抑制剂，优选依帕列净，其与二甲双胍组合，用于本文所述治疗中。

二甲双胍通常以约500mg至2000mg、多至2500mg/天变化的剂量、使用约100mg至500mg或200mg至850mg(每天1-3次)或约300mg至1000mg(每天一次或两次)的各种给药方案给予，或以约100mg至1000mg或优选500mg至1000mg(每天一次或两次)或约500mg至2000mg(每天一次)的剂量给予缓释二甲双胍。具体剂量强度可为250、500、625、750、850及1000mg盐酸二甲双胍。

对于10至16岁的儿童，二甲双胍的推荐起始剂量为500mg，每天给予一次。若该剂量未能产生充分结果，则剂量可增至500mg，每天两次。进一步增加可以每周以分开的剂量(例如2或3次分开的剂量)给予500mg增至最高每天剂量为2000mg。二甲双胍可伴随食物给药以减轻恶心。

DPP-4抑制剂的一个实例是利格列汀，其通常以5mg/天的剂量给予。

吡格列酮的剂量通常为约1-10mg、15mg、30mg或45mg，每天一次。

罗格列酮通常以4mg至8mg剂量给予，每天一次(或分成两次)(典型剂量强度为2、4及8mg)。

格列本脲(优降糖)通常以2.5-5至20mg的剂量给予，每天一次(或分成两次)(典型剂量强度为1.25、2.5及5mg)，或微粉化格列本脲以0.75-3至12mg的剂量给予，每天一次(或分成两次)(典型剂量强度为1.5、3、4.5及6mg)。

格列吡嗪通常以2.5至10-20mg的剂量给予，每天一次(或直至40mg，分两次)(典型剂量强度为5mg及10mg)，或延长释放的格列吡嗪以5-10mg(直至20mg)的剂量每天给予一次(典型剂量强度为2.5、5及10mg)。

格列美脲通常以1-2至4mg(直至8mg)的剂量给予，每天一次(典型剂量强度为1、2及4mg)。

非磺酰脲胰岛素促分泌那格列奈通常以60至120mg的剂量伴餐给予(直至360mg/天，典型剂量强度为60及120mg)；瑞格列奈通常以0.5至4mg的剂量伴餐给予(直至16mg/天，典型剂量强度为0.5、1及2mg)。瑞格列奈/二甲双胍二重组合可以1/500及2/850mg的剂量强度使用。

在本发明的一个方面中，所述一种或多种其它治疗物质是RAAS抑制剂(肾素–血管紧张素–醛固酮系统)。在本发明的一个方面中，所述一种或多种其它治疗物质是直接肾素抑制剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和/或血管紧张素II受体阻断剂(ARB)。

在一个方面中，除了RAAS抑制剂，尤其是直接肾素抑制剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和/或血管紧张素II受体阻断剂(ARB)以外，将SGLT-2抑制剂，尤其是依帕列净，用于根据本发明的方法中。

在本发明的另一实施方式中，尽管采用直接肾素抑制剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和/或血管紧张素II受体阻断剂(ARB)治疗，但还将具体SGLT-2抑制剂，尤其是依帕列净，用于治疗患有慢性肾病和蛋白尿的患者，尤其是本文所述的患者。

在本发明的另一实施方式中，在直接肾素抑制剂治疗、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂治疗和/或血管紧张素II受体阻断剂(ARB)治疗之上，将具体SGLT-2抑制剂，尤其是依帕列净，用于根据本发明的方法中。

因此，在另一实施方式中，本发明涉及具体SGLT-2抑制剂，尤其是依帕列净，其与RAAS抑制剂，例如直接肾素抑制剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和/或血管紧张素II受体阻断剂(ARB)组合，用于如本文所述的治疗中，例如在如本文所述的患者中。

在一个方面中，本发明涉及具体SGLT-2抑制剂，例如依帕列净，其与RAAS抑制剂，例如直接肾素抑制剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和/或血管紧张素II受体阻断剂(ARB)组合，用于在患者中治疗、预防、防止慢性肾病，降低其风险、延迟其出现和/或延迟其进展，所述患者例如为患有前驱糖尿病、1型或2型糖尿病的患者。

在另一方面中，本发明涉及具体SGLT-2抑制剂，例如依帕列净，其与RAAS抑制剂，例如直接肾素抑制剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和/或血管紧张素II受体阻断剂(ARB)组合，用于在患者中治疗、预防、防止蛋白尿，或延迟其新发。

在另一方面中，本发明涉及具体SGLT-2抑制剂，例如依帕列净，其与RAAS抑制剂，例如直接肾素抑制剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和/或血管紧张素II受体阻断剂(ARB)组合，用于在存在肾脏疾病风险的患者中治疗、预防、防止或延迟从无蛋白尿进展为微量或大量蛋白尿。

在另一方面中，本发明涉及具体SGLT-2抑制剂，例如依帕列净，其与RAAS抑制剂，例如直接肾素抑制剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和/或血管紧张素II受体阻断剂(ARB)组合，用于在慢性肾病患者中治疗、预防、防止或延迟从微量蛋白尿进展为大量蛋白尿。

在另一方面中，本发明涉及具体SGLT-2抑制剂，例如依帕列净，其与RAAS抑制剂，例如直接肾素抑制剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和/或血管紧张素II受体阻断剂(ARB)组合，用于在慢性肾病患者中治疗、预防、防止慢性肾病或延迟其进展。

在另一方面中，本发明涉及具体SGLT-2抑制剂，例如依帕列净，其与RAAS抑制剂，例如直接肾素抑制剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和/或血管紧张素II受体阻断剂(ARB)组合，用于治疗、预防、防止以下情形或延迟其出现：

-新发蛋白尿，

-血清肌酐浓度加倍，伴随eGFR(基于肾病膳食改良(MDRD)公式)≤45mL/min/1.73m

-需要持续肾替代疗法，或

-由于肾脏疾病的死亡。

在一个方面中，根据本发明的患者是患有前驱糖尿病、1型或2型糖尿病的患者。在一个方面中，根据本发明的患者是存在肾脏疾病风险的患者。在一个方面中，根据本发明的患者是具有心血管疾病或存在此风险的患者。在一个方面中，根据本发明的患者是患有前驱糖尿病、1型或2型糖尿病以及患有心血管疾病或存在此风险的患者。

血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂的实例为苯那普利、卡托普利、雷米普利、赖诺普利、莫西普利、西拉普利、喹那普利、卡托普利、依那普利、苯那普利、培哚普利、福辛普利和群多普利；部分这些药物的剂量例如在下示出：

苯那普利(Lotensin)，用于口服给药的5mg、10mg、20mg和40mg

卡托普利(Capoten)，用于口服给药的12.5mg、25mg、50mg和100mg刻痕片

依那普利(Vasotec)，用于口服给药的2.5mg、5mg、10mg和20mg片剂

福辛普利(Monopril)，用于口服给药的10mg、20mg和40mg片剂

赖诺普利(Prinivil，Zestril)，用于口服给药的5mg、10mg和20mg片剂

莫西普利(Univasc)，用于口服给药的7.5mg和15mg

培哚普利(Aceon)，用于口服给药的2mg、4mg和8mg规格

喹那普利(Accupril)，用于口服给药的5mg、10mg、20mg或40mg喹那普利

雷米普利(Altace)，1.25mg、2.5mg、5mg、10mg

群多普利(Mavik)，用于口服给药的1mg、2mg或4mg群多普利

血管紧张素II受体阻断剂(ARB)的实例为替米沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦、阿奇沙坦和依普沙坦；部分这些药物的剂量例如在下示出：

坎地沙坦(Atacand)，4mg、8mg、16mg或32mg坎地沙坦西酯

依普沙坦(Teveten)，400mg或600mg

厄贝沙坦(Avapro)，75mg、150mg或300mg厄贝沙坦

氯沙坦(Cozaar)，25mg、50mg或100mg氯沙坦钾

替米沙坦(Micardis)，40mg/12.5mg、80mg/12.5mg和80mg/25mg替米沙坦和氢氯噻嗪

缬沙坦(Diovan)，40mg、80mg、160mg或320mg缬沙坦

替米沙坦的通常剂量为20mg-320mg/天或40mg-160mg/天。

直接肾素抑制剂的一个实例为阿利吉仑(Tekturna)。阿利吉仑的剂量可为150mg或300mg/天。

在本发明内应当理解，根据本发明的组合、组合物或组合用途可认为同时、相继或分开给药活性组分或成分。

在上下文中，本发明含义内的“组合”或“组合的”可包括但不限于固定及非固定(例如游离)形式(包括试剂盒)和用途，例如同时、相继或分开使用组分或成分。

本发明的组合给药可通过一起给药活性组分或成分进行，例如通过将其以一种单一或两种分开的制剂或剂型同时给药。或者，给药可通过相继给药活性组分或成分，例如连续给药两种分开的制剂或剂型来进行。

对于本发明的组合治疗，活性组分或成分可分开给药(其表明它们单独地配制)或配制于一起(其表明它们配制于同一制剂或同一剂型中)。因此，给药本发明组合的一种要素可在给药该组合的另一种要素之前、同时或之后进行。

在另一方面中，本发明提供了包含与RAAS抑制剂，例如直接肾素抑制剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和/或血管紧张素II受体阻断剂(ARB)(例如本文所述的那些)组合的SGLT-2抑制剂(例如依帕列净)的药物组合物。

由以下实施例可明了本发明其它实施方式、特征及优点。以下实施例用于以实例方式阐释本发明的原理，而非对其加以限制。

实施例

实施例1:依帕列净用于患有2型糖尿病(T2DM)和肾损伤(RI)的患者中

一项III期试验研究了依帕列净(EMPA)作为T2DM和RI患者中的现有52周治疗的追加治疗的功效和安全性。轻度RI患者(eGFR[MDRD等式]≥60-<90mL/min/1.73m

在患有2型糖尿病和轻度肾损伤的患者中，在52周时采用依帕列净10和25mg治疗导致eGFR小幅下降。然而，在依帕列净治疗组中三周随访时的平均eGFR增加至略高于基线值；相反，在安慰剂组中，平均eGFR进一步降低(表1A)。

轻度肾损伤患者中的经时eGFR的描述性统计

在患有2型糖尿病和中度肾损伤的患者中，在52周时采用依帕列净25mg治疗导致eGFR小幅下降，而在安慰剂组未见eGFR改变。然而，在依帕列净治疗组中三周随访时的平均eGFR增加至略高于基线值(表1B)。在CKD 3A和CKD 3B患者中观察到相似结果。

中度肾损伤患者中的经时eGFR的描述性统计

在患有2型糖尿病和重度肾损伤的患者中，在52周时采用依帕列净25mg治疗导致eGFR小幅下降。然而，在依帕列净治疗组中三周随访时的平均eGFR增加至略低于基线值(表1C)。

重度肾损伤患者中的经时eGFR的描述性统计

实施例2:依帕列净用于患有2型糖尿病(T2DM)的高血压患者中

一项III期试验研究了在患有2型糖尿病的高血压患者中经12周，每天一次口服给药依帕列净(EMPA)的功效和安全性(EMPA 10或25mg，安慰剂(PBO))。将收缩压(SBP)为130-159mmHg以及舒张压(DSP)为80-99mmHg的患者纳入试验中。

采用依帕列净10和25mg治疗在12周时导致eGFR小幅下降。然而，在依帕列净治疗组中2周随访时的平均eGFR增加至略高于基线值；相反，在安慰剂组中，平均eGFR依然略低于基线(表2)。

经时eGFR(MDRD)的描述性统计

*在此时间点取值的患者

实施例3:依帕列净用于接受基础胰岛素治疗的2型糖尿病(T2DM)患者中

一项IIb期试验研究了在接受基础胰岛素(仅甘精、地特或NPH胰岛素)治疗的2型糖尿病患者中经78周，每天一次口服给药依帕列净(EMPA 10或25mg，安慰剂(PBO))的功效和安全性。

采用依帕列净10和25mg治疗导致eGFR小幅下降。然而，在依帕列净治疗组中4周随访时的平均eGFR增加至略低于基线值；相反，在安慰剂组中，平均eGFR进一步略降(表3)。

经时eGFR(MDRD)的描述性统计

eGFR＝估算肾小球滤过率；MDRD＝肾病膳食改良；SD＝标准偏差

实施例4:依帕列净用于患有2型糖尿病(T2DM)和微量蛋白尿及大量蛋白尿的患者中

在一项52周肾损伤专用研究中，基于其基线尿白蛋白/肌酐比(UACR)值将患者进行分类，且将患者区分为3类：具有正常尿白蛋白/肌酐比值(<30mg/g)的患者、具有微量蛋白尿(30至<300mg/g)的患者以及具有大量蛋白尿(≥300mg/g)的患者。针对具有基线微量蛋白尿或大量蛋白尿的患者关注安慰剂组和依帕列净治疗组间自基线的平均改变的差异。对于具有微量蛋白尿的患者而言，平均尿白蛋白/肌酐比值伴随安慰剂治疗而增加，伴随依帕列净10mg治疗保持几乎不变，并伴随依帕列净25mg治疗而降低。在具有基线大量蛋白尿的患者中，仅在依帕列净组中关注到平均尿白蛋白/肌酐比的降低(表4A)。

正常患者和具有微量蛋白尿和大量蛋白尿的患者中52周时相对基线尿白蛋白-肌酐比的尿白蛋白-肌酐比(mg/g)

在随机化治疗组中注意到基线时UACR分类和治疗结束时UACR分类之间的转变(表4B)。依帕列净治疗组中较高频率的患者从基线时的大量或微量蛋白尿转向治疗结束时的正常值，以及从大量蛋白尿转变至微量蛋白尿。此外，安慰剂组中较高比例的患者从基线时的正常值转向治疗结束时的微量蛋白尿。

52周时尿白蛋白-肌酐比(mg/g)相对于基线时尿白蛋白-肌酐比分类转移的患者频率[N(％)]

尿白蛋白-肌酐比分类：正常：<30mg/g，微量蛋白尿：30-<300mg/g，大量蛋白尿：≥300mg/g

以下用于口服给药的固体药物组合物和剂型的实例用于更充分地说明本发明，而非将其限制为所述实例的内容。用于口服给药的组合物和剂型的进一步实例描述在WO2010/092126中。术语“活性物质”是指根据本发明的依帕列净，尤其是其描述在WO 2006/117359和WO 2011/039107中的结晶形式。

含有2.5mg、5mg、10mg、25mg、50mg活性物质的片剂

关于该片剂的制造、活性药物成分、赋形剂和薄膜包衣系统的细节描述在WO2010/092126中，特别是在实施例5和6中，其在此以其整体并入本文中。

综上所述，本发明包括但不限于以下技术项：

1.一种在患者中治疗、预防、防止慢性肾病，降低其风险、延迟其出现和/或延迟其进展的方法，所述方法包括任选与一种或多种其它治疗物质组合地给药依帕列净至所述患者。

2.根据技术项1的所述方法，其中所述慢性肾病的进展是在所述患者中进展为终末期肾病/肾衰竭、或肾死亡。

3.一种在患者中治疗、预防、防止蛋白尿，或延迟其新发的方法，所述方法包括任选与一种或多种其它治疗物质组合地给药依帕列净至所述患者。

4.根据技术项3的所述方法，其中所述患者存在肾病风险。

5.根据技术项1-4任一项的所述方法，其中所述患者是患有前驱糖尿病、1型或2型糖尿病的患者。

6.根据技术项1-5任一项的所述方法，其中所述患者具有心血管疾病或存在此风险。

7.根据技术项1或2的所述方法，其中所述患者是患有前驱糖尿病、1型或2型糖尿病以及患有心血管疾病或存在此风险的患者。

8.一种在存在肾脏疾病风险的患者中治疗、预防、防止或延迟从无蛋白尿进展为微量或大量蛋白尿的方法，所述方法包括任选与一种或多种其它治疗物质组合地给药依帕列净至所述患者。

9.一种在慢性肾病患者中治疗、预防、防止或延迟从微量蛋白尿进展为大量蛋白尿的方法，所述方法包括任选与一种或多种其它治疗物质组合地给药依帕列净至所述患者。

10.根据技术项8或9的方法，其中所述患者是患有前驱糖尿病、1型或2型糖尿病的患者。

11.一种在患者中治疗、预防、防止慢性肾病或延迟其进展的方法，所述方法任选与一种或多种其它治疗物质组合地给药依帕列净至所述患者。

12.根据技术项11的所述方法，包括在所述患者中预防、防止或延迟eGFR损失，例如eGFR持续损失≥50％。

13.根据技术项11或12的所述方法，其中所述患者是患有前驱糖尿病、1型或2型糖尿病的患者。

14.一种在患者中治疗、预防、防止以下情形或延迟其出现的方法：

-新发蛋白尿，

-血清肌酐浓度加倍，伴随eGFR(基于肾病膳食改良(MDRD)公式)≤45mL/min/1.73m2，

-需要持续肾替代疗法，或

-由于肾脏疾病的死亡，

所述方法包括任选与一种或多种其它治疗物质组合地给药依帕列净至所述患者。

15.根据技术项14的所述方法，其中所述患者具有慢性肾病。

16.根据技术项14或15的所述方法，其中所述患者是患有前驱糖尿病、1型或2型糖尿病的患者。

17.根据技术项14-16任一项的所述方法，其中所述患者具有心血管疾病或存在此风险。

18.根据技术项14的所述方法，其中所述患者是患有前驱糖尿病、1型或2型糖尿病以及患有心血管疾病或存在此风险的患者。

19.根据技术项14的所述方法，其中所述患者具有慢性肾病且为患有前驱糖尿病、1型或2型糖尿病的患者。

20.根据前述技术项任一项的所述方法，其中所述患者是具有一种或多种选自A)、B)、C)和D)的心血管风险因素的患者：

A)过去或现在有血管疾病，其选自心肌梗塞、冠状动脉疾病、经皮冠状动脉介入术、冠状动脉旁路移植术、缺血性或出血性中风、充血性心力衰竭和外周动脉闭塞性疾病，

B)高龄，>/＝60-70岁，和

C)一种或多种选自以下的心血管风险因素

-晚期1型或2型糖尿病>10年持续时间，

-高血压，

-目前每日吸烟，

-血脂异常，

-肥胖，

-年龄>/＝40，

-代谢综合征、高胰岛素血症或胰岛素抵抗，和

-高尿酸血症、勃起障碍、多囊卵巢综合征、睡眠呼吸暂停或一级亲属中有血管疾病或心肌病的家族病史；

D)以下一种或多种：

-经确认的心肌梗塞病史，

-不稳定型心绞痛，具有多支冠脉疾病或正性压力测试记录，

-多支经皮冠状动脉介入术，

-多支冠状动脉旁路移植术(CABG)，

-缺血性或出血性中风病史，

-外周动脉闭塞性疾病。

21.根据前述技术项任一项的所述方法，其中所述一种或多种其它治疗物质选自其它抗糖尿病物质。

22.根据前述技术项任一项的所述方法，其包括与二甲双胍、与利格列汀或与二甲双胍和利格列汀组合给药依帕列净。

23.根据前述技术项任一项的所述方法，其中所述一种或多种其它治疗物质是RAAS抑制剂。

24.根据前述技术项任一项的所述方法，其中所述一种或多种其它治疗物质是直接肾素抑制剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和/或血管紧张素II受体阻断剂(ARB)。

25.根据前述技术项任一项的所述方法，其包括与RAAS抑制剂组合给药依帕列净。

26.根据前述技术项任一项的所述方法，其包括与直接肾素抑制剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和/或血管紧张素II受体阻断剂(ARB)组合给药依帕列净。

27.前述技术项任一项的所述方法，其中以10mg或25mg的每日总量口服给药依帕列净。

28.前述技术项任一项的所述方法，其中依帕列净以包含10mg或25mg依帕列净的药物组合物形式给药。