一种C-糖苷类衍生物的杂质的合成方法

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种C-糖苷类衍生物的杂质的合成方法。

背景技术

高血糖被认为是形成糖尿病并发症的主要危险因素，并且可能与晚期Ⅱ型糖尿病的胰岛素分泌受损直接相关。因此可以预计胰岛素的正常化可以改善Ⅱ型糖尿病患者的血糖。目前已有的糖尿病药物大多数为促胰岛素分泌药或胰岛素增敏剂，如磺酰脲类、格列奈类、噻唑烷二酮类、和二甲双胍等，具有潜在的副作用，如易引起体重增加、低血糖、乳酸酸中毒等，因此，亟需开发作用机制新颖、安全、有效的抗糖尿病药物。

在肾脏，葡萄糖可以自由地从肾小球滤过(约180g/天)，但几乎在近曲小管主动转运而重吸收。其中两个钠-葡萄糖转运体对葡萄糖的重吸收发挥了重要作用，即SGLT-1和SGLT-2，而SGLT-2的作用尤为突出。已有证据表明SGLT-2抑制剂的一个重要的临床优势是不易引起低血糖症。而抑制SGLT-1会引起糖-半乳糖吸收不良综合征，可导致脱水，且已有证据表明SGLT-1抑制剂将延缓碳水化合物的吸收，会引起个体难以耐受的胃肠道症状，而选择高的SGLT-2抑制剂不会阻断SGLT-1在肠道转运吸收葡萄糖的作用，因此不易引起胃肠道症状。另外，SGLT-1同样高度表达于人体心肌组织，对其阻断后将可能会引起心脏功能性或器质性病变。因此，开发对SGLT-2具有高选择性的化合物对研究治疗糖尿病的药物具有重要意义。

C-糖苷类衍生物，是一种SGLT-2（钠-葡萄糖共转运蛋白2）抑制剂，是目前国际上极受推荐的治疗2型糖尿病的新型口服降糖药物。其选择性抑制肾臟近曲小管的SGLT-2受体，减少葡萄糖的重吸收而促进尿糖排泄，进而降低血糖浓度。

本申请发明人在先前研究中，得到一种具有式（Ⅵ）所示结构的C-糖苷类衍生物，可作为钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)抑制剂制备治疗和/或预防胰岛素依赖型的糖尿病的药物，记载在专利ZL201410004395.2中。

（Ⅵ）

药品是特殊商品，药品中所含的杂质是影响药品质量的重要因素,往往与药品安全性有关，且在少数情况下与效能也有关。因此，相关法律法规及药典中均要求对药物杂质、检测和控制进行研究。目前还没有关于上述ZL201410004395.2专利中式（Ⅵ）所示C-糖苷类衍生物相关杂质的研究，而本发明式（Ⅰ）所示化合物即为申请人在研究上述C-糖苷类衍生物中发现的一种杂质成分，在C-糖苷类衍生物的合成过程中，由式（II）所示原料和式（Ⅵ）所示产物在反应试剂三氟化硼（路易斯酸）的催化下产生，如图1所示。

因此，本发明旨在开发一种可规模化合成式（Ⅰ）化合物的方法，用以满足上述专利中所述C-糖苷类衍生物在杂质分析和质控方面的需求。

发明内容

为了解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种C-糖苷类衍生物的杂质的合成方法。

所述杂质为式（Ⅰ）所示化合物，所述合成方法包含如下步骤：

（Ⅰ）

（1）将式（Ⅱ）所示化合物溶于乙酸乙酯中，加入TEA，DMAP；控温0~10℃滴加乙酸酐，升温至20-30℃反应；降温至0℃滴加碳酸氢钠水溶液淬灭反应；调节pH=5~6，分液；有机相用饱和食盐水反洗，加无水硫酸钠干燥，旋干；剩余油状物加乙腈溶解、蒸馏置换，蒸毕得式（Ⅲ）所示的中间体1；

（2）将式（Ⅲ）所示的中间体1加入乙腈中，溶清；冰水浴降温，滴加三氟化硼乙醚，反应0.5-1小时；滴加式（Ⅳ）所示化合物的二氯甲烷溶液，加毕升温至20-30℃反应；加二氯甲烷萃取，有机相用水反洗；加无水硫酸钠干燥，旋干；剩余物柱层析分离得式（Ⅴ）所示的中间体2；

（3）将式（Ⅴ）所示的中间体2溶于甲醇和四氢呋喃中，冰水浴降温，加入氢氧化锂一水合物的水溶液，20-30℃反应；旋干溶剂，加乙酸乙酯萃取，有机相用水、饱和食盐水反洗，加无水硫酸钠干燥，旋干；剩余物柱层析分离，旋干得式（Ⅰ）所示化合物

作为优选，步骤（1）中，式（Ⅱ）所示化合物、TEA和乙酸酐的摩尔用量比为8-12:50-70:45-55。

作为优选，步骤（1）中，DMAP的用量为式（Ⅱ）所示化合物、TEA和乙酸酐总摩尔量的1%-5%。

作为优选，步骤（1）中，用1N稀盐酸调pH=5~6。

作为优选，步骤（2）中，中间体1和三氟化硼乙醚的摩尔用量比为1：6。

作为优选，步骤（2）中，中间体1和式（Ⅳ）所示化合物的摩尔用量比为1：2。

作为优选，步骤（2）中，柱层析分离的洗脱相为二氯甲烷/甲醇=1/100~1/20。

作为优选，步骤（3）中，中间体2和氢氧化锂一水合物的摩尔用量比为1:5。

作为优选，步骤（3）中，加入氢氧化锂一水合物后25℃反应4小时。

作为优选，柱层析分离的洗脱相为二氯甲烷/甲醇=1/100~1/10。

本发明涉及到的原料或试剂均为普通市售产品，涉及到的操作如无特殊说明均为本领域常规操作。

在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可以相互组合，得到具体实施方式。

本发明的有益效果在于：

本发明在对式（Ⅰ）所示化合物的工业化放大研究中，经过反复的研究，提供了一种可满足对照品要求（10g级）的规模化合成方法，以满足C-糖苷类衍生物在杂质分析和质控方面的需求。

附图说明

此处的附图被并入说明书中并构成本说明书的一部分，示出了符合本发明的实施例，并与说明书一起用于解释本发明的原理。

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，对于本领域普通技术人员而言，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为本发明式（Ⅰ）所示化合物在C-糖苷类衍生物的合成过程中的产生途径。

具体实施方式

为了能够更清楚地理解本发明的上述目的、特征和优点，下面将对本发明的方案进行进一步描述。需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。

在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但本发明还可以采用其他不同于在此描述的方式来实施；显然，说明书中的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。

下面将结合实施例对本发明的优选实施方式进行详细说明。需要理解的是以下实施例的给出仅是为了起到说明的目的，并不是用于对本发明的范围进行限制。本领域的技术人员在不背离本发明的宗旨和精神的情况下，可以对本发明进行各种修改和替换。

下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。

下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

实施例1

本实施例用于说明式（Ⅰ）所示化合物的合成方法，包括如下步骤：

（1）中间体1的合成

将式（Ⅱ）所示化合物（50 g，101.8 mmol）溶于乙酸乙酯（500 mL）中，加入TEA（61.81 g，610.8 mmol），DMAP（0.12 g，1mmol）。控温0~10℃滴加乙酸酐（51.96 g，509mmol）。滴毕，升温至25℃反应4小时。降温至0℃滴加碳酸氢钠水溶液（200 mL）淬灭反应。用1N稀盐酸调pH=5~6，分液。有机相用饱和食盐水（200 mL）反洗，加无水硫酸钠干燥，旋干。剩余油状物加乙腈（1 L*2）溶解、蒸馏置换两次，蒸毕得式（Ⅲ）所示的中间体1（68.43 g）。

（2）中间体2的合成

将式（Ⅲ）所示的中间体1（68 g，103.2 mmol）加入乙腈（400 mL）中，溶清。冰水浴降温，滴加三氟化硼乙醚（87.88 g，619.2 mmol）。滴毕，反应0.5小时。滴加式（Ⅳ）所示化合物（94.96 g，206.4 mmol）的二氯甲烷（550 mL）溶液，加毕升温至25℃反应3小时。加二氯甲烷（400 mL）萃取，有机相用水（400 mL）反洗。加无水硫酸钠干燥，旋干。剩余物柱层析分离（洗脱相，二氯甲烷/甲醇=1/100~1/20）得到式（Ⅴ）所示的中间体2（54.38 g），收率：48.3%。

（3）式（Ⅰ）所示化合物的合成

将式（Ⅴ）所示的中间体2（54.38 g，50.0 mmol）溶于甲醇（163 mL）和四氢呋喃（163 mL）中，冰水浴降温，加入氢氧化锂一水合物（10.49 g，250.0 mmol）的水（109 mL）溶液，25℃反应4小时。旋干溶剂，加乙酸乙酯（200 mL*2）萃取两次，有机相用水（100 mL）、饱和食盐水（100 mL）反洗，加无水硫酸钠干燥，旋干。剩余物柱层析分离（洗脱相，二氯甲烷/甲醇=1/100~1/10），旋干得杂质（21.2 g），收率：46.1%。HPLC检测纯度，96.0%。

实施例2：对实施例1制备的化合物进行结构确证

对实施例1制备的化合物进行质谱、核磁氢谱与核磁碳谱的检测，检测结果如下：

LC-MS（Agilent 1200/6110 Quadrupole LC/MS，甲醇）: (ES, m/z): [M+2H]

质谱测得样品的分子离子峰[M+2H]

上述质谱、核磁共振波谱等研究，证明实施例1方法制备的化合物结构正确。从核磁氢谱可以推测样品的结构正确。

以上所述仅是本发明的具体实施方式，使本领域技术人员能够理解或实现本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所述的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。