一种蔗糖细颗粒及其制备方法、设备与应用

本申请是申请号为201910268415.X，名称为一种蔗糖细颗粒及其制备方法、设备与应用的分案申请，该母案(201910268415.X)的申请日为2019年4月4日。

技术领域

本发明属于药物辅料领域，具体涉及一种蔗糖细颗粒及其制备方法、设备与应用，该蔗糖颗粒内部具有孔隙，外部近似球形。

背景技术

蔗糖是药物制剂中的一个重要辅料，可作为甜味剂和固体制剂片剂的填充剂，起到矫味、赋形等作用，蔗糖在药物制剂中广泛应用，目前境内外其应用形式有以下几种：

1、结晶蔗糖：即蔗糖晶体，在制剂中作为甜味剂、矫味剂、填充剂、黏合剂、糖衣片的包衣材料。用于片剂中，一般不能直接压片，而需要粉碎成粉状蔗糖使用；

2、蔗糖粉：USPNF20收载的蔗糖粉为蔗糖(C12H22O11)与玉米淀粉的混合物，含蔗糖不低于95％。在制剂处方中，当需要使其中的糖迅速溶解来调味或增加甜味时，可采用蔗糖粉。本品也可以用于固体制剂处方中作为稀释剂，可作为湿法制粒的黏合剂、填充剂。但蔗糖粉黏性大，流动性差，不能用于片剂的直接压片。粒径范围为14～150μm；

3、可压性蔗糖：USPNF20收载的可压性蔗糖含有95.0％～98％蔗糖(C12H22O11)，还可含有淀粉、麦芽糊精、转化糖及适当的助流剂，可用于片剂直接压片，粒径范围为75～425μm；

4、蔗糖球形颗粒：USPNF20收载的蔗糖球形颗粒，粒度均匀，含蔗糖62.5％～91.5％，其他组分主要为淀粉；PhEur收载蔗糖球形颗粒含蔗糖不高于92％，其余为玉米淀粉和淀粉水解产物及色素，用作胶囊剂和片剂中的惰性内心，尤其是多颗粒缓释制剂，先将药物包于内心上，然后用聚合材料包衣，蔗糖球形颗粒的粒径为200～2000μm。产品标签上有标称的粒度范围；

一方面，普通的蔗糖为晶体颗粒，粒度大，需要将蔗糖粉碎成蔗糖粉使用。具体的用法为：将蔗糖粉碎成糖粉，和其他原辅材料制成软材，然后制湿颗粒，干燥，整粒，压片。普通的蔗糖和粉碎的糖粉在片剂生产中都不能直接一步压片，即将所有原辅材料一次混合均匀后即压片，原因为：蔗糖颗粒大，虽然流动性好，但直接压片会在片剂中以原颗粒存在，影响片剂的外观和溶解崩解等性能；而蔗糖粉碎成糖粉后，溶解性能虽然得到改善，但糖粉的流动性很差，混匀差，在片剂生产中无法顺畅下料，也就无法压制均匀的片剂。

另一方面，目前可用于直接压片的蔗糖产品如可压性蔗糖、蔗糖球形颗粒均含有至少2％以上的非蔗糖组分，如淀粉、糊精等，由于这些组分并不能在水中溶解，而泡腾片制剂的质量要求是在水中溶解为澄清的液体，所以上述的直接压片的蔗糖产品不能用于泡腾片的处方中。

因此，开发一种能够直接用于压片的蔗糖颗粒，具有重大的应用前景。

发明内容

针对现有技术的缺陷，本发明的一个目的是提供一种蔗糖细颗粒，所述蔗糖细颗粒流动性好、溶解性好、可压性好，能够用于直接压片。

本发明的另一个目的是提供蔗糖细颗粒的制备方法。

本发明的还一个目的是提供蔗糖细颗粒作为药用辅料的用途。

本发明的再一个目的是提供制备上述蔗糖细颗粒的设备。

为实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

第一方面，本发明提供一种蔗糖细颗粒，所述蔗糖细颗粒由纯蔗糖为原料制成，所述蔗糖细颗粒的粒径为20-120目，表观密度为0.4-0.6g/ml，休止角为30～38°。

优选地，所述蔗糖细颗粒的粒径为40-100目，表观密度为0.4-0.6g/ml，休止角为32°-35°。

优选地，所述蔗糖细颗粒的粒径为60-80目，表观密度为0.43-0.53g/ml，休止角约为32°。

优选地，所述蔗糖颗粒内部具有孔隙、外部近似球形。

本发明人研究发现，蔗糖细颗粒的粒径、表观密度和休止角对蔗糖细颗粒作为药用辅料的性能影响很大，当表观密度大于0.6g/ml，不利于和其他物质混匀；休止角大于38°的蔗糖，流动性差，混匀差，无法顺利下料，而本发明提供的蔗糖细颗粒表观密度0.4-0.6g/ml，休止角为30～38°，流动性好，可压性好，可用于直接压片。

第二方面，本发明提供上述蔗糖细颗粒的制备方法，包括以下步骤：将蔗糖粉碎制得糖粉，流化床内用热气流将所得糖粉吹起，同时喷水即得，所述流化床的体积与物料重量的比例不小于10.75L/KG，喷水泵的压力为3～8公斤，热风量为3000～8000立方米/小时。

根据本发明的制备方法，所述喷水为双路压缩空气喷雾枪喷水，能够使制得的蔗糖细颗粒粒径可控程度更高；优选地，所述喷水为双路压缩空气喷雾枪喷水，双路压缩空气喷雾枪喷出的雾滴为0.5～20微米。

本方法用热气流将所得糖粉吹起，同时喷水使得糖粉重新聚集成新颗粒，且新颗粒在热气流中碰撞，干燥，制得的蔗糖细颗粒内部有孔隙、表面光滑、流动性好，可在片剂生产中用于直接压片，大大节约片剂生产成本。

第三方面，本发明还提供了上述蔗糖细颗粒作为药用辅料的应用，尤其是作为固体制剂赋形剂(填充剂)和/或矫味剂。本发明制备的蔗糖细颗粒原料为100％蔗糖，不含有其他还原糖成分，一方面与药物配伍使用稳定性好，有利于其制备的药物制剂的稳定性；另一方面作为辅料制备的片剂能够完全溶于水形成澄清溶液，尤其适用于泡腾片。

根据本发明的应用，所述的固体制剂包括但不限于片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂。

根据本发明的应用，所述的片剂包括但不限于普通片、含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、阴道片、阴道泡腾片、缓释片、控释片、肠溶片和口崩片；优选地，所述的片剂为普通片和泡腾片。

第四方面，本发明还提供了一种用于制备上述蔗糖细颗粒的沸腾制粒干燥机，包括依次连接的进风管、流化床和出风管，所述进风管内依次设有空气过滤器、板式换热器、调节风阀、热风室、隔筛网，所述流化床内自下而上设有若干喷雾枪，所述流化床的有效沸腾体积不小于10.75L/KG，所述喷雾枪为双路压缩空气喷雾枪。

进一步，所述述喷雾枪数量有5个。

本发明提供的蔗糖细颗粒流动性好，可在片剂生产中用于一步压片，大大节约了生产成本；蔗糖含量极高，生产成片剂产品后能完全溶于水形成澄清溶液，尤其适用于泡腾片生产，同时不含有其他还原糖成分，与药物的配伍使用更稳定，对制剂产品的药物稳定性更有利。

本发明提供利用特定的沸腾制粒干燥机，一方面，通过控制所述流化床的有效沸腾体积不小于10.75L/KG，保证了制粒时有效沸腾体积；另一方面，在流化床内从上至下不同高度设置多个喷雾枪，能够通过选择不同高度的喷雾枪，调节制粒的空心的程度，粒径的大小，表观密度的大小等等；第三方面，本发明干燥机的喷雾枪采用双路压缩空气，其雾化效果显著优于现有技术的单气路喷雾枪，能得到更均匀更细的水的雾化液滴，这些雾化的小水滴就是制粒的聚集中心，制粒后再通过干燥，水分蒸发后在颗粒内部形成孔隙。所以，雾化越均匀，雾化液滴粒径可调节的范围越大，对产品的制粒的可控程度越高。该喷雾枪通过调节压缩空气的压力大小能喷0.5～20微米的均匀雾滴。采用本发明的沸腾制粒干燥机，能够生产出流动性好、溶解性好、可压性好的蔗糖细颗粒。

具体而言，本发明相对于现有技术具有以下突出的优势：

(1)该蔗糖颗粒中蔗糖含量高达100％：该糖细颗粒由100％蔗糖(C12H22O11)构成；

目前，可用于直接压片的蔗糖产品如可压性蔗糖、蔗糖球形颗粒均含有至少2％以上的非蔗糖组分；一方面由于这些组分并不能在水中溶解，而泡腾片制剂的质量要求是在水中溶解为澄清的液体，所以上述的直接压片的蔗糖产品不能用于泡腾片的处方中；另一方面，由于存在较高含量的非蔗糖组分，特别是还原糖含量较高，因此难以作为氧化性药物辅料。

而本发明的蔗糖颗粒，由于其蔗糖含量极高，生产成片剂产品后能完全溶于水形成澄清溶液，尤其适用于泡腾片生产；同时，由于蔗糖成分含量极高，其他成分含量极低，因此，该蔗糖颗粒与药物的配伍使用更稳定，对制剂产品的药物稳定性更有利。

(2)该蔗糖颗粒粒径在20-120目，表观密度在0.4-0.6g/ml，休止角在38°以下。

本发明人发现，蔗糖细颗粒的粒径、表观密度和休止角对蔗糖细颗粒作为药用辅料的性能影响很大；当表观密度大于0.6g/ml，不利于和其他物质混匀；休止角大于38°的蔗糖，流动性差，混匀差，无法顺利下料。

本发明的蔗糖颗粒，粒径20-120目，尤其是粒径60-80目，表观密度0.4-0.6g/ml，休止角为30～38°，流动性好，崩解性好，可压性好，可用于直接压片。

该蔗糖目数可调节，使其和制剂处方中其他物料目数相对一致；该蔗糖颗粒内部具有孔隙，使该蔗糖颗粒具有可压性，成为直压性蔗糖(直接压片蔗糖)；该蔗糖颗粒内部具有孔隙，使该蔗糖颗粒表观密度降低，从而可以与其他物料更好的混匀。

(3)该蔗糖的制备工艺：将市售蔗糖粉碎制得糖粉；流化床内用热气流将所得糖粉吹起，同时喷水，在热气流中制粒形成的白色或类白色颗粒；喷水为双路压缩空气喷雾枪喷水，能够使制得的蔗糖细颗粒粒径可控程度更高。

本方法用热气流将所得糖粉吹起，同时喷水使得糖粉重新聚集成新颗粒，且新颗粒在流化床体积与物料重量的比例不小于10.75L/KG的热气流中碰撞，干燥，制得的蔗糖细颗粒内部有孔隙、表面光滑、流动性好，可在片剂生产中用于直接压片，大大节约片剂生产成本。

附图说明

图1为沸腾制粒干燥机的结构示意图。

具体实施方式

下面对本发明蔗糖细颗粒作出进一步说明。

实施例1蔗糖细颗粒的制备

将市售蔗糖粉碎制得粒径为100目的糖粉，流化床内用热气流将所得糖粉吹起，同时喷水，所述流化床的体积与物料重量的比例为10.75L/KG，喷水泵的压力为3公斤，热风量为8000立方米/小时。制得的蔗糖细颗粒粒径为60目，表观密度0.53g/ml，休止角32°。

实施例2蔗糖细颗粒的制备

将蔗糖粉碎制得粒径为100目的糖粉，流化床内用热气流将所得糖粉吹起，同时喷水，所述流化床的体积与物料重量的比例为10.75L/KG，喷水泵的压力为5公斤，热风量为8000立方米/小时。制得的蔗糖细颗粒粒径为70目，表观密度0.48g/ml，休止角32°。

实施例3蔗糖细颗粒的制备

将蔗糖粉碎制得粒径为100目的糖粉，流化床内用热气流将所得糖粉吹起，同时喷水，所述流化床的体积与物料重量的比例为10.75L/KG，喷水泵的压力为8公斤，热风量为5000立方米/小时。制得的蔗糖细颗粒粒径为80目，表观密度0.43g/ml，休止角30°。

实施例4蔗糖细颗粒的制备

将蔗糖粉碎制得粒径为120目的糖粉，流化床内用热气流将所得糖粉吹起，同时喷水，所述流化床的体积与物料重量的比例为10.75L/KG，喷水泵的压力为7公斤，热风量为7000立方米/小时。制得的蔗糖细颗粒粒径为40目，表观密度0.43g/ml，休止角32°。

实施例5蔗糖细颗粒的制备

将蔗糖粉碎制得粒径为120目的糖粉，流化床内用热气流将所得糖粉吹起，同时喷水，所述流化床的体积与物料重量的比例为10.75L/KG，喷水泵的压力为7公斤，热风量为3000立方米/小时。制得的蔗糖细颗粒粒径为20目，表观密度0.60g/ml，休止角38°。

实施例6蔗糖细颗粒的制备

将蔗糖粉碎制得粒径为120目的糖粉，流化床内用热气流将所得糖粉吹起，同时喷水，所述流化床的体积与物料重量的比例为10.75L/KG，喷水泵的压力为7公斤，热风量为8000立方米/小时。制得的蔗糖细颗粒粒径为120目，表观密度0.40g/ml，休止角35°。

实验例1流动性和溶解性

蔗糖细颗粒的质量标准基本参照现行版《中国药典》、《欧洲药典》、《美国药典》中“蔗糖”质量标准。《中国药典》2015版收载了“蔗糖”和“可压性蔗糖”；美国药典、欧洲药典、日本薬局方收载了“蔗糖”、“可压性蔗糖”“蔗糖粉”“蔗糖球形颗粒”。

据国家药典委员会编著的《各国药用辅料标准对比手册》记载，目前国内外蔗糖的药典收载的最近版本为中国药典(2015版)、美国药典(第38版)、欧洲药典(8.5版)、日本薬局方(第16版)。

检测实施例4制备的蔗糖细颗粒、市售蔗糖晶体、市售蔗糖粉的流动性、密度、溶解性，结果见表1。

表1

由表1可知，本发明实施例4制备的蔗糖细颗粒休止角适宜，松密度和振实密度低，流动性好，崩解性好，可压性好，可用于直接压片。

实验例2稳定性

根据药用辅料申报要求，参照中国药典2015版附录中有关原料药稳定性试验的指导原则，我们分别进行了加速试验和长期留样试验的考察。

2.1加速试验

根据药典对糖细颗粒的贮存要求：密封，在干燥处保存。将按照本发明实施例4的方法自制的连续三个批号的糖细颗粒样品密封于药用低密度聚乙烯袋中(内包装)，置于相对湿度为75％±5％，温度为40℃±2℃的条件下存放6个月，进行稳定性考察，结果见表2。

表2

由表2可以看出，本发明的蔗糖细颗粒非常稳定，在相对湿度为75％±5％，温度为40℃±2℃的条件下存放6个月，各项检查指标未见明显变化。

2.2长期留样试验

将上述三批样品密封于药用低密度聚乙烯袋中，置于相对湿度为60％±10％，温度为25℃±2℃的条件下存放，分别于3、6、9、12月取样，对供试品的性状、比旋度、溶液的颜色、还原糖、干燥失重、表观密度、颜色值七项因素进行考察，检测数据和结果见表3。

表3

由表2可以看出，在相对湿度为60％±5％，温度为25℃±2℃的条件下存放12个月后，各项检查指标未见明显变化，本发明的蔗糖细颗粒较稳定。

实验例3

本发明的蔗糖细颗粒，以蔗糖为原料，不再添加其它成分(如还原糖)，优势为：

一、与蔗糖(晶体相比)：

1、粒度：蔗糖细颗粒粒度可在30目～120目范围内根据制剂的需要调控，使得蔗糖细颗粒与制剂处方中的其它物料的粒度保持一致，以取得更好的混匀效果。

2、比重：蔗糖晶体的比重约为0.9，这一物料特性是高于制剂中其它物料的比重的。从混匀的角度上来说，不同物料的比重越接近，越有利于混匀。我们的蔗糖细颗粒通过独特的工艺，降低了蔗糖的比重，由0.9降为0.4～0.6，这个降低了的比重也恰恰就是制剂处方中其他物料的比重范围。蔗糖细颗粒降低比重后更有利于与其他物料混匀。

3.蔗糖细颗粒为接近圆球，但表面又有细孔的疏松细颗粒，与蔗糖晶体比，更有利于一些细粉(粒径在800目以上或更细的粉)均匀地吸附在蔗糖颗粒表面，蔗糖颗粒就成了吸附其他极细粉体物料的载体，可用于粉末剂。

二、与添加了0.5％葡萄糖浆粉的糖细颗粒相比：

还原糖一般是指葡萄糖、果糖等。还原糖能与氨基化合物能发生美拉德反应，即羰基化合物(还原糖类)和氨基化合物(氨基酸和蛋白质)间的反应，经过复杂的历程最终生成棕色甚至是黑色的大分子物质。不添加其他还原糖成分的蔗糖细颗粒与添加了0.5％葡萄糖浆粉的糖细颗粒相比，产生美拉德反应的风险降低，与药物的配伍使用更稳定，对制剂产品的药物稳定性更有利。

三、蔗糖细颗粒作为药用辅料填充剂的功能性指标：

我们用外观、粒径、表观密度、休止角这四项《中国药典》药用辅料功能性指标来标示蔗糖细颗粒产品的独特性。

下面是蔗糖、蔗糖粉、蔗糖细颗粒三种物料的物理性质的对比：(成分组成皆为100％蔗糖)

注：休止角是反映物料流动性的一个参数，休止角越小，流动性越好。

其中，蔗糖为市售蔗糖；蔗糖粉为市售蔗糖磨成粉；蔗糖细颗粒为本发明制得的细颗粒。