一种聚硫辛酸光热创面贴片的制备方法及其产品与应用

技术领域

本发明属于生物医用材料技术领域，具体涉及一种聚硫辛酸光热创面贴片材料的制备方法及其产品与应用。

背景技术

作为人体最大的器官，皮肤约占个体体重的16％，是抵御摩擦、牵拉、挤压、冲撞等外界机械性刺激及病原体和有害微生物入侵的关键屏障。然而，当皮肤所受的冲击过强时，其表面极易发生损伤现象，导致创面的形成。

正常的创面修复过程主要分为三个时期：凝血期，炎症期以及增生期。目前创面修复过程多凭借纱布等医用敷料进行，其可吸收部分创面渗出物，但材料的粘附性能弱，通常需要额外的材料/器械进行辅助固定。与此同时，创面可能会受外界致病菌感染或微小颗粒物污染，整体愈合速率降低，更有甚者会对生命健康造成威胁。

硫辛酸(LA)是一种具有抗氧化性的生物源小分子，在加热到一定温度后会发生开环自聚现象，此时动态二硫键形成了可流动的线性结构。冷却后硫辛酸自发解聚，双硫自由基的不稳定性需要含有如C＝C等不饱和键进行封端，形成更为稳定的C-S网络状结构。聚硫辛酸(PLA)体系具有优异的性能，首先PLA保留了单体的抗氧化性，分子链中动态双硫键和羧基带来良好的黏附性，同样也给予其拉升性能与自修复性能。如公开号为CN114796583A的中国专利公开了一种基于聚硫辛酸的生物医用贴片材料的制备方法：将双端双键单体和组胺二盐酸盐加入到有机溶剂中溶解形成混合液；在混合液中加入有机碱调节pH，然后将混合液加热反应，提纯后得到超支化聚β氨基酯；将多巴胺溶解在碱性水溶液中聚合制备聚多巴胺，提纯得到聚多巴胺；将聚多巴胺碱性溶液和超支化聚β氨基酯依次加入硫辛酸单体中，加热搅拌；然后加入银离子溶液，继续加热，冷却至室温后得到聚硫辛酸-聚多巴胺-超支化聚β氨基酯-纳米银医用贴片材料。该生物医用贴片材料弹性和自修复性优异，对多种材料均有良好黏附性；其抗菌、抗氧化性和生物相容性显著。

抗生素是目前最常见的用作细菌感染的治疗方式。但抗生素的临床滥用加速了多药耐药细菌的出现和细菌生物膜的形成。光热治疗(PTT)具有副作用小、可控性好、侵入性小、选择性高、诱导耐多药微生物可能性小等优点而受到广泛关注。目前PTT技术的关键在于开发出高效、稳定和安全的光热剂。

银纳米颗粒(Ag NPs)具有良好的生物相容性、优异的抗菌性能，被广泛的应用于光热治疗。如公开号为CN201811577915.3的中国专利公开了一种有机无机杂化的复合纳米颗粒及其制备方法和应用，它可以提高银纳米颗粒的稳定性，具有光热抗菌和银纳米抗菌的双重抗菌效果。

除此之外，PLA中的二硫键还可与Ag NPs形成银-硫键，既保证贵金属纳米粒子抗菌作用的同时进一步削弱其对组织的毒性。这类PLA弹性体也是生物相容且可降解的。

综上，如何提供一种具有自粘附性和高效光热的创面贴片材料是目前本领域的研究热点。

发明内容

本发明的目的是提供一种聚硫辛酸光热创面贴片的制备方法，制备的聚硫辛酸光热创面贴片具有良好的粘附性和光热转换效率，应用在皮肤创面上能有效抗菌。

本发明的目的通过下述技术方案得以实现：

一种聚硫辛酸光热创面贴片的制备方法，所述制备方法包括：

(1)将聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)、1-乙烯基-3-丁基咪唑溴盐(BIL)、双硫仑(DSS)、偶氮二异丁腈(AIBN)加入到有机溶剂中，超声溶解后所得混合液加热，得到超支化聚离子液体(HPBIL)；

(2)将银氨溶液与木质素(Lignin)溶液混合反应后得到银-木质素纳米颗粒(Ag-Lignin NPs)；

(3)将硫辛酸LA、HB-BIL、Ag-Lignin NPs溶解于有机溶剂中，高温聚合得到聚硫辛酸-超支化离子液体-银-木质素纳米颗粒(PLA-HPBIL-Ag-Lignin NPs)，，作为聚硫辛酸光热创面贴片。

木质素是一类具有酚羟基的天然高分子，可与银氨溶液反应生成稳定的Ag-Lignin NPs，可在一定程度上增强贴片的组织粘附性。由PEGDA和BIL共混聚合的超支化产物HPBIL兼具亲水性与吸水性，可用于吸收创面渗出液。HPBIL的裸露的双键可用于与PLA的末端硫自由基的封端，也可以避免双键小分子的毒性。因此，本发明通过将天然小分子硫辛酸、离子液体与银纳米颗粒结合，辅之以近红外照射，能有效抗菌并促进创面修复。

优选地，在步骤(1)中，使用的PEGDA平均分子量包括但不限于200,575,700。当PEGDA分子越大时，形成的交联网络孔隙就越大，同条件下共热聚合后形成的HPBIL的黏度越小，易于转移与合成贴片材料。

优选地，在步骤(1)中，所述PEGDA与BIL的摩尔比为10:15-15:10。在合成HPBIL时，原料的投料比可控制产物中BIL含量。若PEGDA投入量较多时，BIL含量的降低则会使HPBIL的吸水性能有所降低。

优选地，在步骤(1)中，有机溶剂为2-丁酮、无水乙醇两种溶剂的组合，两种溶剂的体积比为10:5-10:1。

优选地，在步骤(1)中，将混合液在50-70℃油浴下连续加热反应4-7h得到HPBIL。

优选地，在步骤(1)中，需要对沉淀后的HPBIL进行透析提纯，并进行冻干。其中，提纯所使用的沉淀剂包括但不限于正己烷和无水乙醚。

优选地，在步骤(1)中，冻干后的HPBIL放置于-20℃冰箱中保存。

优选地，在步骤(2)中，溶解Lignin的溶剂包括但不限于去离子水，二甲亚砜，无水乙醇中的一种或两种的组合。

优选地，在步骤(2)中，银氨溶液的浓度为0.05M-0.5M。

优选地，在步骤(2)中，所述Ag-Lignin NPs中银和木质素的质量比为5:1-4:1。

优选地，在步骤(2)中，需要对制得的Ag-Lignin NPs进行离心提纯。

优选地，在步骤(2)中，需要将制得的Ag-Lignin NPs溶解于有机试剂中，有机试剂包括但不限于无水乙醇，丙酮，四氢呋喃中的一种。

优选地，在步骤(2)中，Ag-Lignin NPs的溶液浓度为1-10mg/mL。

优选地，在步骤(2)中，Ag-Lignin NPs的溶液将存储于4℃冰箱中。

优选地，在步骤(3)中，所述HPBIL的质量为LA的质量的20-200％。HPBIL中的双键可与LA中的双硫键发生反应，从而阻止PLA解聚。HPBIL中实际C＝C含量较少，需要增加其与LA的质量比以形成稳定的贴片材料。

优选地，在步骤(3)中，所述Ag-Lignin NPs的质量为LA的质量的0.5-6％。Ag-Lignin NPs的质量占比会影响贴片材料受近红外光照射后最高温度。若Ag-Lignin NPs的含量过高时，仅是受到低功率的近红外光照射，贴片材料会在极短时间内升至极高的温度。

优选地，在步骤(3)中，溶解LA，HPBIL，Ag-Lignin NPs的有机溶剂包括但不限于无水乙醇，丙酮，四氢呋喃中的一种。

优选地，在步骤(3)中，所述高温聚合的温度为100-140℃。LA开环聚合和去除合成过程中的有机溶剂需要高温，有助于无溶剂贴片材料的合成。

本发明还提供了一种根据上述方法制备得到的聚硫辛酸光热创面贴片。

本发明还提供了一种上述聚硫辛酸光热创面贴片在制备皮肤创面抗菌修复的产品中的应用。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

本发明提供的制备方法中使用的原材料来源安全，以生物源小分子硫辛酸为骨架原料，通过功能化设计，制备得到了一种PLA-HPBIL-Ag-Lignin NPs光热创面贴片，高温情况下的聚合去除了有机溶剂，无溶剂的贴片将保证红外能量利用率，其光热转化效率将会更高。

本发明制备的聚硫辛酸光热创面贴片的整个体系内部存在丰富的物理化学相互作用使其能稳定的粘附在皮肤表面：首先，存在多种不同的非共价作用和动态共价键，例如由PLA的侧链羧基、Lignin中的酚羟基以及HPBIL中咪唑提供的氢键、动态二硫键、银-二硫键配位键，其次，HPBIL和Ag-Lignin NPs都通过C-S共价键对聚硫辛酸网络形成化学交联结构。同样的，这些物理化学相互作用也可让贴片拥有较强的粘附性。

附图说明

图1是实施例1中超支化聚合物HPBIL的合成原理图。

图2是实施例1中PEGDA-700，BIL，HPBIL的

图3是实施例1中PEGDA-700，BIL，HPBIL的FT-IR图。

图4是实施例1中Lignin，Ag-Lignin NPs的XRD图。

图5是实施例1中Lignin，Ag-Lignin NPs的FT-IR图。

图6是实施例1中Ag-Lignin NPs的TEM图。

图7是实施例1中PLA-HPBIL-Ag-Lignin NPs的SEM拍摄图以及Ag Mapping图。

图8是实施例1中PLA-HPBIL-Ag-Lignin NPs贴片的粘附性能图。

图9是实施例1中PLA-HPBIL-Ag-Lignin NPs贴片的光热性能图。

图10是实施例1中PLA-HPBIL-Ag-Lignin NPs贴片的升温降温循环性能测试图。

图11是实施例1中PLA-HPBIL-Ag-Lignin NPs贴片的抗菌性能图。

具体实施方式

为了使本发明目的、技术方案更加清晰，下面结合附图，对本发明作进一步详细说明。下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。

实施例1

(1)超支化聚合物HPBIL的制备

将PEGDA-700(4.2g,6mmol),BIL(0.924g,4mmol),DSS(0.119g,0.4mmol),AIBN(0.092g,0.56mmol)加入到20mL 2-丁酮与2mL无水乙醇的混合溶剂中，超声10min使其在平底烧瓶中完全溶解。向溶液中通入氮气约30min，以去除溶液中的氧气。将混合溶液置于70℃油浴锅中加热连续反应约5h。反应结束后自然冷却至室温。用10倍于溶液体积的正己烷与乙醚作为沉淀剂(两者体积比为1:2),将产物沉出。静置一段时间后倒出沉淀剂，待剩余沉淀剂挥发后，将产物复溶于水中。当含有产物的溶液用3000Da的透析袋透析48h后，使用45μm的PES滤头进行过滤。将所得滤液冻干后得到HPBIL，放置于-20℃冰箱中保存。

(2)Ag-Lignin NPs的制备

将0.3g Lignin加入到15mL去离子水中，搅拌1h后得到木质素的水溶液。配置4mL的1.25M硝酸银溶液，并向其中加入1mL氨水，充分混合后得到银氨溶液。将上述银氨溶液加入到木质素的水溶液中，充分搅拌并反应约12h。用去离子水和无水乙醇洗涤通过高速离心(10000rpm)8分钟所收集的Ag-Lignin NPs五次。最终，将制备的Ag-Lignin NPs溶解于无水乙醇中，并稀释至5mg/mL，并储存在冰箱(4℃)中长期使用。

(3)聚硫辛酸光热贴片的制备

将0.5g LA，1g HPBIL以及0.8mL Ag-Lignin NPs溶液加入到1.5mL的无水乙醇中，混合后并超声2h，使得Ag-Lignin NPs重新分散均匀。将混合溶液在120℃的高温下进行聚合，连续反应约1h。将产物倒入模具中，冷却至室温后得到黑色贴片材料，60℃烘箱平衡48h。

如图1所示，为本发明的实施例中超支化产物HPBIL的合成原理图，是以PEGDA-700和BIL为原料，在一定的条件下反应生成超支化产物HPBIL。其中DSS为链转移剂，AIBN为热引发剂，2-丁酮与无水乙醇为溶剂。

如图2所示，为本发明实施例中PEGDA-700，BIL，HPBIL的

如图3所示，为本发明实施例中PEGDA-700，BIL与HPBIL的FT-TR图谱。从图3中可以看出BIL单体具有一定吸水性，会在3500cm

如图4所示，为本发明实施例中Lignin，Ag-Lignin NPs的XRD图。图4中木质素的曲线显示出宽峰，说明这种天然分子存在非晶体结构。而Ag-Lignin NPs的曲线中可以看出于当2θ≈38.2°、44.3°、64.6°和77.7°出现了尖锐的结晶峰，分别对应于金属银NP的(111)、(200)、(220)和(311)晶面，代表了Ag-Lignin NPs的成功制备。

如图5所示，为本发明实例中Lignin，Ag-Lignin NPs的FT-IR图。在木质素光谱中≈2933，≈2830，以及≈1107cm

如图6所示，为本发明实施例中Ag-Lignin NPs的TEM图。在图6中可以看到单个分散的Ag-Lignin NPs，直径大约为50nm。

如图7所示，为本发明实施例中PLA-HPBIL-Ag-Lignin NPs的SEM拍摄图以及AgMapping图。在图7中可以看到材料表面为多层堆叠的光滑结构，且存在较为有明显包裹的较大颗粒物。通过右上角Mapping图可以看出材料中分布有少量Ag元素，证明Ag-LigninNPs成功合成于材料表面并有所团聚。

如图8所示，为本发明实施例中PLA-HPBIL-Ag-Lignin NPs贴片的粘附性能图。其中，粘附基材为猪皮，实际的粘附面积为15*25mm

如图9所示，为本发明实施例中PLA-HPBIL-Ag-Lignin NPs贴片的光热性能图。发射光源为近红外光，波长808nm，功率约为0.5W/cm

如图10所示，为本发明实施例中PLA-HPBIL-Ag-Lignin NPs贴片的升温降温循环性能测试图。近红外光源的实验参数同上。采用近红外光照2.5min，关闭近红外光1.5min，以上述过程为一个循环，进行光热贴片的升温降温循环性能测试。由图10中可以看出，光热贴片即使在经过三次开关近红外照射循环后，仍然保持了出色的光热稳定性，因为中心最高温度没有明显降低。且在关闭近红外光照射后该贴片的降温速率同样显著，仅10s后便可降至30℃以下，贴片恢复至室温的整体时间短。

如图11所示，为本发明实施例中PLA-HPBIL-Ag-Lignin NPs贴片的抗菌性能宏观图。金黄色葡萄球菌(S.aureus)是典型的革兰氏阳性菌，会对皮肤造成伤害，引起皮肤出现溃烂化脓的现象，若创面不慎被金黄色葡萄球菌感染，可能会使创面扩大，加重病情，乃至延长伤口的愈合时间。取两份1mL含有金黄色葡萄球菌的菌液，向其中一份中加入约10*5mm

应当理解的是，本发明的应用不限于上述的举例，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。