用于治疗与NLRP活性相关的病症的化合物和组合物

技术领域

本披露的特征在于可用于在受试者(例如，人)中例如治疗如下病症、疾病或障碍的化学实体(例如，调节(例如，拮抗)NLRP3的化合物、或该化合物的药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶体和/或药物组合)，在该病症、疾病或障碍中，NLRP3活性的降低或增加(例如，增加，例如与NLRP3信号传导相关的病症、疾病或障碍)促成该病症、疾病或障碍的病理学和/或症状和/或进展。本披露的特征还在于组合物以及使用和制备该组合物的其他方法。

本披露还部分地涉及用于在受试者中用NLRP3拮抗剂治疗抗TNFα抗性的方法和组合物。本披露还部分地涉及用于在受试者中治疗TFNα相关疾病和抗TNFα抗性的方法、组合和组合物，这些方法、组合和组合物包括施用NLRP3拮抗剂、NLRP3拮抗剂和抗TNFα剂、或包含NLRP3拮抗剂和抗TNFα剂的组合物。

背景技术

NLRP3炎性小体是炎症性过程的一个组分，并且其异常激活在遗传性障碍(如隐热蛋白(cryopyrin)相关周期性综合征(CAPS))中是病原性的。遗传性CAPS穆克勒-威尔斯(Muckle-Wells)综合征(MWS)、家族性冷性自身炎症性综合征(FCAS)和新生儿发作多系统炎症性疾病(NOMID)是已报道与NLRP3的功能获得性突变相关的适应证的实例。

NLRP3可以形成复合物并且已牵涉到多种复杂疾病的发病，这些疾病包括但不限于代谢障碍，如2型糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖症和痛风；以及中枢神经系统疾病，如阿尔茨海默病和多发性硬化症和肌萎缩性侧索硬化症和帕金森病；肺疾病，如哮喘和COPD和肺部特发性纤维化；肝疾病，如NASH综合征、病毒性肝炎和肝硬化；胰腺疾病，如急性和慢性胰腺炎；肾疾病，如急性和慢性肾损伤；肠疾病，如克罗恩病和溃疡性结肠炎；皮肤疾病，如牛皮癣；肌肉骨骼疾病，如硬皮病；血管障碍，如巨细胞动脉炎；骨障碍，如骨关节炎、骨质疏松症和骨硬化病障碍；眼部疾病，如青光眼和黄斑变性；由病毒感染引起的疾病，如HIV和AIDS；自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性甲状腺炎、艾迪生病(Addison's disease)、恶性贫血、癌症和衰老。

鉴于以上，希望提供调节(例如，拮抗)NLRP3的化合物。

用抗TNFα剂治疗了数名患有炎症性或自身免疫性疾病的患者。此类患者的亚群发展出对用抗TNFα剂的治疗的抗性。希望开发出用于降低患者对抗TNFα剂的抗性的方法。鉴于此，还希望提供用于治疗炎症性或自身免疫性疾病的替代疗法(例如，NLRP3炎性小体抑制剂)，以避免或最小化抗TNFα剂的使用。

肠病(IBD)(包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD))是慢性疾病，其特征在于屏障功能障碍以及肠道内不受控制的炎症和粘膜免疫反应。许多炎症性途径牵涉到IBD的进展，并且抗炎疗法，如肿瘤坏死因子-α(TNF-a)阻断在临床上已显示出疗效(Rutgeerts P等人N Engl J Med[新英格兰医学杂志]2005；353:2462-76)。然而，抗TNFa疗法未显示出完全疗效，不过，其他细胞因子如IL-1b、IL-6、IL-12、IL-18、IL-21和IL-23已显示出驱动IBD的炎症性疾病病理学(Neurath MF Nat Rev Immunol[自然评论免疫学]2014；14；329-42)。IL-1b和IL-18由NLRP3炎性小体应答于病原性危险信号而产生，并且已显示出在IBD中起作用。抗IL-1b疗法在患有由CARD8或IL-10R中的基因突变驱动的IBD的患者中有效(Mao L等人,J Clin Invest[临床研究杂志]2018；238:1793-1806；Shouval DS等人,Gastroenterology[胃肠病学]2016；151:1100-1104)，IL-18遗传多态性已与UC(Kanai T等人,Curr Drug Targets[当前药物靶标]2013；14:1392-9)有关联，并且NLRP3炎性小体抑制剂已显示出在IBD的鼠类模型中有效(Perera AP等人,Sci Rep[科技报告]2018；8:8618)。从IBD患者固有层分离的常驻肠道免疫细胞可以自发地或在LPS刺激时产生IL-1b，而这种IL-1b产生可以通过离体添加NLRP3拮抗剂来阻断。基于显示炎性小体驱动的IL-1b和IL-18在IBD病理学中起作用的强有力的临床和临床前证据，很明显，NLRP3炎性小体抑制剂可能是UC、克罗恩病或IBD患者亚群的有效治疗选择。这些患者亚群可以通过以下来定义：其炎性小体相关细胞因子(IL-1b、IL-6和IL-18)的外周或肠道水平，使IBD患者偏向于具有NLRP3炎性小体激活的遗传因素，如包括ATG16L1、CARD8、IL-10R或PTPN2的基因中的突变(Saitoh T等人,Nature[自然]2008；456:264；Spalinger MR,Cell Rep[细胞报告]2018；22:1835)，或其他临床基本原理，如对TNF疗法无应答。

尽管抗TNF疗法是克罗恩病的有效治疗选择，但仍有40％的患者无应答。三分之一的无应答CD患者在治疗开始时对抗TNF疗法无应答，而另外的三分之一随着时间的推移对治疗失去应答(继发性无应答)。继发性无应答可能是由于产生了抗药物抗体，或者是由于免疫区室的使患者对抗TNF脱敏的变化(Ben-Horin S等人,Autoimmun Rev[自身免疫综述]2014；13:24-30；Steenholdt C等人Gut[肠道]2014；63:919-27)。抗TNF通过引起肠中的病原性T细胞凋亡，从而消除T细胞介导的炎症性应答来减轻IBD中的炎症(Van den Brande等人Gut[肠道]2007:56:509-17)。与TNF有应答患者相比，TNF无应答CD患者的肠道中NLRP3表达增加并且IL-1b产生增加(Leal RF等人Gut[肠道]2015；64:233-42)，这表明NLRP3炎性小体途径激活。此外，允许TNF介导的T细胞增殖的TNF-受体2(TNF-R2)的表达增加(Schmitt H等人Gut[肠道]2018；0:1-15)。肠道中的IL-1b信号传导促进向可以逃逸抗TNF-a介导的细胞凋亡的Th1/17细胞的T细胞分化。因此，有可能的是，NLRP3炎性小体激活可能通过使肠道中的病原性T细胞敏感于抗TNF-a介导的细胞凋亡来使CD患者对抗TNF-a疗法无应答。自TNF抗性克罗恩患者的肠道分离的免疫细胞的实验数据显示，这些细胞自发地释放IL-1b，该释放可以通过添加NLRP3拮抗剂来抑制。将预期NLRP3炎性小体拮抗剂-部分地通过阻断IL-1b分泌-抑制导致抗TNF无应答性的机制，从而使患者重新敏感于抗TNF疗法。在未接受过抗TNF疗法的IBD患者中，将预期用NLRP3拮抗剂的治疗通过阻断导致无应答的机制来预防一级和二级无应答性。

在肠道中局部有效的NLRP3拮抗剂可以是单独地或与抗TNF疗法组合地有效治疗IBD；特别是治疗TNF抗性CD的药物。对IL-1b和TNF-a两者的全身性抑制已显示出增加机会性感染的风险(Genovese MC等人,Arthritis Rheum[关节炎与风湿病]2004；50:1412)，因此，仅在炎症位点阻断NLRP3炎性小体将降低中和IL-1β和TNF-a两者中固有的感染风险。在细胞中的NLRP3-炎性小体驱动的细胞因子分泌测定中有效力，但在体外在通透性测定如MDCK测定中具有低通透性的NLRP3拮抗剂在大鼠或小鼠药代动力学实验中具有差的全身性生物利用率，但出于肠道限制目的，在结肠和/或小肠中的高水平化合物可以是有用的治疗选择。

本发明还提供了解决与抗TNFα剂相关的以上问题的用于治疗炎症性或自身免疫性疾病(包括IBD)的替代疗法。

发明内容

本披露的特征在于可用于例如治疗如下病症、疾病或障碍的化学实体(例如，调节(例如，拮抗)NLRP3的化合物、或该化合物的药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶体和/或药物组合)，在该病症、疾病或障碍中，NLRP3活性的降低或增加(例如，增加，例如与NLRP3信号传导相关的病症、疾病或障碍)。

在一些实施例中，本文提供了具有式AA的化合物

或其药学上可接受的盐，其中式AA中的变量可以如本文任何地方所定义。

本披露的特征还在于组合物以及使用和制备该组合物的其他方法。

本发明还涉及申请人的以下发现：抑制NLRP3炎性小体可以增加受试者对抗TNFα剂的敏感性或可以克服受试者中的对抗TNFα剂的抗性、或者确实提供了抗TNFα剂的替代疗法。

本文提供了治疗受试者的方法，这些方法包括：(a)鉴定具有相比于参考水平具有升高水平的NLRP3炎性小体活性和/或表达的细胞的受试者；以及(b)向该鉴定的受试者施用治疗有效量的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体。

本文提供了用于在有需要的受试者中治疗炎症性或自身免疫性疾病(包括IBD，如UC和CD)的方法，这些方法包括向所述受试者施用治疗有效量的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体，其中该NLRP3拮抗剂是靶向肠道的NLRP3拮抗剂。

本文提供了治疗有需要的受试者的方法，这些方法包括：(a)鉴定对抗TNFα剂具有抗性的受试者；以及(b)向该鉴定的受试者施用治疗，该治疗包括治疗有效量的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体。

本文提供了治疗有需要的受试者的方法，这些方法包括：向鉴定为对抗TNFα剂具有抗性的受试者施用治疗，该治疗包括治疗有效量的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体。

本文提供了针对有需要的受试者选择治疗的方法，这些方法包括：(a)鉴定对抗TNFα剂具有抗性的受试者；以及(b)针对该鉴定的受试者选择治疗，该治疗包括治疗有效量的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体。

本文提供了针对有需要的受试者选择治疗的方法，这些方法包括：针对鉴定为对抗TNFα剂具有抗性的受试者选择治疗，该治疗包括治疗有效量的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，除了NLRP3拮抗剂之外，该治疗还包括治疗有效量的抗TNFα剂。

NLRP3的“拮抗剂”包括通过直接结合NLRP3，或通过使NLRP3失活、去稳定、改变NLRP3的分布或以其他方式抑制NLRP3诱导IL-1β和/或IL-18产生的能力的化合物。

在一个方面，药物组合物的特征在于包含本文所述的化学实体(例如，本文中一般地或具体地描述的化合物或其药学上可接受的盐或含有它们的组合物)，和一种或多种药学上可接受的赋形剂。

在一个方面，用于调节(例如，激动、部分地激动、拮抗)NLRP3活性的方法的特征在于包括使NLRP3与本文所述的化学实体(例如，本文中一般地或具体地描述的化合物或其药学上可接受的盐或含有它们的组合物)接触。方法包括体外方法，例如接触包含含有NLRP3的一个或多个细胞的样品，以及体内方法。

在另一个方面，治疗NLRP3信号传导促成疾病的病理学和/或症状和/或进展的疾病的方法的特征在于包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的本文所述的化学实体(例如，本文中一般地或具体地描述的化合物或其药学上可接受的盐或含有它们的组合物)的这种治疗。

在另一个方面，治疗方法的特征在于包括向受试者施用本文所述的化学实体(例如，本文中一般地或具体地描述的化合物或其药学上可接受的盐或含有它们的组合物)，其中该化学实体以有效治疗NLRP3信号传导促成疾病的病理学和/或症状和/或进展的疾病的量施用，从而治疗该疾病。

实施例可以包括以下特征中的一个或多个。

该化学实体可以与用适用于治疗该病症、疾病或障碍的一种或多种药剂进行的一种或多种附加疗法组合施用。

可以通过本文披露的化合物治疗的适应证的实例包括但不限于代谢障碍，如2型糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖症和痛风；以及中枢神经系统疾病，如阿尔茨海默病和多发性硬化症和肌萎缩性侧索硬化症和帕金森病；肺疾病，如哮喘和COPD和肺部特发性纤维化；肝疾病，如NASH综合征、病毒性肝炎和肝硬化；胰腺疾病，如急性和慢性胰腺炎；肾疾病，如急性和慢性肾损伤；肠疾病，如克罗恩病和溃疡性结肠炎；皮肤疾病，如牛皮癣；肌肉骨骼疾病，如硬皮病；血管障碍，如巨细胞动脉炎；骨障碍，如骨关节炎、骨质疏松症和骨硬化病障碍；眼部疾病，如青光眼和黄斑变性；由病毒感染引起的疾病，如HIV和AIDS；自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性甲状腺炎、艾迪生病、恶性贫血、癌症和衰老。

这些方法可以进一步包括鉴定该受试者。

其他实施例包括具体实施方式和/或权利要求中所述的那些。

为了有利于理解本文所阐述的披露内容，在下面定义多个另外的术语。一般来讲，本文使用的命名法和本文所述的有机化学、药物化学和药理学中的实验室程序是在本领域中熟知且常用的那些。除非另外定义，否则本文所用的全部技术和科学术语通常具有与本披露内容所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的意义。整个说明书提到的每个专利、申请、公开的申请和其他出版物以及所附的附录均通过引用以其全文并入本文。

如本文所用，术语“NLRP3”意指包括但不限于核酸、多核苷酸、寡核苷酸、有义和反义多核苷酸链、互补序列、肽、多肽、蛋白质、同源和/或直系同源NLRP3分子、同种型、前体、突变体、变体、衍生物、剪接变体、等位基因、不同物种、及其活性片段。

如本文所用，关于配制品、组合物或成分的术语“可接受”意指对所治疗的受试者的一般健康没有持续的有害影响。

“API”是指活性药物成分。

如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指化学实体(例如，展现出作为NLRP3调节剂的活性的化合物，或其药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶体；)的足够量，该量在施用时将在一定程度上减轻所治疗的疾病或病症的一个或多个症状。结果包括疾病的体征、症状或病因的减轻和/或缓解或者生物系统的任何其他所希望的变化。例如，用于治疗用途的“有效量”为使疾病症状在临床上显著减少所需要的包含如本文披露的化合物的组合物的量。在任意个体情况中的适当“有效”量使用任何合适的技术如剂量递增研究来确定。

术语“赋形剂”或“药学上可接受的赋形剂”意指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，如液体或固体填充剂、稀释剂、载剂、溶剂、或包封材料。在一个实施例中，每种组分在与药物配制品的其他成分相容，且适用于与人和动物的组织或器官接触而无过度毒性、刺激、过敏应答、免疫原性或其他问题或并发症，与合理益处/风险比相称的意义上是“药学上可接受的”。参见例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy[雷明顿：药物科学与实践],第21版；Lippincott Williams&Wilkins:Philadelphia,PA[利平科特·威廉斯和威尔金斯出版公司：宾夕法尼亚州费城],2005；Handbook of PharmaceuticalExcipients[药物赋形剂手册],第6版；Rowe等人,编辑；The Pharmaceutical Press andthe American Pharmaceutical Association[英国医药出版社和美国医药协会]:2009；Handbook of Pharmaceutical Additives[药物添加剂手册],第3版；Ash和Ash编辑；GowerPublishing Company[高尔出版公司]:2007；Pharmaceutical Preformulation andFormulation[药物处方前和处方研究],第2版；Gibson编辑；CRC Press LLC:Boca Raton,FL[CRC出版社有限责任公司：佛罗里达州波卡拉顿],2009。

术语“药学上可接受的盐”可以是指由药学上可接受的无毒酸(包括无机酸和有机酸)制备的药学上可接受的加成盐。在某些情况下，药学上可接受的盐是通过使本文所述的化合物与酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等反应而获得的。术语“药学上可接受的盐”还可以是指通过以下方式或通过先前确定的其他方法制备的药学上可接受的加成盐：使具有酸性基团的化合物与碱反应以形成盐如铵盐、碱金属盐(如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(如钙盐或镁盐)、有机碱如二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺的盐，以及与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等反应形成的盐。药理学上可接受的盐没有特别限制，只要它可以用于药物中。本文所述的化合物与碱形成的盐的实例包括以下：其与无机碱如钠、钾、镁、钙和铝的盐；其与有机碱如甲胺、乙胺和乙醇胺的盐；其与碱性氨基酸如赖氨酸和鸟氨酸的盐；以及铵盐。这些盐可以是酸加成盐，其具体示例为与以下的酸加成盐：无机酸，如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸；有机酸，如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸和乙磺酸；酸性氨基酸，如天冬氨酸和谷氨酸。

术语“药物组合物”是指本文所述的化合物与其他化学组分(在本文中统称为“赋形剂”)如载剂、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、和/或增稠剂的混合物。药物组合物有助于将化合物施用于生物体。本领域中存在施用化合物的多种技术，包括但不限于：直肠、口服、静脉内、气雾剂、肠胃外、眼、肺部和外用施用。

术语“受试者”是指动物，包括但不限于灵长类动物(例如，人)、猴、牛、猪、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠或小鼠。术语“受试者”和“患者”在本文中例如关于哺乳动物受试者(如人)可互换使用。

在治疗疾病或障碍的背景下，术语“治疗(treat、treating和treatment)”意指包括缓解或消除障碍、疾病或病症，或与该障碍、疾病或病症相关的一个或多个症状；或减慢疾病、障碍或病症或其一个或多个症状的进展、扩散或恶化。

术语“氢”和“H”在本文中可互换使用。

术语“卤代”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、或碘(I)。

术语“烷基”是指可以是直链或支链、饱和的或不饱和的、包含所指示数目的碳原子的烃链。例如，C

术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被独立地选择的卤代替代的烷基。

术语“烷氧基”是指-O-烷基基团(例如，-OCH

如本文所用，术语“碳环”包括可以任选地经取代的具有3至10个碳(除非另有说明)，如3至8个碳、如3至7个碳的芳族或非芳族环状烃基。碳环可以是单环或双环的，并且当双环时，可以是稠合双环、桥联双环或螺环的。碳环的实例包括五元、六元和七元碳环。

术语“杂环”是指具有1-3个杂原子(如果是单环)、1-6个杂原子(如果是双环)或1-9个杂原子(如果是三环)的芳族或非芳族5-8元单环、8-12元双环或11-14元三环体系(例如，碳原子，以及对于单环、双环或三环分别1-3个、1-6个或1-9个N、O或S的杂原子)，所述杂原子选自O、N或S，其中每个环的0、1、2或3个原子可以被取代基取代。当杂环是双环或三环时，该双环或三环的任何两个连接的环可以是稠合双环、桥联双环或螺环的。杂环的实例包括五元、六元和七元杂环。

如本文所用，术语“环烷基”包括具有3至10个碳，如3至8个碳、如3至7个碳的非芳族环状、双环、稠合、或螺烃基，其中该环烷基基团可以是任选地经取代的。环烷基的实例包括五元、六元和七元环。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、和环辛基。

术语“杂环烷基”是指具有1-3个杂原子(如果是单环)、1-6个杂原子(如果是双环)或1-9个杂原子(如果是三环)的非芳族5-8元单环、8-12元双环或11-14元三环、稠合或螺体系基团(例如，碳原子，以及对于单环、双环或三环分别1-3个、1-6个或1-9个N、O或S的杂原子)，所述杂原子选自O、N或S，其中每个环的0、1、2或3个原子可以被取代基取代。杂环烷基的实例包括五元、六元和七元杂环烷基环。实例包括哌嗪基、吡咯烷基、二噁烷基、吗啉基、四氢呋喃基等。

术语“芳基”旨在意指包含6至10个环碳的芳族环基团。实例包括苯基和萘基。

术语“杂芳基”旨在意指可以是单环、两个稠合环或三个稠合环的包含5至14个芳族环原子的芳族环体系，其中至少一个芳族环原子是选自但不限于由O、S和N组成的组的杂原子。实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等。实例还包括咔唑基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、1H-苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、异苯并呋喃等。

术语“羟基”是指OH基团。

术语“氨基”是指NH

术语“氧代”是指O。作为实例，用氧代取代CH

如本文所用，术语“环A”或“A”可互换地用于指示式AA和AA-1中的

如本文所用，术语“环B”或“B”可互换地用于指示式AA中的

如本文所用，术语“环B’”或“B’”可互换地用于指示式AA-4中的

如本文所用，术语“经取代的环B”或“任选地经取代的环B”用于指示式AA中的

如本文所用，表述“S(O

此外，组成本发明实施例的化合物的原子旨在包括此类原子的所有同位素形式。如本文所用，同位素包括原子数相同但质量数不同的那些原子。作为一般实例而非限制，氢的同位素包括氚和氘，并且碳的同位素包括

本文披露的化合物的范围包括化合物的互变异构形式。因此，作为实例，表示为含有以下部分的化合物

也旨在包括含有以下部分的互变异构形式

本发明的一个或多个实施例的细节陈述于附图和下文的描述中。根据说明书和附图并且根据权利要求，本发明的其他特征和优点将是清楚的。

如本文所用，术语“患者”或“受试者”是指哺乳生物，优选患有目的病症(即疾病或障碍)并且将从治疗受益的人类。

如本文所用，关于疾病或障碍的术语“预防(prevent、preventing或prevention)”是指对处于发展病症(例如，具体疾病或障碍或其临床症状)风险中的受试者进行预防性治疗，导致该受试者发展病症的可能性降低。

如本文所用，术语“治疗”任何疾病或障碍在一个实施例中是指改善疾病或障碍(即减缓或阻止或减少疾病或其至少一种临床症状或病理特征的发展)。在另一个实施例中，“治疗”是指减轻或改善疾病的至少一种身体参数或病理特征，例如，包括不能被受试者辨别的那些。在又另一个实施例中，“治疗”是指在身体上(例如，稳定至少一种可辨别的或不可辨别的症状)或在生理上(例如，稳定身体参数)或在这两个方面调节疾病或障碍。在又另一个实施例中，“治疗”是指预防或延迟疾病或障碍，或与其相关联的至少一种症状或病理特征的发作或发展或进展。在又另一个实施例中，“治疗”是指预防或延迟疾病进展至更晚期或更严重的病症。

如本文所用，术语“治疗有效量”是指本发明化合物的量，例如卓匹非索(如本文定义的，例如呈游离形式或作为其立体异构体、对映异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、酯和/或其氨基酸缀合物)，或塞尼韦洛(呈游离形式或作为其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药和/或酯，例如呈游离形式或作为其药学上可接受的盐)的量，该量足以实现所述效果。因此，如上文所定义，用于治疗或预防肝疾病或障碍的治疗有效量是足以治疗或预防这种疾病或障碍的量。

附图说明

图1：对英夫利昔单抗有应答和无应答的克罗恩病患者中编码NLRP3的RNA的表达水平。

图2：对英夫利昔单抗有应答和无应答的克罗恩病患者中编码IL-1β的RNA的表达水平。

图3：对英夫利昔单抗有应答和无应答的溃疡性结肠炎(UC)患者中编码NLRP3的RNA的表达水平。

图4：对英夫利昔单抗有应答和无应答的溃疡性结肠炎(UC)患者中编码IL-1β的RNA的表达水平。

具体实施方式

在一个方面，本文提供了具有式AA的化合物

其中

A是芳族的和电中性的；

X

X

X

X

X

X

当X

当X

当X

当X

当X

存在R

其中该R

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环或双环5至12元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

(iii)任选地被一个或多个R

(iv)单环或双环5-10元杂芳基环，该杂芳基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

R

位于同一原子上的至少一对R

R

其中不与连接它们的原子合在一起形成环的R

R

R

R

B是5至10元杂芳基或C

o＝1或2；

p＝0、1、2或3；

R

R

R

或位于相邻原子上的至少一对R

R

R

R

R

前提是当B是包括2-3个环氮原子的5至10元杂芳基时，至少一个R

当B是2-吡啶基、嘧啶-6-基、或嘧啶-4-基时，B在式AA的-HNC(＝O)NHS(O)

并且

条件是所述具有式AA的化合物不是选自由以下组成的组的化合物：

或其药学上可接受的盐。

在一个方面，本文提供了具有式AA的化合物

其中

A是芳族的和电中性的；

X

X

X

X

X

X

当X

当X

当X

存在R

其中该R

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环或双环5至12元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

(iii)任选地被一个或多个R

(iv)单环或双环5-10元杂芳基环，该杂芳基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

R

或位于同一原子上的至少一对R

R

或位于相邻原子上的至少一对R

其中不与连接它们的原子合在一起形成环的R

R

R

R

B是5至10元杂芳基或C

o＝1或2；

p＝0、1、2或3；

R

R

R

或位于相邻原子上的至少一对R

R

R

R

R

前提是当B是具有2-3个环氮原子的5至10元杂芳基时，至少一个R

当B是2-吡啶基、嘧啶-6-基、或嘧啶-4-基时，B在式AA的-HNC(＝O)NHS(O)

并且

条件是所述具有式AA的化合物不是选自由以下组成的组的化合物：

或其药学上可接受的盐。

在一个方面，本文提供了具有式AA的化合物

其中

A是芳族的和电中性的；

X

X

X

X

X

X

当X

当X

当X

存在R

其中该R

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环或双环5至12元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

(iii)任选地被一个或多个R

(iv)单环或双环5-10元杂芳基环，该杂芳基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

R

或位于同一原子上的至少一对R

R

其中不与连接它们的原子合在一起形成环的R

R

R

R

B是5至10元杂芳基或C

o＝1或2；

p＝0、1、2或3；

R

R

R

或位于相邻原子上的至少一对R

R

R

R

R

前提是当B是具有2-3个环氮原子的5至10元杂芳基时，至少一个R

当B是2-吡啶基、嘧啶-6-基、或嘧啶-4-基时，B在式AA的-HNC(＝O)NHS(O)

并且

条件是所述具有式AA的化合物不是选自由以下组成的组的化合物：

或其药学上可接受的盐。

在另一个方面，本文提供了具有式AA的化合物

其中

A是芳族的和电中性的；

X

X

X

X

X

X

当X

当X

当X

存在R

其中该R

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环或双环5至12元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、NH、NR

(iii)任选地被一个或多个R

(iv)单环或双环5-10元杂芳基环，该杂芳基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、NH、NR

R

或位于同一原子上的至少一对R

或位于相邻原子上的至少一对R

R

其中不与连接它们的原子合在一起形成环的R

R

R

R

B是5至10元杂芳基或C

o＝1或2；

p＝0、1、2或3；

R

R

R

或位于相邻原子上的至少一对R

R

R

R

R

前提是当B是具有2-3个环氮原子的5至10元杂芳基时，至少一个R

当B是2-吡啶基、嘧啶-6-基、或嘧啶-4-基时，B在式AA的-HNC(＝O)NHS(O)

条件是

或其药学上可接受的盐。

在另一个方面，本文提供了具有式AA的化合物

其中该具有式AA的化合物选自

其中

A是芳族的和电中性的；

X

X

X

X

X

X

当X

当X

当X

其中当X

其中当X

其中当该具有式AA的化合物是具有式AA-1的化合物时，

存在R

其中该R

其中当该具有式AA的化合物是具有式AA-1的化合物时，任何两个相邻的R

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环或双环5至12元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

(iii)任选地被一个或多个R

(iv)单环或双环5-10元杂芳基环，该杂芳基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

R

或位于同一原子上的至少一对R

或位于相邻原子上的至少一对R

R

或位于相邻原子上的至少一对R

其中剩余的R

R

R

R

其中当该化合物是具有式AA-1的化合物时，

其中*表示该*最接近的环位置是未经取代的；

B是5至10元杂芳基或C

B’是5至6元杂芳基，其中当该5至6元杂芳基含有两个或三个氮环成员时，该5至6元杂芳基另外含有一个或多个非氮杂原子或杂原子基团环成员；4-嘧啶基；5-嘧啶基；6-嘧啶基；哒嗪基；吡嗪基；1,2,3-三嗪基；1,2,4-三嗪基；四嗪基；咪唑基；吡唑基；1,2,3-三唑基；四唑基；或C

o＝1或2；

p＝0、1、2或3；

o’＝0或1；

p’＝0或1；

o”＝0或1；

p”＝0、1或2；

p”’＝1、2或3；

t是0、1、2、3、4、5或6；

t’是0、1、2、3或4；

R

R

R

R

R

R

或位于相邻原子上的至少一对R

或位于相邻原子上的至少一对R

或位于相邻原子上的至少一对R

R

R

R

R

R

R

R

或其药学上可接受的盐。

在另一个方面，本文提供了具有式AA的化合物

其中该具有式AA的化合物选自

其中

A是芳族的和电中性的；

X

X

X

X

X

X

当X

当X

当X

其中当X

其中当X

其中当该具有式AA的化合物是具有式AA-1的化合物时，

存在R

其中该R

其中当该具有式AA的化合物是具有式AA-1的化合物时，任何两个相邻的R

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环或双环5至12元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

(iii)任选地被一个或多个R

(iv)单环或双环5-10元杂芳基环，该杂芳基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

R

或位于同一原子上的至少一对R

或位于相邻原子上的至少一对R

R

其中剩余的R

R

R

R

其中当该化合物是具有式AA-1的化合物时，

其中*表示该*最接近的环位置是未经取代的；

B是5至10元杂芳基或C

B’是5至6元杂芳基，其中当该5至6元杂芳基含有两个或三个氮环成员时，该5至6元杂芳基另外含有一个或多个非氮杂原子或杂原子基团环成员；4-嘧啶基；5-嘧啶基；6-嘧啶基；哒嗪基；吡嗪基；1,2,3-三嗪基；1,2,4-三嗪基；四嗪基；咪唑基；吡唑基；1,2,3-三唑基；四唑基；或C

o＝1或2；

p＝0、1、2或3；

o’＝0或1；

p’＝0或1；

o”＝0或1；

p”＝0、1或2；

p”’＝1、2或3；

t是0、1、2、3、4、5或6；

t’是0、1、2、3或4；

R

R

R

R

R

R

或位于相邻原子上的至少一对R

或位于相邻原子上的至少一对R

或位于相邻原子上的至少一对R

R

R

R

R

R

R

R

或其药学上可接受的盐。

在另一个方面，本文提供了具有式AA的化合物

其中该具有式AA的化合物选自

其中

A是芳族的和电中性的；

X

X

X

X

X

X

其中当X

X

X

X

当X

当X

其中当X

其中当X

其中当该具有式AA的化合物是具有式AA-1的化合物时，存在R

其中该R

其中当该具有式AA的化合物是具有式AA-1的化合物时，任何两个相邻的R

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环或双环5至12元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

(iii)任选地被一个或多个R

(iv)单环或双环5-10元杂芳基环，该杂芳基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

R

或位于同一原子上的至少一对R

R

其中剩余的R

R

R

R

其中当该化合物是具有式AA-1的化合物时，

其中*表示该*最接近的环位置是未经取代的；

B是5至10元杂芳基或C

B’是5至6元杂芳基，其中当该5至6元杂芳基含有两个或三个氮环成员时，该5至6元杂芳基另外含有一个或多个非氮杂原子或杂原子基团环成员；5-嘧啶基；6-嘧啶基；哒嗪基；吡嗪基；1,2,3-三嗪基；1,2,4-三嗪基；四嗪基；咪唑基；吡唑基；1,2,3-三唑基；四唑基；或C

o＝1或2；

p＝0、1、2或3；

o’＝0或1；

p’＝0或1；

o”＝0或1；

p”＝0、1或2；

p”’＝1、2或3；

t是0、1、2、3、4、5或6；

t’是0、1、2、3或4；

R

R

R

R

R

其中当

R

或位于相邻原子上的至少一对R

或位于相邻原子上的至少一对R

或位于相邻原子上的至少一对R

R

R

R

R

R

R

R

或其药学上可接受的盐。

式AA

在一些实施例中，该具有式AA的化合物是具有式AA-1的化合物：

在一些实施例中，该具有式AA的化合物是具有式AA-2的化合物：

在一些实施例中，本文的式中示出的变量如下：

部分

在一些实施例中，

在一些实施例中，

在一些实施例中，

在一些实施例中，

在一些实施例中，

在一些实施例中，

在一些实施例中，

在一些实施例中，

在一些实施例中，

在一些实施例中，

在一些实施例中，

在一些实施例中，

在一些实施例中，

在一些实施例中，

在一些实施例中，

在一些实施例中，

部分

在一些实施例中，

在一些实施例中，

在一些实施例中，

变量X

在一些实施例中，当X

在一些实施例中，当(i)X

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环或双环5至12元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在一些实施例中，当X

在一些实施例中，当X

在一些实施例中，X

在一些实施例中，X

在一些实施例中，当X

在一些实施例中，当X

在某些实施例中，当X

在一些实施例中，X

在一些实施例中，X

在一些实施例中，X

在一些实施例中，X

在一些实施例中，X

在一些实施例中，X

在一些实施例中，X

在一些实施例中，X

在一些实施例中，X

在一些实施例中，X

在一些实施例中，X

在一些实施例中，X

在一些实施例中，X

在一些实施例中，X

在一些实施例中，X

在一些实施例中，X

在一些实施例中，X

在一些实施例中，X

在一些实施例中，X

在一些实施例中，X

在一些实施例中，X

在一些实施例中，X

在一些实施例中，X

在一些实施例中，X

在一些实施例中，X

在某些实施例中，X

在一些实施例中，X

在某些实施例中，X

在一些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在一些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在一些实施例中，X

在一些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在一些实施例中，X

在一些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在一些实施例中，X

在一些实施例中，X

在某些实施例中，X

在一些实施例中，X

在一些实施例中，X

在某些实施例中，X

在一些实施例中，X

在一些实施例中，X

在某些实施例中，X

在一些实施例中，X

在一些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

当式AA是式AA-1时的变量X

在一些实施例中，当X

在一些实施例中，当(i)X

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环或双环5至12元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在一些实施例中，X

在一些实施例中，X

在一些实施例中，当X

在一些实施例中，当X

在一些实施例中，X

在一些实施例中，X

在一些实施例中，X

在一些实施例中，X

在一些实施例中，X

在一些实施例中，X

在一些实施例中，X

在一些实施例中，X

在一些实施例中，X

在一些实施例中，X

在一些实施例中，X

在一些实施例中，X

在一些实施例中，X

在一些实施例中，X

在一些实施例中，X

在一些实施例中，X

在一些实施例中，X

在一些实施例中，X

在一些实施例中，X

在一些实施例中，X

在一些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在一些实施例中，X

在一些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在一些实施例中，X

在一些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在一些实施例中，X

在一些实施例中，X

在某些实施例中，X

在一些实施例中，X

在一些实施例中，X

在某些实施例中，X

在一些实施例中，X

在一些实施例中，X

在某些实施例中，X

在一些实施例中，X

在一些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在某些实施例中，X

在一些实施例中，

基团R

出于澄清的目的，当单环或双环5至12元杂环烷基环或5-10元杂芳基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

出于澄清的目的，定义如下：“其中该R

出于澄清的目的，定义如下：“其中该R

应理解，在具有本文任何可适用的式的实施例中，当任何两个相邻的选自R

例如，当位于相邻原子上的R

例如，当位于相邻原子上的R

例如，当位于相邻原子上的R

例如，当位于相邻原子上的R

例如，当位于相邻原子上的R

在具有本文的式AA和式AA-1的一些实施例中，X

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环或双环5至12元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

(iii)任选地被一个或多个R

(iv)单环或双环5-10元杂芳基环，该杂芳基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在具有本文的式AA和式AA-1的一些实施例中，X

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环或双环5至12元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在具有本文的式AA、式AA-1和式AA-2的一些实施例中，X

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环或双环5至12元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

(iii)任选地被一个或多个R

(iv)单环或双环5-10元杂芳基环，该杂芳基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在具有本文的式AA、式AA-1和式AA-2的一些实施例中，X

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环或双环5至12元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在一些实施例中，R

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环或双环5至12元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

(iii)任选地被一个或多个R

(iv)单环或双环5-10元杂芳基环，该杂芳基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在一些实施例中，R

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环或双环5至12元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在一些实施例中，R

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环5至6元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，当X

在一些实施例中，当X

在一些实施例中，R

在前述的某些实施例中，该单环5至6元杂环烷基环含有1个O原子。

在某些实施例中，当R

在一些实施例中，R

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环或双环5至12元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

(iii)任选地被一个或多个R

(iv)单环或双环5-10元杂芳基环，该杂芳基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在一些实施例中，R

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环或双环5至12元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在一些实施例中，R

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环5至6元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，当X

在一些实施例中，当X

在一些实施例中，R

在前述的某些实施例中，该单环5至6元杂环烷基环含有1个O原子。

在某些实施例中，当R

在一些实施例中，R

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环或双环5至12元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

(iii)任选地被一个或多个R

(iv)单环或双环5-10元杂芳基环，该杂芳基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在一些实施例中，R

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环或双环5至12元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在一些实施例中，R

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环5至6元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，当X

在一些实施例中，当X

在一些实施例中，R

在某些实施例中，单环5至6元杂环烷基环含有1个O原子。

在某些实施例中，当R

在一些实施例中，R

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环或双环5至12元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

(iii)任选地被一个或多个R

(iv)单环或双环5-10元杂芳基环，该杂芳基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在一些实施例中，R

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环或双环5至12元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在一些实施例中，R

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环5至6元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在某些实施例中，单环5至6元杂环烷基环含有1个O原子。

在某些实施例中，当R

在一些实施例中，R

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环或双环5至12元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

(iii)任选地被一个或多个R

(iv)单环或双环5-10元杂芳基环，该杂芳基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在一些实施例中，R

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环或双环5至12元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在一些实施例中，R

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环5至6元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在某些实施例中，单环5至6元杂环烷基环含有1个O原子。

在某些实施例中，当R

当式AA是式AA-1时的基团R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在前述的某些实施例中，该单环5至6元杂环烷基环含有1个O原子。

在某些实施例中，当R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在某些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在前述的某些实施例中，该单环5至6元杂环烷基环含有1个选自O和NH的杂原子或杂原子基团，其中该杂原子或杂原子基团随着针对X

在前述的某些实施例中，该单环5至6元杂环烷基环含有1个O原子。

在某些实施例中，当R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在前述的某些实施例中，该单环5至6元杂环烷基环含有1个O原子。

在某些实施例中，当R

在一些实施例中，R

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环或双环5至12元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

(iii)任选地被一个或多个R

(iv)单环或双环5-10元杂芳基环，该杂芳基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在一些实施例中，R

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环或双环5至12元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在一些实施例中，R

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环5至6元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在某些实施例中，单环5至6元杂环烷基环含有1个O原子。

在某些实施例中，当R

在一些实施例中，R

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环或双环5至12元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

(iii)任选地被一个或多个R

(iv)单环或双环5-10元杂芳基环，该杂芳基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在一些实施例中，R

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环或双环5至12元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在一些实施例中，R

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环5至6元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在某些实施例中，单环5至6元杂环烷基环含有1个O原子。

在某些实施例中，当R

当式AA是式AA-2时的基团R

在一些实施例中，R

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环或双环5至12元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

(iii)任选地被一个或多个R

(iv)单环或双环5-10元杂芳基环，该杂芳基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在某些实施例中，该环是任选地被一个或多个R

在前述的某些实施例中，该环是含有一个独立地选自O或NH的杂原子或杂原子基团的单环5至6元杂环烷基环，其中该杂环烷基环任选地被一个或多个(例如，两个)R

在一些实施例中，R

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环或双环5至12元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

(iii)任选地被一个或多个R

(iv)单环或双环5-10元杂芳基环，该杂芳基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在某些实施例中，该环是任选地被一个或多个R

在某些实施例中，该环是含有一个独立地选自O或NH的杂原子或杂原子基团的单环5至6元杂环烷基环，其中该杂环烷基环任选地被一个或多个(例如，两个)R

X

在一些实施例中，X

R

在前述的某些实施例中，R

在某些其他实施例中，R

在[1]的某些实施例中，R

在某些实施例中，A是

在前述的某些实施例中，A是

在一些实施例中，X

R

在某些实施例中，R

在[2]的某些实施例中，R

在一些实施例中，A是

在一些实施例中，A选自由以下组成的组：

[3]

在一些实施例中，X

R

在某些实施例中，R

在一些实施例中，X

R

在

在一些实施例中，X

R

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环或双环5至12元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

(iii)任选地被一个或多个R

(iv)单环或双环5-10元杂芳基环，该杂芳基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在前述的某些实施例中，R

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环或双环5至12元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在某些实施例中，R

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环5至6元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在一些实施例中，X

R

在前述的某些实施例中，R

在一些实施例中，X

R

在前述的某些实施例中，R

在[4]的某些实施例中，R

在[4]的某些实施例中，R

在一些实施例中，X

R

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环或双环5至12元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

(iii)任选地被一个或多个R

(iv)单环或双环5-10元杂芳基环，该杂芳基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在前述的某些实施例中，该环选自：

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环5至6元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在某些实施例中，该环是任选地被一个或多个R

在[5]的某些实施例中，每个R

在一些实施例中，X

R

在前述的某些实施例中，R

在一些实施例中，X

R

在前述的某些实施例中，R

在一些实施例中，X

R

在前述的某些实施例中，R

在[1]的某些实施例中，R

变量R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

当式AA是式AA-1时的变量R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

当式AA是式AA-2时的变量R

在一些实施例中(例如，当R

在一些实施例中(例如，当R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

变量R

在具有式AA、AA-1或AA-2的一些实施例中，R

在具有式AA、AA-1或AA-2的一些实施例中，R

在具有式AA、AA-1或AA-2的一些实施例中，R

在具有式AA、AA-1或AA-2的一些实施例中，R

在具有式AA、AA-1或AA-2的一些实施例中，R

在某些实施例中，R

变量R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

变量R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

变量R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

变量R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

变量R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

变量R

在一些实施例中，R

在某些实施例中，R

变量o、o’、o”、p、p’、p”和p”’

在一些实施例中，o＝1或2。

在一些实施例中，o＝1。

在一些实施例中，o＝2。

在一些实施例中，p＝0、1、2或3。

在一些实施例中，p＝0。

在一些实施例中，p＝1。

在一些实施例中，p＝2。

在一些实施例中，o＝1并且p＝0。

在一些实施例中，o＝2并且p＝0。

在一些实施例中，o＝1并且p＝1。

在一些实施例中，o＝1并且p＝2。

在一些实施例中，o＝2并且p＝1。

在一些实施例中，o＝2并且p＝2。

在一些实施例中，o＝2并且p＝3。

在一些实施例中，o’＝0或1。

在一些实施例中，o’＝0。

在一些实施例中，o’＝1。

在一些实施例中，p’＝0或1。

在一些实施例中，p’＝0。

在一些实施例中，p’＝1。

在一些实施例中，o’＝1并且p’＝0。

在一些实施例中，o’＝1并且p’＝1。

在一些实施例中，o’＝0并且p’＝1。

在一些实施例中，o’＝0并且p’＝0。

在一些实施例中，o”＝0或1。

在一些实施例中，o”＝0。

在一些实施例中，o”＝1。

在一些实施例中，p”＝0、1或2。

在一些实施例中，p”＝0。

在一些实施例中，p”＝1。

在一些实施例中，o”＝1并且p”＝0。

在一些实施例中，o”＝1并且p”＝1。

在一些实施例中，o”＝1并且p”＝2。

在一些实施例中，o”＝0并且p”＝1。

在一些实施例中，o”＝0并且p”＝0。

在一些实施例中，o”＝0并且p”＝2。

在一些实施例中，p”’＝1、2或3。

在一些实施例中，p”’＝1。

在一些实施例中，p”’＝2。

在一些实施例中，p”’＝3。

在一些实施例中，p”’＝1或2。

变量t和t’

在一些实施例中，t是0、1、2、3、4、5或6。

在一些实施例中，t是0、1、2或3。

在一些实施例中，t是0、1或2。

在一些实施例中，t是0。

在一些实施例中，t是1。

在一些实施例中，t是2。

在一些实施例中，t’是0、1、2、3或4。

在一些实施例中，t’是0、1、2或3。

在一些实施例中，t’是0、1或2。

在一些实施例中，t’是0。

在一些实施例中，t’是1。

在一些实施例中，t’是2。

环B和环B上的取代

在一些实施例中，B是下文所披露的如下文所披露那样取代的环之一，其中在每种情况下，由波形线

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B选自由以下组成的组：

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在前述的某些实施例中，该任选地经取代的环B是

作为前述的非限制性实例，

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在前述的某些实施例中，该任选地经取代的环B是

在前述的某些实施例中，

作为前述的非限制性实例，

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中(当X

在一些实施例中(当X

在一些实施例中，该经取代的环B是

在前述实施例的某些中，每个R

其中该C

其中R

在前述实施例的某些中，一个R

在这些实施例的某些中，另一个R

在某些其他实施例中，一个R

在这些实施例的某些中，一个R

作为前述实施例的非限制性实例，经取代的环B选自：

在一些实施例中，B是

在前述实施例的某些中，每个R

其中该C

其中每个R

在这些实施例的某些中，一个R

在这些实施例的某些中，一个R

在前述实施例的某些中，每个R

作为前述实施例的非限制性实例，经取代的环B是：

当式AA是式AA-1时的任选地经取代的环B

在一些实施例中，

在一些实施例中，

在一些实施例中，

在一些实施例中，

在一些实施例中，

在一些实施例中，

在一些实施例中，

在一些实施例中，

在一些实施例中，B’是5至6元杂芳基，其中当该5至6元杂芳基含有两个或三个氮环成员时，该5至6元杂芳基另外含有一个或多个非氮杂原子或杂原子基团环成员；4-嘧啶基；5-嘧啶基；6-嘧啶基；哒嗪基；吡嗪基；1,2,3-三嗪基；1,2,4-三嗪基；四嗪基；咪唑基；吡唑基；1,2,3-三唑基；四唑基；或C

在一些实施例中，B’是5至6元杂芳基，其中当该5至6元杂芳基含有两个或三个氮环成员时，该5至6元杂芳基另外含有一个或多个非氮杂原子或杂原子基团环成员；5-嘧啶基；6-嘧啶基；哒嗪基；吡嗪基；1,2,3-三嗪基；1,2,4-三嗪基；四嗪基；咪唑基；吡唑基；1,2,3-三唑基；四唑基；或C

在一些实施例中，B’是5至6元杂芳基，其中当该5至6元杂芳基含有两个或三个氮环成员时，该5至6元杂芳基另外含有一个或多个非氮杂原子或杂原子基团环成员；4-嘧啶基；5-嘧啶基；6-嘧啶基；哒嗪基；吡嗪基；1,2,3-三嗪基；1,2,4-三嗪基；四嗪基；咪唑基；吡唑基；1,2,3-三唑基；四唑基；或C

其中至少一个R

在一些实施例中，B’是5至6元杂芳基，其中当该5至6元杂芳基含有两个或三个氮环成员时，该5至6元杂芳基另外含有一个或多个非氮杂原子或杂原子基团环成员。

在前述的某些实施例中，B’是吡啶基(例如，2-吡啶基或4-吡啶基)。

在一些实施例中，B’是2-吡啶基。

在某些实施例中，该任选地经取代的环B’是

作为前述的非限制性实例，该任选地经取代的环B’是

在一些实施例中，B’是4-吡啶基。

在某些实施例中，该任选地经取代的环B’是

在某些实施例中，

在一些实施例中，

在某些实施例中，

在一些实施例中，

在某些实施例中，

作为前述的非限制性实例，

在一些实施例中，

在一些实施例中，

在一些实施例中

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B不是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

在一些实施例中，该任选地经取代的环B是

基团R

基团R

在一些实施例中，位于相邻原子上的至少一对R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，位于相邻原子上的两对R

在一些实施例中，位于相邻原子上的两对R

在一些实施例中，位于相邻原子上的两对R

在一些实施例中，位于相邻原子上的两对R

当式AA是式AA-1或式AA-2时的基团R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，位于相邻原子上的至少一对R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，位于相邻原子上的两对R

在一些实施例中，位于相邻原子上的两对R

在一些实施例中，位于相邻原子上的两对R

在一些实施例中，位于相邻原子上的两对R

当式AA是式AA-1并且

在一些实施例中，位于相邻原子上的至少一对R

在一些实施例中，位于相邻原子上的两对R

在一些实施例中，至少一个R

当式AA是式AA-1并且

在一些实施例中，R

当式AA是式AA-2时的基团R

在一些实施例中，位于相邻原子上的两对R

在一些实施例中，位于相邻原子上的两对R

在一些实施例中，位于相邻原子上的两对R

在一些实施例中，位于相邻原子上的两对R

当式AA是式AA-1并且

在一些实施例中，

在一些实施例中，

在一些实施例中，

在一些实施例中，

在前述的某些实施例中，R

在前述的某些实施例中，R

在前述的某些实施例中，R

当式AA是式AA-1并且

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，至少一个R

基团R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

基团R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，每个R

在一些实施例中，每个R

在一些实施例中，每个R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在前述的某些实施例中(当R

基团R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

基团R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，每个R

在一些实施例中，每个R

在一些实施例中，每个R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

非限制性组合

在一些实施例中，

在一些实施例中，环A是

在一些实施例中，该任选地经取代的环A选自由以下组成的组：

该任选地经取代的环B选自由以下组成的组：

当式AA是式AA-1时的非限制性组合

在一些实施例中，A是

在一些实施例中，A是

在一些实施例中，该

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环或双环5至12元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

(iii)任选地被一个或多个R

(iv)单环或双环5-10元杂芳基环，该杂芳基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在一些实施例中，该

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环或双环5至12元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

(iii)任选地被一个或多个R

(iv)单环或双环5-10元杂芳基环，该杂芳基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在一些实施例中，该

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环或双环5至12元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

(iii)任选地被一个或多个R

(iv)单环或双环5-10元杂芳基环，该杂芳基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在一些实施例中，该

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环或双环5至12元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

(iii)任选地被一个或多个R

(iv)单环或双环5-10元杂芳基环，该杂芳基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在一些实施例中，该

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环或双环5至12元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

(iii)任选地被一个或多个R

(iv)单环或双环5-10元杂芳基环，该杂芳基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在一些实施例中，该

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环或双环5至12元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

(iii)任选地被一个或多个R

(iv)单环或双环5-10元杂芳基环，该杂芳基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在一些实施例中，该

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环或双环5至12元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

(iii)任选地被一个或多个R

(iv)单环或双环5-10元杂芳基环，该杂芳基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在一些实施例中，该

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环或双环5至12元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

(iii)任选地被一个或多个R

(iv)单环或双环5-10元杂芳基环，该杂芳基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在一些实施例中，该

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环或双环5至12元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

(iii)任选地被一个或多个R

(iv)单环或双环5-10元杂芳基环，该杂芳基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在一些实施例中，该

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环或双环5至12元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

(iii)任选地被一个或多个R

(iv)单环或双环5-10元杂芳基环，该杂芳基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在一些实施例中，该

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环或双环5至12元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

(iii)任选地被一个或多个R

(iv)单环或双环5-10元杂芳基环，该杂芳基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在一些实施例中，该

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环或双环5至12元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

(iii)任选地被一个或多个R

(iv)单环或双环5-10元杂芳基环，该杂芳基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在一些实施例中，该

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环或双环5至12元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

(iii)任选地被一个或多个R

(iv)单环或双环5-10元杂芳基环，该杂芳基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在一些实施例中，该

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环或双环5至12元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

(iii)任选地被一个或多个R

(iv)单环或双环5-10元杂芳基环，该杂芳基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在一些实施例中，该

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环或双环5至12元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

(iii)任选地被一个或多个R

(iv)单环或双环5-10元杂芳基环，该杂芳基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在一些实施例中，该

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环或双环5至12元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

(iii)任选地被一个或多个R

(iv)单环或双环5-10元杂芳基环，该杂芳基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在一些实施例中，该

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环或双环5至12元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

(iii)任选地被一个或多个R

(iv)单环或双环5-10元杂芳基环，该杂芳基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在一些实施例中，该

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环或双环5至12元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

(iii)任选地被一个或多个R

(iv)单环或双环5-10元杂芳基环，该杂芳基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在一些实施例中，该

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环或双环5至12元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

(iii)任选地被一个或多个R

(iv)单环或双环5-10元杂芳基环，该杂芳基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在一些实施例中，该

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环或双环5至12元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

(iii)任选地被一个或多个R

(iv)单环或双环5-10元杂芳基环，该杂芳基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在一些实施例中，该

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环或双环5至12元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

(iii)任选地被一个或多个R

(iv)单环或双环5-10元杂芳基环，该杂芳基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在一些实施例中，该

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环或双环5至12元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

(iii)任选地被一个或多个R

(iv)单环或双环5-10元杂芳基环，该杂芳基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在一些实施例中，该

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环或双环5至12元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

(iii)任选地被一个或多个R

(iv)单环或双环5-10元杂芳基环，该杂芳基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在一些实施例中，该

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环或双环5至12元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

(iii)任选地被一个或多个R

(iv)单环或双环5-10元杂芳基环，该杂芳基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在一些实施例中，该

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环或双环5至12元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

(iii)任选地被一个或多个R

(iv)单环或双环5-10元杂芳基环，该杂芳基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在一些实施例中，该

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环或双环5至12元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

(iii)任选地被一个或多个R

(iv)单环或双环5-10元杂芳基环，该杂芳基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在一些实施例中，该

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环或双环5至12元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

(iii)任选地被一个或多个R

(iv)单环或双环5-10元杂芳基环，该杂芳基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在一些实施例中，该

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环或双环5至12元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

(iii)任选地被一个或多个R

(iv)单环或双环5-10元杂芳基环，该杂芳基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在一些实施例中，该

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环或双环5至12元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

(iii)任选地被一个或多个R

(iv)单环或双环5-10元杂芳基环，该杂芳基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在一些实施例中，该

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环或双环5至12元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

(iii)任选地被一个或多个R

(iv)单环或双环5-10元杂芳基环，该杂芳基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在一些实施例中，该

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环或双环5至12元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

(iii)任选地被一个或多个R

(iv)单环或双环5-10元杂芳基环，该杂芳基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在一些实施例中，该

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环或双环5至12元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

(iii)任选地被一个或多个R

(iv)单环或双环5-10元杂芳基环，该杂芳基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在一些实施例中，该

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环或双环5至12元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

(iii)任选地被一个或多个R

(iv)单环或双环5-10元杂芳基环，该杂芳基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在一些实施例中，该

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环或双环5至12元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

(iii)任选地被一个或多个R

(iv)单环或双环5-10元杂芳基环，该杂芳基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在一些实施例中，该

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环或双环5至12元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

(iii)任选地被一个或多个R

(iv)单环或双环5-10元杂芳基环，该杂芳基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在一些实施例中，该

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环或双环5至12元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

(iii)任选地被一个或多个R

(iv)单环或双环5-10元杂芳基环，该杂芳基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在一些实施例中，该

(i)任选地被一个或多个R

(ii)单环或双环5至12元杂环烷基环，该杂环烷基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

(iii)任选地被一个或多个R

(iv)单环或双环5-10元杂芳基环，该杂芳基环含有1-3个独立地选自以下的杂原子和/或杂原子基团：O、N、NH、NR

在具有式AB的化合物的一些实施例中，

本文实施例的另外特征

在一些实施例中，该具有式AA的化合物不是

在一些实施例中，该具有式AA的化合物不是

在一些实施例中，该具有式AA的化合物中任选地经取代的环B不是选自由以下组成的组：

在一些实施例中，该具有式AA的化合物不是选自由以下组成的组的化合物：

在一些实施例中，该具有式AA的化合物不是选自由以下组成的组的化合物：

在一些实施例中，当B是包括2-3个环氮原子的5至10元杂芳基时，至少一个R

在一些实施例中，当B是2-吡啶基、嘧啶-6-基、或嘧啶-4-基时，B在式AA的-HNC(＝O)NHS(O)

在一些实施例中，具有式AA的化合物不是选自WO 2018/136890中披露的化合物。

在一些实施例中，具有本文任一式的化合物不是专利公开WO 2001/019390的实例1-150中任一项所披露的化合物，将其通过引用并入本文。

在一些实施例中，具有本文任一式的化合物不是专利公开WO 2001/019390中所披露的化合物，将其通过引用并入本文。

在一些实施例中，具有本文任一式的化合物不是专利公开WO 98/32733的实例1-130中任一项所披露的化合物，将其通过引用并入本文。

在一些实施例中，具有本文任一式的化合物不是专利公开WO 98/32733中所披露的化合物，将其通过引用并入本文。

在一些实施例中，具有本文任一式的化合物不是专利公开WO 2016/131098的[00123]处实例中任一项所披露的化合物，将其通过引用并入本文。

在一些实施例中，具有本文任一式的化合物不是专利公开WO 2016/131098中所披露的化合物，将其通过引用并入本文。

在一些实施例中，具有本文任一式的化合物不是DK 2006/00313中所披露的化合物，将其通过引用并入本文。

在一些实施例中，具有本文任一式的化合物不是US 4,927,453中所披露的化合物，将其通过引用并入本文。

在一些实施例中，具有本文任一式的化合物不是EP 03/18620中所披露的化合物，将其通过引用并入本文。

在一些实施例中，具有本文任一式的化合物不是EP 02/05348中所披露的化合物，将其通过引用并入本文。

在一些实施例中，具有本文任一式的化合物不是J.Med.Chem.[药物化学杂志]1992,35,3012-3016中所披露的化合物，将其通过引用并入本文。

在一些实施例中，具有本文任一式的化合物不是WO 2018/015445和EP 32/72739中所披露的化合物，将其通过引用并入本文。

在一些实施例中，具有本文任一式的化合物不是US 5,356,862中所披露的化合物，将其通过引用并入本文。

在一些实施例中，具有本文任一式的化合物不是WO 91/110668中所披露的化合物，将其通过引用并入本文。

在一些实施例中，具有本文任一式的化合物不是US 4,671,817中所披露的化合物，将其通过引用并入本文。

在一些实施例中，具有本文任一式的化合物不是EP 02/38070中所披露的化合物，将其通过引用并入本文。

在一些实施例中，具有本文任一式的化合物不是EP 15/2286中所披露的化合物，将其通过引用并入本文。

在一些实施例中，具有本文任一式的化合物不是WO 2019034686、WO 2019034688、WO 2019034690、WO 2019034692、WO 2019034693、WO 2019034696、和/或WO 2019034697中所披露的化合物。

在一些实施例中，具有本文任一式的化合物不是WO 2018/136890、WO 2001/019390、WO 98/32733、WO2016/131098、DK 2006/00313、US 4,927,453、EP 03/18620、EP02/05348、WO 2018/015445、EP 32/72739、US 5,356,862、WO 91/110668、US 4,671,817、EP02/38070、EP 15/2286、J.Med.Chem.[药物化学杂志]1992,35,3012-3016、WO 2019034686、WO 2019034688、WO 2019034690、WO 2019034692、WO 2019034693、WO 2019034696、和/或WO2019034697中所披露的化合物。

在一些实施例中，该化合物不是WO 2019/008029中所披露的化合物，将其通过引用以其全文并入。

除非另外指明，否则当所披露的化合物通过未指定立体化学的结果命名或绘示并且具有一个或多个手性中心时，应理解表示该化合物的所有可能的立体异构体。

在一个实施例中，本文提供了任一前述实施例的化合物的组合，用于在有需要的患者中治疗或预防由TNF-α介导的病症，其中将该化合物以治疗有效量施用于所述患者。优选地，该受试者对用抗TNFα剂的治疗有抗性。优选地，该病症是肠道疾病或障碍。

在一个实施例中，本文提供了药物组合物，该药物组合物包含任一前述实施例的化合物、和本文所披露的抗TNFα剂。优选地，其中该抗TNFα剂是英夫利昔单抗、依那西普(Etanercept)、赛妥珠单抗(Certolizumab pegol)、戈利木单抗(Golimumab)或阿达木单抗(Adalimumab)，更优选地，其中该抗TNFα剂是阿达木单抗。

在一个实施例中，本文提供了任一前述实施例的化合物、和抗TNFα剂的药物组合。优选地，其中该抗TNFα剂是英夫利昔单抗、依那西普、赛妥珠单抗、戈利木单抗或阿达木单抗，更优选地，其中该抗TNFα剂是阿达木单抗。

在一个实施例中，本发明涉及NLRP3拮抗剂，用于在有需要的患者中治疗或预防由TNF-α介导的病症、特别是肠道疾病或障碍，其中将该NLRP3拮抗剂以治疗有效量施用于所述患者。

在一个实施例中，本发明涉及NLRP3拮抗剂，用于在有需要的患者中治疗或预防病症、特别是肠道疾病或障碍，其中将该NLRP3拮抗剂以治疗有效量施用于所述患者。

在一个实施例中，本发明涉及NLRP3拮抗剂，用于在有需要的患者中治疗、稳定肠道疾病或障碍或者减轻该肠道疾病或障碍的严重程度或进展，其中将该NLRP3拮抗剂以治疗有效量施用于所述患者。

在一个实施例中，本发明涉及NLRP3拮抗剂，用于在有需要的患者中减慢、停滞、或减少肠道疾病或障碍的发展，其中将该NLRP3拮抗剂以治疗有效量施用于所述患者。

在一个实施例中，本发明涉及NLRP3拮抗剂，用于根据以上列出的实施例的用途，其中该NLRP3拮抗剂是肠道靶向的NLRP3拮抗剂。

在一个实施例中，本发明涉及NLRP3拮抗剂，用于根据以上实施例中的任一个的用途，其中该肠道疾病是IBD。

在一个实施例中，本发明涉及NLRP3拮抗剂，用于根据以上实施例中的任一个的用途，其中该肠道疾病是US或CD。

在一个实施例中，本发明涉及用于在有需要的患者中治疗或预防由TNF-α介导的病症、特别是肠道疾病或障碍的方法，该方法包括向所述患者施用治疗有效量的肠道靶向的NLRP3拮抗剂。

在一个实施例中，本发明涉及用于在有需要的患者中治疗或预防病症、特别是肠道疾病或障碍的方法，该方法包括向所述患者施用治疗有效量的肠道靶向的NLRP3拮抗剂。

在一个实施例中，本发明涉及用于在有需要的患者中治疗、稳定肠道疾病或障碍或者减轻该肠道疾病或障碍的严重程度或进展的方法，该方法包括向所述患者施用治疗有效量的肠道靶向的NLRP3拮抗剂。

在一个实施例中，本发明涉及用于在有需要的患者中减慢、停滞、或减少肠道疾病或障碍的发展的方法，该方法包括向所述患者施用治疗有效量的肠道靶向的NLRP3拮抗剂。

在一个实施例中，本发明涉及根据以上实施例中的任一个的方法，其中该肠道疾病是IBD。

在一个实施例中，本发明涉及根据以上实施例x至xx中的任一个的方法，其中该肠道疾病是UC或CD。

在一个实施例中，本发明涉及用于在有需要的患者中治疗或预防由TNF-α介导的病症、特别是肠道疾病或障碍的方法，该方法包括向所述患者施用治疗有效量的肠道靶向的NLRP3拮抗剂。

应理解，本文式中的变量的组合使得这些化合物是稳定的。

在一些实施例中，本文提供了选自由表1A中的化合物组成的组的化合物：

表1A.

及其药学上可接受的盐。

在一些实施例中，本文提供了选自由表1B中的化合物组成的组的化合物：

表1B.

及其药学上可接受的盐。

在另一个方面，本文提供了具有以下结构的化合物：

在一些实施例中，本文提供了选自由表1C中的化合物组成的组的化合物：

在另一个方面，本文提供了具有式AB的化合物：

其中

A是芳族的和电中性的；

X

X

X

X

X

R

R

R

R

o”＝0或1；

p”＝0、1或2；

t’是0、1、2、3或4；

R

R

或位于相邻原子上的一对R

R

或位于相邻原子上的至少一对R

R

R

R

R

R

R

R

或其药学上可接受的盐。

在另一个方面，本文提供了具有式AB的化合物：

其中

R

R

R

R

p”’＝0或1；

t’是0、1、2、3或4；

R

R

或位于相邻原子上的一对R

位于相邻原子上的两对R

R

R

R

R

R

R

R

或其药学上可接受的盐。

在具有式AB的化合物的一些实施例中，

在具有式AB的化合物的一些实施例中，

在具有式AB的化合物的一些实施例中，

在某些实施例中，

在具有式AB的化合物的一些实施例中，

在具有式AB的化合物的一些实施例中，

在某些实施例中，

在具有式AB的化合物的一些实施例中，

在具有式AB的化合物的一些实施例中，

在具有式AB的化合物的一些实施例中，该化合物选自由以下组成的组：

在具有式AB的化合物的一些实施例中，该化合物选自由以下组成的组：

在具有式AB的化合物的一些实施例中，该化合物选自由以下组成的组：

在具有式AB的化合物的一些实施例中，该化合物选自由以下组成的组：

在一些实施例中，本文提供的化合物是

综述

在一些实施例中，化学实体(例如，调节(例如，拮抗)NLRP3的化合物、或其药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶体和/或药物组合)作为药物组合物施用，该药物组合物包含该化学实体和一种或多种药学上可接受的赋形剂、以及任选的如本文所述的一种或多种附加治疗剂。

在一些实施例中，这些化学实体可以与一种或多种常规的药物赋形剂组合施用。药学上可接受的赋形剂包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物递送系统(SEDDS)(如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、用于药物剂型中的表面活性剂(如吐温、泊洛沙姆或其他类似聚合物递送基质)、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐、tris、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐))、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡类、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇、和羊毛脂。环糊精如α-、β和γ-环糊精，或化学修饰的衍生物如羟基烷基环糊精(包括2-和3-羟丙基-β-环糊精)、或其他溶解的衍生物也可以用于增强本文所述的化合物的递送。可以制备含有在0.005％至100％的范围内的如本文所述的化学实体的剂型或组合物，其中余量由无毒赋形剂补足。预期的组合物可以含有0.001％-100％、在一些实施例中0.1％-95％、在另一个实施例中75％-85％、在另一实施例中20％-80％的本文提供的化学实体。对本领域技术人员来说，制备此类剂型的实际方法是已知的，或将是显而易见的；例如，参见Remington:The Science and Practice ofPharmacy[雷明顿：药学科学与实践],第22版(Pharmaceutical Press[医药出版社],伦敦,英国2012)。

在一些实施例中，本文所披露的NLRP3拮抗剂和/或抗TNFα剂作为药物组合物施用，该药物组合物包含该NLRP3拮抗剂和/或抗TNFα剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂、以及任选的如本文所述的一种或多种附加治疗剂。优选地，该药物组合物包含NLRP3拮抗剂和抗TNFα剂。

优选地，以上药物组合物实施例包含本文所披露的NLRP3拮抗剂。更优选地，以上药物组合物实施例包含本文所披露的NLRP3拮抗剂和抗TNFα剂。

施用途径和组合物组分

在一些实施例中，本文所述的化学实体或其药物组合物可以通过任何接受的施用途径施用于有需要的受试者。可接受的施用途径包括但不限于，含服、皮肤、子宫颈内、窦内(endosinusial)、气管内、肠内、硬膜外、间质、腹内、动脉内、支气管内、囊内、脑内、脑池内、冠状动脉内、真皮内、导管内、十二指肠内、硬膜内、表皮内、食管内、胃内、齿龈内、回肠内、淋巴管内、髓内、脑膜内、肌内、卵巢内、腹膜内、前列腺内、肺内、窦内(intrasinal)、脊柱内、滑膜内、睾丸内、鞘内、小管内、瘤内、子宫内、血管内、静脉内、鼻、鼻胃、口服、肠胃外、经皮、硬膜外、直肠、呼吸(吸入)、皮下、舌下、粘膜下层、外用、经皮肤、经粘膜、经气管、输尿管、尿道和阴道。在某些实施例中，优选的施用途径是肠胃外(例如，瘤内)。

组合物可以被配制用于肠胃外施用，例如配制用于经由静脉内、肌内、皮下、或甚至腹膜内途径的注射。典型地，此类组合物可以制备成呈液体溶液或混悬液形式的可注射物；还可以制备适于在注射之前添加液体时制备溶液或混悬液的固体形式；并且制剂还可以是乳化的。根据本披露，此类配制品的制备将为本领域技术人员所知。

适于可注射用途的药物形式包括无菌水性溶液或分散体；包含芝蔴油、花生油、或水性丙二醇的配制品；和用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况下，该形式必须是无菌的并且必须具有达到容易注射的程度的流动性。它还应在制造和储存条件下是稳定的并且必须抗如细菌和真菌的微生物污染作用而保存。

载剂还可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、和液体聚乙二醇等)、其合适的混合物和植物油的溶剂或分散介质。适当的流动性可以例如通过以下方式来维持：通过使用包衣(如卵磷脂)、在分散体的情况下通过维持所需粒径、以及通过使用表面活性剂。对微生物作用的防止可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞(thimerosal)等)来实现。在许多情况下，优选包含等渗剂，例如糖或氯化钠。可以通过在组合物中使用延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶，使可注射组合物的吸收延长。

无菌可注射溶液是通过将活性化合物以所要求的量与不同的以上列举的其他成分(根据需要)掺入适当的溶剂中、随后进行过滤灭菌来制备的。一般来讲，通过将各种灭菌的活性成分掺入无菌媒介物中制备分散体，该无菌媒介物含有碱性分散介质和所需的来自以上列举的那些的其他成分。就用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末而言，优选制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，这些方法产生活性成分以及来自其以前的无菌过滤溶液的任何另外的所希望成分的粉末。

瘤内注射讨论于例如Lammers等人,“Effect of Intratumoral Injection onthe Biodistribution and the Therapeutic Potential of HPMA Copolymer-BasedDrug Delivery Systems[瘤内注射对基于HPMA共聚物的药物递送系统的生物分布和治疗潜力的影响]”Neoplasia.[瘤形成]2006,10,788–795。

在某些实施例中，本文所述的化学实体或其药物组合物适于局部(local)、外用(topical)施用至消化道或GI道，例如，直肠施用。直肠组合物包括但不限于，灌肠剂、直肠凝胶、直肠泡沫剂、直肠气雾剂、栓剂、胶冻样栓剂、和灌肠剂(例如，保留型灌肠剂)。

可用于作为凝胶、霜剂、灌肠剂、或直肠栓剂的直肠组合物中的药理学上可接受的赋形剂包括但不限于以下中的任何一种或多种：可可脂甘油酯、合成聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、PEG(如PEG软膏剂)、甘油、甘油化明胶、氢化植物油、泊洛沙姆、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物、凡士林、无水羊毛脂、鲨鱼肝油、糖精酸钠、薄荷醇、甜扁桃仁油、山梨醇、苯甲酸钠、anoxid SBN、香草精油、气雾剂、苯氧乙醇中的对羟基苯甲酸酯、对氧苯甲酸甲基钠、对氧苯甲酸丙基钠、二乙胺、卡波姆、卡波普、甲氧基苯甲酸酯、聚乙二醇鲸蜡硬脂醚、椰油酰基辛酰基癸酸酯、异丙醇、丙二醇、液体石蜡、黄原胶、羧基-偏亚硫酸氢盐、依地酸钠、苯甲酸钠、偏亚硫酸氢钾、葡萄籽提取物、甲基磺酰基甲烷(MSM)、乳酸、甘氨酸、维生素如维生素A和E以及乙酸钾。

在某些实施例中，栓剂可以通过混合本文所述的化学实体与适合的无刺激性赋形剂或载剂如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡来制备，这些赋形剂或载剂在环境温度下是固体但在体温下是液体，并且因此在直肠中融化并释放活性化合物。在其他实施例中，用于直肠施用的组合物呈灌肠剂的形式。

在其他实施例中，本文所述的化合物或其药物组合物适于通过口服施用(例如，固体或液体剂型)局部递送至消化道或GI道。

用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末、和颗粒。在此类固体剂型中，该化学实体与以下混合：一种或多种药学上可接受的赋形剂，如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或：a)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、和硅酸，b)粘合剂，例如像，羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、和阿拉伯胶，c)湿润剂，如甘油，d)崩解剂，如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐、和碳酸钠，e)溶液阻滞剂，如石蜡，f)吸收加速剂，如季铵化合物，g)润湿剂，例如像，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，如高岭土和膨润土粘土，和i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠、及其混合物。就胶囊、片剂和丸剂而言，剂型还可以包含缓冲剂。还可以使用如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂，将相似类型的固体组合物用作软填充和硬填充明胶胶囊中的填充剂。

在一个实施例中，组合物呈单位剂型的形式，如丸剂或片剂，并且因此该组合物可以连同本文提供的化学实体一起包含稀释剂，如乳糖、蔗糖、磷酸二钙等；润滑剂，如硬脂酸镁等；和粘合剂，如淀粉、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、纤维素、纤维素衍生物等。在另一固体剂型中，将粉末、丸粒(marume)、溶液或混悬液(例如，在碳酸丙烯酯、植物油、PEG、泊洛沙姆124或甘油三酯中)包封在胶囊(基于明胶或纤维素的胶囊)中。其中本文提供的一种或多种化学实体或其他活性剂是物理分开的单位剂型也是预期的；例如，含各药物的颗粒的胶囊(或胶囊中的片剂)；双层片剂；双室凝胶帽等。肠溶包衣或延迟释放口服剂型也是预期的。

其他生理学上可接受的化合物包括润湿剂、乳化剂、分散剂或特别用于防止微生物的生长或作用的防腐剂。各种防腐剂是熟知的并且包括例如苯酚和抗坏血酸。

在某些实施例中，赋形剂是无菌的并且通常不含不希望的物质。这些组合物可以通过常规的熟知灭菌技术来灭菌。对于各种口服剂型赋形剂如片剂和胶囊，不需要无菌。USP/NF标准通常是足够的。

在某些实施例中，固体口服剂型可以进一步包含在化学和/或结构上使组合物易于递送化学实体至胃或下部GI；例如，升结肠和/或横结肠和/或末端结肠和/或小肠的一种或多种组分。示例性的配制技术描述于例如Filipski,K.J.等人,Current Topics inMedicinal Chemistry[医药化学当前论题],2013,13,776-802中，将其通过引用以其全文并入本文。

实例包括上部-GI靶向技术，例如，手风琴丸(Accordion Pill)(英特药业公司(Intec Pharma))、漂浮胶囊、和能够粘附至粘膜壁的材料。

其他实例包括下部-GI靶向技术。对于靶向肠道中的各个区域，可以利用几种肠溶/pH应答性包衣和赋形剂。这些材料典型地是聚合物，这些聚合物经设计以在基于所希望的药物释放的GI区选择的特定pH范围下溶解或侵蚀。这些材料还用于保护酸不稳定性药物免受胃液的影响或在活性成分可刺激上部GI的情况下限制暴露(例如，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素系列、Coateric(邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯)、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、Eudragit系列(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物)、和Marcoat)。其他技术包括对GI道中的局部菌群有应答的剂型、压力控制型结肠递送胶囊和Pulsincap。

眼用组合物可以包括但不限于以下中的任何一种或多种：增稠剂(viscogen)(例如，羧甲基纤维素、甘油、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇)；稳定剂(例如，普朗尼克(三嵌段共聚物)、环糊精)；防腐剂(例如，苯扎氯铵、ETDA、SofZia(硼酸、丙二醇、山梨醇和氯化锌；爱尔康公司(Alcon Laboratories,Inc.))、Purite(稳定的氧氯复合物；艾尔建公司(Allergan,Inc.)))。

外用组合物可以包括软膏剂和霜剂。软膏剂是半固体制剂，其典型地基于矿脂或其他石油衍生物。含有选择的活性剂的霜剂典型地是粘性液体或半固体乳剂，通常是水包油或油包水型。霜剂基质典型地是水-可洗涤的，并且包含油相、乳化剂和水相。油相，有时亦称为“内”相，通常包含矿脂和脂肪醇，如鲸蜡醇或硬脂醇；水相体积通常(尽管不必然)超过油相，并且通常含有湿润剂。霜剂配制品中的乳化剂通常是非离子、阴离子、阳离子或两性表面活性剂。关于其他载剂或媒介物，软膏剂基质应是惰性的、稳定的、非刺激性和非致敏性的。

在任一前述实施例中，本文所述的药物组合物可以包括以下中的一种或多种：脂质、双层间交联的多层囊泡、基于生物可降解聚(D,L-乳酸-共-乙醇酸)[PLGA]或基于聚酸酐的纳米颗粒或微米颗粒、和纳米多孔颗粒支撑型脂质双层。

在一些实施例中，含有本文所述的化学实体的灌肠剂配制品以“即用”形式提供。

在一些实施例中，含有本文所述的化学实体的灌肠剂配制品在一个或多个药盒或包装中提供。在某些实施例中，该药盒或包装包括两种或更多种单独包含/包装的组分，例如两种组分，它们当混合在一起时，提供所希望的配制品(例如，作为混悬液)。在这些实施例的某些中，两组分体系包含第一组分和第二组分，其中：(i)第一组分(例如，包含在小袋内)包括化学实体(如本文任何地方所述的)和任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂(例如，一起配制为固体制剂，例如，一起配制为湿粒状固体制剂)；和(ii)第二组分(例如，包含在小瓶或瓶中)包括一起形成液体载剂的一种或多种液体和任选的一种或多种其他药学上可接受的赋形剂。使用前(例如，临使用前)，将(i)和(ii)的内容物合并，以形成所希望的灌肠剂配制品，例如，作为混悬液。在其他实施例中，组分(i)和(ii)中的每一种在其自身的单独药盒或包装中提供。

在一些实施例中，一种或多种液体中的每一种是水、或生理学上可接受的溶剂、或水和一种或多种生理学上可接受的溶剂的混合物。典型的此类溶剂包括但不限于，甘油、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇和聚丙二醇。在某些实施例中，一种或多种液体中的每一种是水。在其他实施例中，一种或多种液体中的每一种是油，例如常用于药物制剂中的天然和/或合成的油。

可用于本文所述的药学产品中的其他药物赋形剂和载剂在各种手册中列出(例如，D.E.Bugay和W.P.Findlay(编)Pharmaceutical excipients[药物赋形剂](马塞尔·德克尔公司(Marcel Dekker),纽约,1999)；E-M Hoepfner,A.Reng和P.C.Schmidt(编)Fiedler Encyclopedia of Excipients for Pharmaceuticals,Cosmetics and RelatedAreas[用于药物、化妆品和相关领域的赋形剂的菲德勒百科全书](Edition Cantor[康托尔编辑出版社],Munich[慕尼黑],2002)和H.P.Fielder(编)Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie,Kosmetik and angrenzende Gebiete[用于药剂学、化妆品及相关领域的赋形剂词汇](Edition Cantor Aulendorf[奥伦多夫],1989))。

在一些实施例中，一种或多种药学上可接受的赋形剂中的每一种可以独立地选自增稠剂、粘度增强剂、膨胀剂、粘膜粘着剂、渗透促进剂、缓冲液、防腐剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、填充剂、增溶剂、pH调节剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、润湿剂或乳化剂、悬浮剂、色素、着色剂、等渗剂、螯合剂、乳化剂、和诊断剂。

在某些实施例中，一种或多种药学上可接受的赋形剂中的每一种可以独立地选自增稠剂、粘度增强剂、粘膜粘着剂、缓冲液、防腐剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、和填充剂。

在某些实施例中，一种或多种药学上可接受的赋形剂中的每一种可以独立地选自增稠剂、粘度增强剂、膨胀剂、粘膜粘着剂、缓冲液、防腐剂、和填充剂。

在某些实施例中，一种或多种药学上可接受的赋形剂中的每一种可以独立地选自稀释剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、和崩解剂。

增稠剂、粘度增强剂和粘膜粘着剂的实例包括但不限于：树胶，例如黄原胶、瓜尔胶、豆角胶、西黄蓍胶、刺梧桐树胶、茄替胶、仙人掌胶、车前籽胶和阿拉伯胶；基于聚(含羧酸)的聚合物，如具有强的氢-键合基团的聚(丙烯酸、马来酸、衣康酸、柠康酸、羟乙基甲基丙烯酸或甲基丙烯酸)、或其衍生物如盐和酯；纤维素衍生物，如甲基纤维素、乙基纤维素、甲基乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或其纤维素酯或醚或衍生物或盐；粘土，如蒙脱土(manomorillonite)粘土、例如Veegun、硅镁土粘土；多糖，如葡聚糖、果胶、支链淀粉、琼脂、甘露聚糖或聚半乳糖酸或淀粉如羟丙基淀粉或羧甲基淀粉；多肽，如酪蛋白、谷蛋白、明胶、纤维蛋白胶；壳聚糖，例如乳酸盐或谷氨酸盐或羧甲基甲壳质；糖胺聚糖，如透明质酸；海藻酸的金属或水可溶性盐，如藻酸钠或藻酸镁；硬葡聚糖(schleroglucan)；含有氧化铋或氧化铝的粘着剂；粥样胶原(atherocollagen)；聚乙烯基聚合物，如羧乙烯基聚合物；聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)；聚乙烯醇；聚乙酸乙烯酯、聚乙烯基甲基醚、聚氯乙烯、聚偏二乙烯等；聚羧基化乙烯基聚合物，如上文提到的聚丙烯酸；聚硅氧烷；聚醚；聚乙烯氧化物和二醇；聚烷氧基和聚丙烯酰胺及其衍生物和盐。优选实例可以包括纤维素衍生物，如甲基纤维素、乙基纤维素、甲基乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或其纤维素酯或醚或衍生物或盐(例如，甲基纤维素)；和聚乙烯基聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)。

防腐剂的实例包括但不限于：苯扎氯铵、苯佐氯铵、苄索氯铵、西曲溴铵(cetrimide)、氯化三苯唑、十六烷基氯化吡啶鎓、度米芬

在某些实施例中，防腐剂是对羟基苯甲酸酯、或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，对羟基苯甲酸酯是烷基取代的4-羟基苯甲酸酯、或其药学上可接受的盐或酯。在某些实施例中，烷基是C1-C4烷基。在某些实施例中，防腐剂是4-羟基苯甲酸甲酯(对羟基苯甲酸甲酯)或其药学上可接受的盐或酯、4-羟基苯甲酸丙酯(对羟基苯甲酸丙酯)或其药学上可接受的盐或酯，或其组合。

缓冲液的实例包括但不限于：磷酸盐缓冲体系(磷酸二氢钠去水合物、磷酸二钠十二水合物、二碱式磷酸钠、无水一碱式磷酸钠)、碳酸氢盐缓冲体系、和硫酸氢盐缓冲体系。

崩解剂的实例包括但不限于：羧甲纤维素钙、低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)、羧甲纤维素、交联羧甲纤维素钠、部分预胶化淀粉、干淀粉、羧甲基淀粉钠、交聚维酮、聚山梨醇酯80(聚氧乙烯脱水山梨糖醇油酸酯)、淀粉、乙醇酸淀粉钠、羟丙基纤维素预胶化淀粉、粘土、纤维素、藻蛋白碱、树胶或交联聚合物，如交联PVP(来自GAF化学品公司(GAFChemical Corp)的Polyplasdone XL)。在某些实施例中，崩解剂是交聚维酮。

助流剂和润滑剂(聚集抑制剂)的实例包括但不限于：滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、胶态二氧化硅、硬脂酸、水性二氧化硅、合成硅酸镁、细粒状氧化硅、淀粉、月桂基硫酸钠、硼酸、氧化镁、蜡类、氢化油、聚乙二醇、苯甲酸钠、硬脂酸甘油山萮酸酯、聚乙二醇、和矿物油。在某些实施例中，助流剂/润滑剂是硬脂酸镁、滑石、和/或胶态二氧化硅；例如，硬脂酸镁和/或滑石。

稀释剂(也称为“填充剂”或“膨胀剂”)的实例包括但不限于：磷酸二钙二水合物、硫酸钙、乳糖(例如，乳糖一水合物)、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、微晶纤维素、高岭土、氯化钠、干淀粉、水解淀粉、预胶化淀粉、二氧化硅、氧化钛、硅酸镁铝和糖粉。在某些实施例中，稀释剂是乳糖(例如，乳糖一水合物)。

粘合剂的实例包括但不限于：淀粉、预胶化淀粉、明胶、糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖、乳糖和山梨醇)、聚乙二醇、蜡类、天然和合成树胶(如阿拉伯胶、西黄蓍胶)、藻酸钠、纤维素(包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、和veegum)、和合成聚合物如丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、聚丙烯酸/聚甲基丙烯酸和聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)。在某些实施例中，粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)。

在一些实施例中，含有本文所述的化学实体的灌肠剂配制品包含水和以下赋形剂中的一种或多种(例如，全部)：

·一种或多种(例如，一种、两种或三种)增稠剂、粘度增强剂、粘合剂、和/或粘膜粘着剂(例如，纤维素或其纤维素酯或醚或衍生物或盐(例如，甲基纤维素)；和聚乙烯基聚合物如聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)；

·一种或多种(例如，一种或两种；例如，两种)防腐剂，如对羟基苯甲酸酯，例如，4-羟基苯甲酸甲酯(对羟基苯甲酸甲酯)或其药学上可接受的盐或酯、4-羟基苯甲酸丙酯(对羟基苯甲酸丙酯)或其药学上可接受的盐或酯，或其组合；

·一种或多种(例如，一种或两种；例如，两种)缓冲液，如磷酸盐缓冲体系(例如，磷酸二氢钠去水合物、磷酸二钠十二水合物)；

·一种或多种(例如，一种或两种，例如，两种)助流剂和/或润滑剂，如硬脂酸镁和/或滑石；

·一种或多种(例如，一种或两种；例如，一种)崩解剂，如交聚维酮；以及

·一种或多种(例如，一种或两种；例如，一种)稀释剂，如乳糖(例如，乳糖一水合物)。

在这些实施例的某些中，该化学实体是具有式AA的化合物、或其药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶体。

在某些实施例中，含有本文所述的化学实体的灌肠剂配制品包含水、甲基纤维素、聚维酮、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、磷酸二氢钠去水合物、磷酸二钠十二水合物、交聚维酮、乳糖一水合物、硬脂酸镁、和滑石。在这些实施例的某些中，该化学实体是具有式AA的化合物、或其药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶体。

在某些实施例中，含有本文所述的化学实体的灌肠剂配制品在一个或多个药盒或包装中提供。在某些实施例中，该药盒或包装包括两种单独包含/包装的组分，它们当混合在一起时，提供所希望的配制品(例如，作为混悬液)。在这些实施例的某些中，两组分体系包含第一组分和第二组分，其中：(i)第一组分(例如，包含在小袋内)包括化学实体(如本文任何地方所述的)和一种或多种药学上可接受的赋形剂(例如，一起配制为固体制剂，例如，一起配制为湿粒状固体制剂)；和(ii)第二组分(例如，包含在小瓶或瓶中)包括一起形成液体载剂的一种或多种液体和一种或多种其他药学上可接受的赋形剂。在其他实施例中，组分(i)和(ii)中的每一种在其自身的单独药盒或包装中提供。

在这些实施例的某些中，组分(i)包括化学实体(例如，具有式AA的化合物、或其药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶体；例如，具有式AA的化合物)和以下赋形剂中的一种或多种(例如，全部)：

(a)一种或多种(例如，一种)粘合剂(例如，聚乙烯基聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)；

(b)一种或多种(例如，一种或两种，例如，两种)助流剂和/或润滑剂，如硬脂酸镁和/或滑石；

(c)一种或多种(例如，一种或两种；例如，一种)崩解剂，如交聚维酮；以及

(d)一种或多种(例如，一种或两种；例如，一种)稀释剂，如乳糖(例如，乳糖一水合物)。

在某些实施例中，组分(i)包括从约40重量％至约80重量％(例如从约50重量％至约70重量％，从约55重量％至约70重量％，从约60重量％至约65重量％；例如约62.1重量％)的化学实体(例如具有式AA的化合物、或其药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶体)。

在某些实施例中，组分(i)包括从约0.5重量％至约5重量％(例如从约1.5重量％至约4.5重量％，从约2重量％至约3.5重量％；例如约2.76重量％)的粘合剂(例如聚维酮)。

在某些实施例中，组分(i)包括从约0.5重量％至约5重量％(例如从约0.5重量％至约3重量％，从约1重量％至约3重量％；约2重量％，例如约1.9重量％)的崩解剂(例如交聚维酮)。

在某些实施例中，组分(i)包括从约10重量％至约50重量％(例如从约20重量％至约40重量％，从约25重量％至约35重量％；例如约31.03重量％)的稀释剂(例如乳糖，例如乳糖一水合物)。

在某些实施例中，组分(i)包括从约0.05重量％至约5重量％(例如，从约0.05重量％至约3重量％)的助流剂和/或润滑剂。

在某些实施例(例如，当组分(i)包括一种或多种润滑剂，如硬脂酸镁时)中，组分(i)包括从约0.05重量％至约1重量％(例如，从约0.05重量％至约1重量％；从约0.1重量％至约1重量％；从约0.1重量％至约0.5重量％；例如，约0.27重量％)的润滑剂(例如，硬脂酸镁)。

在某些实施例(当组分(i)包括一种或多种润滑剂，例如滑石时)中，组分(i)包括从约0.5重量％至约5重量％(例如从约0.5重量％至约3重量％，从约1重量％至约3重量％；从约1.5重量％至约2.5重量％；从约1.8重量％至约2.2重量％；约1.93重量％)的润滑剂(例如滑石)。

在这些实施例的某些中，存在以上(a)、(b)、(c)、和(d)中的每一种。

在某些实施例中，组分(i)包含如表A中示出的成分和量。

表A

在某些实施例中，组分(i)包含如表B中示出的成分和量。

表B

在某些实施例中，组分(i)被配制为湿粒状固体制剂。在这些实施例的某些中，将成分(化学实体、崩解剂、和稀释剂)的内相合并且在高剪切颗粒机中混合。粘合剂(例如，聚维酮)溶于水中以形成粒化溶液。将该溶液添加至内相混合物，导致产生颗粒。尽管不希望受理论的约束，据信颗粒产生受聚合物粘合剂与内相的材料的相互作用促进。一旦颗粒形成且进行干燥，将外相(例如，一种或多种润滑剂–并非干燥颗粒的固有组分)添加至干颗粒。据信颗粒的润滑对于颗粒的流动性、特别是对于包装是重要的。

在前述实施例的某些中，组分(ii)包含水和以下赋形剂中的一种或多种(例如，全部)：

(a’)一种或多种(例如，一种、两种；例如，两种)增稠剂、粘度增强剂、粘合剂、和/或粘膜粘着剂(例如，纤维素或其纤维素酯或醚或衍生物或盐(例如，甲基纤维素)；和聚乙烯基聚合物如聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)；

(b’)一种或多种(例如，一种或两种；例如，两种)防腐剂，如对羟基苯甲酸酯，例如，4-羟基苯甲酸甲酯(对羟基苯甲酸甲酯)或其药学上可接受的盐或酯、4-羟基苯甲酸丙酯(对羟基苯甲酸丙酯)或其药学上可接受的盐或酯，或其组合；以及

(c’)一种或多种(例如，一种或两种；例如，两种)缓冲液，如磷酸盐缓冲体系(例如，磷酸二氢钠二水合物、磷酸二钠十二水合物)；

在前述实施例的某些中，组分(ii)包含水和以下赋形剂中的一种或多种(例如，全部)：

(a”)第一增稠剂、粘度增强剂、粘合剂、和/或粘膜粘着剂(例如，纤维素或其纤维素酯或醚或衍生物或盐(例如，甲基纤维素))；

(a”’)第二增稠剂、粘度增强剂、粘合剂、和/或粘膜粘着剂(例如，聚乙烯基聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮))；

(b”)第一防腐剂，如对羟基苯甲酸酯，例如4-羟基苯甲酸丙酯(对羟基苯甲酸丙酯)、或其药学上可接受的盐或酯；

(b”)第二防腐剂，如对羟基苯甲酸酯，例如4-羟基苯甲酸甲酯(对羟基苯甲酸甲酯)、或其药学上可接受的盐或酯，

(c”)第一缓冲液，如磷酸盐缓冲体系(例如，磷酸二钠十二水合物)；

(c”’)第二缓冲液，如磷酸盐缓冲体系(例如，磷酸二氢钠去水合物)。

在某些实施例中，组分(ii)包括从约0.05重量％至约5重量％(例如从约0.05重量％至约3重量％，从约0.1重量％至约3重量％；例如约1.4重量％)的(a”)。

在某些实施例中，组分(ii)包括从约0.05重量％至约5重量％(例如从约0.05重量％至约3重量％，从约0.1重量％至约2重量％；例如约1.0重量％)的(a”’)。

在某些实施例中，组分(ii)包含从约0.005重量％至约0.1重量％(例如，从约0.005重量％至约0.05重量％；例如，约0.02重量％)的(b”)。

在某些实施例中，组分(ii)包含从约0.05重量％至约1重量％(例如，从约0.05重量％至约0.5重量％；例如，约0.20重量％)的(b”’)。

在某些实施例中，组分(ii)包含从约0.05重量％至约1重量％(例如，从约0.05重量％至约0.5重量％；例如，约0.15重量％)的(c”)。

在某些实施例中，组分(ii)包含从约0.005重量％至约0.5重量％(例如，从约0.005重量％至约0.3重量％；例如，约0.15重量％)的(c”’)。

在这些实施例的某些中，存在(a”)-(c”’)中的每一种。

在某些实施例中，组分(ii)包含水(至多100％)和如表C中示出的成分和量。

表C

在某些实施例中，组分(ii)包含水(至多100％)和如表D中示出的成分和量。

表D

“即用”灌肠剂通常在塑料或玻璃的“单次使用”密封一次性容器中提供。这些由聚合物材料形成，优选地具有足够的柔韧性，以易于由独立患者使用。典型的塑料容器可由聚乙烯制成。这些容器可以包括用于直接引入直肠的端部。此类容器还可以在容器与端部之间包括管。端部优选地设置有防护罩，该防护罩在使用前除去。任选地，端部具有润滑剂以改善患者的顺应性。

在一些实施例中，在单独容器中制备后将灌肠剂配制品(例如，混悬液)倾倒入递送用的瓶中。在某些实施例中，该瓶是塑料瓶(例如，具有柔韧性以允许通过挤压瓶递送)，该塑料瓶可以是聚乙烯瓶(例如，白色)。在一些实施例中，该瓶是单室瓶，该单室瓶含有混悬液或溶液。在其他实施例中，该瓶是多室瓶，其中每个室含有单独的混合物或溶液。在仍其他实施例中，该瓶可以进一步包括用于直接引入直肠的尖端或直肠插管。在一些实施例中，该灌肠剂配制品可以在图3A-3C中示出的装置中递送，该装置包括塑料瓶、易碎胶囊和直肠插管及单流包。

剂量

剂量可以根据患者的需要、治疗的病症的严重程度和使用的特定化合物而改变。对于特定情况的合适剂量的确定可以由医学领域的技术人员确定。每日总剂量可以分开并且在一天内分批施用或通过提供连续递送的手段施用。

在一些实施例中，本文所述的化合物以如下剂量施用：从约0.001mg/Kg至约500mg/Kg(例如从约0.001mg/Kg至约200mg/Kg；从约0.01mg/Kg至约200mg/Kg；从约0.01mg/Kg至约150mg/Kg；从约0.01mg/Kg至约100mg/Kg；从约0.01mg/Kg至约50mg/Kg；从约0.01mg/Kg至约10mg/Kg；从约0.01mg/Kg至约5mg/Kg；从约0.01mg/Kg至约1mg/Kg；从约0.01mg/Kg至约0.5mg/Kg；从约0.01mg/Kg至约0.1mg/Kg；从约0.1mg/Kg至约200mg/Kg；从约0.1mg/Kg至约150mg/Kg；从约0.1mg/Kg至约100mg/Kg；从约0.1mg/Kg至约50mg/Kg；从约0.1mg/Kg至约10mg/Kg；从约0.1mg/Kg至约5mg/Kg；从约0.1mg/Kg至约1mg/Kg；从约0.1mg/Kg至约0.5mg/Kg)。

在一些实施例中，灌肠剂配制品包括在从约1mL至约3000mL(例如从约1mL至约2000mL、从约1mL至约1000mL、从约1mL至约500mL、从约1mL至约250mL、从约1mL至约100mL、从约10mL至约1000mL、从约10mL至约500mL、从约10mL至约250mL、从约10mL至约100mL、从约30mL至约90mL、从约40mL至约80mL；从约50mL至约70mL；例如约1mL、约5mL、约10mL、约15mL、约20mL、约25mL、约30mL、约35mL、约40mL、约45mL、约50mL、约55mL、约60mL、约65mL、约70mL、约75mL、约100mL、约250mL、或约500mL、或约1000mL、或约2000mL、或约3000mL；例如60mL)的液体载剂中的从约0.5mg至约2500mg(例如从约0.5mg至约2000mg、从约0.5mg至约1000mg、从约0.5mg至约750mg、从约0.5mg至约600mg、从约0.5mg至约500mg、从约0.5mg至约400mg、从约0.5mg至约300mg、从约0.5mg至约200mg；例如从约5mg至约2500mg、从约5mg至约2000mg、从约5mg至约1000mg；从约5mg至约750mg；从约5mg至约600mg；从约5mg至约500mg；从约5mg至约400mg；从约5mg至约300mg；从约5mg至约200mg；例如从约50mg至约2000mg、从约50mg至约1000mg、从约50mg至约750mg、从约50mg至约600mg、从约50mg至约500mg、从约50mg至约400mg、从约50mg至约300mg、从约50mg至约200mg；例如从约100mg至约2500mg、从约100mg至约2000mg、从约100mg至约1000mg、从约100mg至约750mg、从约100mg至约700mg、从约100mg至约600mg、从约100mg至约500mg、从约100mg至约400mg、从约100mg至约300mg、从约100mg至约200mg；例如从约150mg至约2500mg、从约150mg至约2000mg、从约150mg至约1000mg、从约150mg至约750mg、从约150mg至约700mg、从约150mg至约600mg、从约150mg至约500mg、从约150mg至约400mg、从约150mg至约300mg、从约150mg至约200mg；例如从约150mg至约500mg；例如从约300mg至约2500mg、从约300mg至约2000mg、从约300mg至约1000mg、从约300mg至约750mg、从约300mg至约700mg、从约300mg至约600mg；例如从约400mg至约2500mg、从约400mg至约2000mg、从约400mg至约1000mg、从约400mg至约750mg、从约400mg至约700mg、从约400mg至约600mg、从约400mg至约500mg；例如150mg或450mg)的化学实体。

在某些实施例中，灌肠剂配制品包含在从约10mL至约100mL(例如，从约20mL至约100mL、从约30mL至约90mL、从约40mL至约80mL；从约50mL至约70mL)的液体载剂中的从约50mg至约250mg(例如，从约100mg至约200；例如，约150mg)的化学实体。在某些实施例中，灌肠剂配制品包含在约60mL液体载剂中的约150mg的化学实体。在这些实施例的某些中，该化学实体是具有式AA的化合物、或其药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶体。例如，灌肠剂配制品可以包含在约60mL液体载剂中的约150mg的具有式AA的化合物。

在某些实施例中，灌肠剂配制品包含在从约10mL至约100mL(例如，从约20mL至约100mL、从约30mL至约90mL、从约40mL至约80mL；从约50mL至约70mL)的液体载剂中的从约350mg至约550mg(例如，从约400mg至约500；例如，约450mg)的化学实体。在某些实施例中，灌肠剂配制品包含在约60mL液体载剂中的约450mg的化学实体。在这些实施例的某些中，该化学实体是具有式AA的化合物、或其药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶体。例如，灌肠剂配制品可以包含在约60mL液体载剂中的约450mg的具有式AA的化合物。

在一些实施例中，灌肠剂配制品包括液体载剂中的从约从约0.01mg/mL至约50mg/mL(例如从约0.01mg/mL至约25mg/mL；从约0.01mg/mL至约10mg/mL；从约0.01mg/mL至约5mg/mL；从约0.1mg/mL至约50mg/mL；从约0.01mg/mL至约25mg/mL；从约0.1mg/mL至约10mg/mL；从约0.1mg/mL至约5mg/mL；从约1mg/mL至约10mg/mL；从约1mg/mL至约5mg/mL；从约5mg/mL至约10mg/mL；例如约2.5mg/mL或约7.5mg/mL)的化学实体。在这些实施例的某些中，该化学实体是具有式AA的化合物、或其药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶体。例如，灌肠剂配制品可以包含在液体载剂中的约2.5mg/mL或约7.5mg/mL的具有式AA的化合物。

方案

前述剂量可以在每日基础上(例如，作为单剂量或作为两个或更多个分开的剂量)或非每日基础上(例如，每隔一天、每两天、每三天、每周一次、每周两次、每两周一次、每月一次)施用。

在一些实施例中，施用本文所述的化合物的时间段持续1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、或更长。在另一实施例中，停止施用所处的时间段持续1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、或更长。在一个实施例中，将治疗性化合物向个体施用一个时间段，随后是独立的时间段。在另一个实施例中，将治疗性化合物施用持续第一时间段和接着第一时间段的第二时间段，其中在第二时间段期间停止施用，随后是开始施用治疗性化合物的第三时间段并且然后是接着第三时间段的停止施用的第四时间段。在该实施例的一个方面，将施用治疗性化合物的时间段然后是停止施用的时间段进行重复确定或未确定的一段时间。在另一实施例中，施用时间段持续1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、或更长。在另一实施例中，停止施用的时间段持续1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、或更长。

在一些实施例中，提供了用于治疗患有如下病症、疾病或障碍的受试者的方法，在该病症、疾病或障碍中，NLRP3活性的降低或增加(例如，增加，例如NLRP3信号传导)促成该病症、疾病或障碍的病理学和/或症状和/或进展，该方法包括向受试者施用有效量的本文所述的化学实体(例如，本文中一般地或具体地描述的化合物或其药学上可接受的盐或含有它们的组合物)。

适应证

在一些实施例中，该病症、疾病或障碍选自：宿主对在任何身体部位均存在活动性感染的感染性疾病的不适当应答，如败血性休克、弥散性血管内凝血和/或成人呼吸窘迫综合征；由于抗原、抗体和/或补体沉积引起的急性或慢性炎症；炎症性病症，包括关节炎、胆管炎、结肠炎、脑炎、心内膜炎、肾小球肾炎、肝炎、心肌炎、胰腺炎、心包炎、再灌注损伤和血管炎、基于免疫的疾病(如急性和迟发性超敏反应)、移植排斥和移植物抗宿主病；自身免疫性疾病，包括1型糖尿病和多发性硬化症。例如，该病症、疾病或障碍可以是炎症性障碍，如类风湿性关节炎、骨关节炎、败血性休克、COPD和牙周疾病。

在一些实施例中，该病症、疾病或障碍是自身免疫性疾病。非限制性实例包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)的炎症性肠病(IBD)(具有多基因易感性的慢性炎症性病症)。在某些实施例中，该病症是炎症性肠病。在某些实施例中，该病症是克罗恩病，自身免疫性结肠炎、医源性自身免疫性结肠炎、溃疡性结肠炎、由一种或多种化学治疗剂诱导的结肠炎、由过继性细胞疗法治疗诱导的结肠炎、与一种或多种同种免疫疾病(如移植物抗宿主病，例如，急性移植物抗宿主病和慢性移植物抗宿主病)相关的结肠炎、放射性肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、显微镜性结肠炎、和放射性肠炎。在这些实施例的某些中，该病症是同种免疫疾病(如移植物抗宿主病，例如，急性移植物抗宿主病和慢性移植物抗宿主病)、乳糜泻、肠易激综合征、类风湿性关节炎、狼疮、硬皮病、牛皮癣、皮肤T细胞淋巴瘤、葡萄膜炎、和粘膜炎(例如口腔粘膜炎、食道粘膜炎或肠粘膜炎)。

在一些实施例中，该病症、疾病或障碍选自患有先前心脏病发作和炎症性动脉粥样硬化的患者中的主要不良心血管事件，如心血管死亡、非致命性心肌梗塞和非致命性中风(参见例如NCT01327846)。

在一些实施例中，该病症、疾病或障碍选自代谢疾病，如2型糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖症和痛风；以及中枢神经系统疾病，如阿尔茨海默病和多发性硬化症和肌萎缩性侧索硬化症和帕金森病；肺疾病，如哮喘和COPD和肺部特发性纤维化；肝疾病，如NASH综合征、病毒性肝炎和肝硬化；胰腺疾病，如急性和慢性胰腺炎；肾疾病，如急性和慢性肾损伤；肠疾病，如克罗恩病和溃疡性结肠炎；皮肤疾病，如牛皮癣；肌肉骨骼疾病，如硬皮病；血管障碍，如巨细胞动脉炎；骨障碍，如骨关节炎、骨质疏松症和骨硬化病障碍；眼部疾病，如青光眼和黄斑变性；由病毒感染引起的疾病，如HIV和AIDS；自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性甲状腺炎、艾迪生病、恶性贫血、癌症和衰老。

在一些实施例中，该病症、疾病或障碍是心血管适应证。在一些实施例中，该病症、疾病或障碍是心肌梗塞。在一些实施例中，该病症、疾病或障碍是中风。

在一些实施例中，该病症、疾病或障碍是肥胖症。

在一些实施例中，该病症、疾病或障碍是2型糖尿病。

在一些实施例中，该病症、疾病或障碍是NASH。

在一些实施例中，该病症、疾病或障碍是阿尔茨海默病。

在一些实施例中，该病症、疾病或障碍是痛风。

在一些实施例中，该病症、疾病或障碍是SLE。

在一些实施例中，该病症、疾病或障碍是类风湿性关节炎。

在一些实施例中，该病症、疾病或障碍是IBD。

在一些实施例中，该病症、疾病或障碍是多发性硬化症。

在一些实施例中，该病症、疾病或障碍是COPD。

在一些实施例中，该病症、疾病或障碍是哮喘。

在一些实施例中，该病症、疾病或障碍是硬皮病。

在一些实施例中，该病症、疾病或障碍是肺部纤维化。

在一些实施例中，该病症、疾病或障碍是年龄相关性黄斑变性(AMD)。

在一些实施例中，该病症、疾病或障碍是囊性纤维化。

在一些实施例中，该病症、疾病或障碍是穆克勒-威尔斯综合征。

在一些实施例中，该病症、疾病或障碍是家族性冷性自身炎症性综合征(FCAS)。

在一些实施例中，该病症、疾病或障碍是慢性神经性皮肤和关节综合征。

在一些实施例中，该病症、疾病或障碍选自：骨髓增生异常综合征(MDS)；非小细胞肺癌，如携带NLRP3突变或过表达的患者的非小细胞肺癌；急性成淋巴细胞性白血病(ALL)，如对糖皮质激素治疗有抗性的患者的ALL；朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)；多发性骨髓瘤；早幼粒细胞性白血病；急性髓性白血病(AML)慢性髓性白血病(CML)；胃癌；和肺癌转移。

在一些实施例中，该病症、疾病或障碍选自：骨髓增生异常综合征(MDS)；非小细胞肺癌，如携带NLRP3突变或过表达的患者的非小细胞肺癌；急性成淋巴细胞性白血病(ALL)，如对糖皮质激素治疗有抗性的患者的ALL；朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)；多发性骨髓瘤；早幼粒细胞性白血病；胃癌；和肺癌转移。

在一些实施例中，该适应证是MDS。

在一些实施例中，该适应证是携带NLRP3突变或过表达的患者的非小细胞肺癌。

在一些实施例中，该适应证是对糖皮质激素治疗有抗性的患者的ALL。

在一些实施例中，该适应证是LCH。

在一些实施例中，该适应证是多发性骨髓瘤。

在一些实施例中，该适应证是早幼粒细胞性白血病。

在一些实施例中，该适应证是胃癌。

在一些实施例中，该适应证是肺癌转移。

组合疗法

本披露预期单一疗法方案以及组合疗法方案两者。

在一些实施例中，本文所述的方法可以进一步包括与本文所述的化合物的施用组合施用一种或多种附加疗法(例如，一种或多种附加治疗剂和/或一种或多种治疗方案)。

在某些实施例中，在与该化学实体接触或施用该化学实体之前(例如，之前约1小时、或之前约6小时、或之前约12小时、或之前约24小时、或之前约48小时、或之前约1周、或之前约1个月)，将第二治疗剂或方案施用于受试者。

在其他实施例中，大约与该化学实体接触或施用该化学实体同时，将第二治疗剂或方案施用于受试者。作为实例，第二治疗剂或方案和该化学实体在相同剂型中同时提供给受试者。作为另一个实例，第二治疗剂或方案和该化学实体在分开的剂型中同时提供给受试者。

在仍其他实施例中，在与该化学实体接触或施用该化学实体之后(例如，之后约1小时、或之后约6小时、或之后约12小时、或之后约24小时、或之后约48小时、或之后约1周、或之后约1个月)，将第二治疗剂或方案施用于受试者。

患者选择

在一些实施例中，本文所述的方法进一步包括鉴定需要治疗与NLRP3活性相关的适应证，如与NLRP3多态性相关的适应证的受试者(例如，患者)的步骤。

在一些实施例中，本文所述的方法进一步包括鉴定需要治疗与NLRP3活性相关的适应证，如与其中多态性是功能获得性的NLRP3相关的适应证的受试者(例如，患者)的步骤。

在一些实施例中，本文所述的方法进一步包括鉴定需要治疗与NLRP3活性相关的适应证，如与存在于CAPS综合征中的NLRP3多态性相关的适应证的受试者(例如，患者)的步骤。

在一些实施例中，本文所述的方法进一步包括鉴定需要治疗与NLRP3活性相关的适应证，如与其中多态性是VAR_014104(R262W)的NLRP3多态性相关的适应证的受试者(例如，患者)的步骤。

在一些实施例中，本文所述的方法进一步包括鉴定需要治疗与NLRP3活性相关的适应证，如与其中多态性是http://www.uniprot.org/uniprot/Q96P20中报道的天然变体的NLRP3多态性相关的适应证的受试者(例如，患者)的步骤。

在一些实施例中，本文所述的方法进一步包括鉴定需要治疗与NLRP3活性相关的适应证，如与NLRP3信号传导的点突变相关的适应证的受试者(例如，患者)的步骤。

抗TNFα剂

术语“抗TNFα剂”是指直接或间接阻断、下调、损害、抑制、损害、或降低TNFα活性和/或表达的药剂。在一些实施例中，抗TNFα剂是抗体或其抗原结合片段、融合蛋白、可溶性TNFα受体(可溶性肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFR1)或可溶性肿瘤坏死因子受体超家族1B(TNFR2))、抑制性核酸、或小分子TNFα拮抗剂。在一些实施例中，该抑制性核酸是核酶、小发夹RNA、小干扰RNA、反义核酸、或适配子。

直接阻断、下调、损害、抑制、或降低TNFα活性和/或表达的示例性抗TNFα剂可以例如抑制或减少细胞(例如，获自受试者的细胞、哺乳动物细胞)中的TNFα或TNFα受体(TNFR1或TNFR2)的表达水平或抑制或减少TNFα与其受体(TNFR1和/TNFR2)的结合。直接阻断、下调、损害、抑制、或降低TNFα活性和/或表达的抗TNFα剂的非限制性实例包括抗体或其片段、融合蛋白、可溶性TNFα受体(例如，可溶性TNFR1或可溶性TNFR2)、抑制性核酸(例如，本文所述的抑制性核酸的任何实例)、和小分子TNFα拮抗剂。

可以间接阻断、下调、损害、抑制、降低TNFα活性和/或表达的示例性抗TNFα剂可以例如抑制或降低哺乳动物细胞中的TNFα受体(例如，TNFR1或TNFR2)的下游信号传导水平(例如，降低细胞中以下信号传导蛋白中的一种或多种的水平和/或活性：AP-1、丝裂原激活蛋白激酶激酶激酶5(ASK1)、核因子κB(IKK)抑制剂、丝裂原激活蛋白激酶8(JNK)、丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)、MEKK 1/4、MEKK 4/7、MEKK 3/6、核因子κB(NF-κB)、丝裂原激活蛋白激酶激酶激酶14(NIK)、受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸激酶1(RIP)、TNFRSF1A相关的经死亡结构域(TRADD)、和TNF受体相关因子2(TRAF2))、和/或降低哺乳动物细胞中TNFα诱导基因表达的水平(例如，减少例如由一种或多种选自激活转录因子2(ATF2)、c-Jun、和NF-κB的组的转录因子调控的基因转录)。TNFα受体的下游信号传导的描述提供于Wajant等人,CellDeath Differentiation[细胞死亡分化]10:45-65,2003(通过引用并入本文)中。例如，此类间接抗TNFα剂可以是靶向以下(减少以下的表达)的抑制性核酸：TNFα诱导基因(例如，本领域已知的任何TNFα诱导基因)的下游信号传导组分、TNFα受体(例如，本文所述的或本领域已知的TNFα受体的下游信号传导成分中的任何一种或多种)、或选自NF-κB、c-Jun、和ATF2的组的转录因子。

在其他实例中，此类间接抗TNFα剂可以是由TNFα诱导基因编码的蛋白质(例如，由本领域已知的TNFα诱导基因编码的任何蛋白质)的小分子抑制剂、TNFα受体的下游信号传导组分的小分子抑制剂(例如，本文描述的或本领域已知的TNFα受体的任一种下游信号传导组分)、和选自ATF2、c-Jun和NF-κB的组的转录因子的小分子抑制剂。

在其他实施例中，抗TNFα剂可以间接阻断、下调、损害、或减少细胞(例如，获自受试者的细胞、哺乳动物细胞)中的参与导致TNFαmRNA转录、TNFαmRNA稳定、和TNFαmRNA翻译的信号传导途径的一种或多种组分(例如，选自以下组的一种或多种组分：CD14、c-Jun、ERK1/2、IKK、IκB、白介素1受体相关激酶1(IRAK)、JNK、脂多糖结合蛋白(LBP)、MEK1/2、MEK3/6、MEK4/7、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、PKR、p38、AKT丝氨酸/苏氨酸激酶1(rac)、raf激酶(raf)、ras、TRAF6、TTP)。例如，此类间接抗TNFα剂可以是靶向哺乳动物细胞中参与导致TNFαmRNA转录、TNFαmRNA稳定化和TNFαmRNA翻译的信号传导途径的组分(例如，选自下组的组分：CD14、c-Jun、ERK1/2、IKK、IκB、IRAK、JNK、LBP、MEK1/2、MEK3/6、MEK4/7、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、IRAK、脂多糖结合蛋白(LBP)、PKR、p38、rac、raf、ras、TRAF6、TTP)(减少该组分的表达)的抑制性核酸。在其他实例中，间接抗TNFα剂是哺乳动物细胞中参与导致TNFαmRNA转录、TNFαmRNA稳定化和TNFαmRNA翻译的信号传导途径的组分(例如，选自下组的组分：CD14、c-Jun、ERK1/2、IKK、IκB、IRAK、JNK、LBP、MEK1/2、MEK3/6、MEK4/7、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、IRAK、脂多糖结合蛋白(LBP)、PKR、p38、rac、raf、ras、TRAF6、TTP)的小分子抑制剂。

抗体

在一些实施例中，抗TNFα剂是抗体或其抗原结合片段(例如，Fab或scFv)。在一些实施例中，本文所述的抗体或抗体的抗原结合片段可以特异性结合TNFα。在一些实施例中，本文所述的抗体或抗原结合片段特异性结合TNFα、TNFR1、或TNFR2中的任一种。在一些实施例中，本文所述的抗体或抗体的抗原结合片段可以特异性结合TNFα受体(TNFR1或TNFR2)。

在一些实施例中，抗体可以是人源化抗体、嵌合抗体、多价抗体、或其片段。在一些实施例中，抗体可以是scFv-Fc、VHH结构域、VNAR结构域、(scFv)2、微型抗体(minibody)、或BiTE。

在一些实施例中，抗体可以是交叉抗体(crossmab)、双抗体、sc双抗体、sc双抗体-CH3、双抗体-CH3、DutaMab、DT-IgG、双抗体-Fc、sc双抗体-HAS、电荷对抗体、Fab臂交换抗体、SEED抗体、三功能抗体(Triomab)、LUZ-Y、Fcab、kλ抗体、正交Fab、DVD-IgG、IgG(H)-scFv、scFv-(H)IgG、IgG(L)-scFv、scFv-(L)-IgG、IgG(L,H)-Fc、IgG(H)-V、V(H)-IgG、IgG(L)-V、V(L)-IgG、KIH IgG-scFab、2scFv-IgG、IgG-2scFv、scFv4-Ig、Zybody、DVI-IgG、纳米抗体、纳米抗体-HSA、DVD-Ig、双亲和力再靶向抗体(DART)、三功能抗体、具有共同LC的kihIgG、正交Fab IgG、2合1IgG(2-in-1-IgG)、IgG-ScFv、scFv2-Fc、双-纳米抗体、串联抗体、DART-Fc、scFv-HAS-scFv、DAF(二合一或四合一)、DNL-Fab3、杵臼(knobs-in-holes)共同LC、杵臼组件、TandAb、三抗体、微型抗体(miniantibody)、微型抗体、TriBi微型抗体、scFv-CH3 KIH、Fab-scFv、scFv-CH-CL-scFv、F(ab')2-scFV2、scFv-KIH、Fab-scFv-Fc、四价HCAb、sc双抗体-Fc、串联scFv-Fc、胞内抗体、对接和锁定(dock and lock)双特异性抗体、ImmTAC、HSA抗体、串联scFv、IgG-IgG、Cov-X-抗体、和scFv1-PEG-scFv2。

抗体的抗原结合片段的非限制性实例包括Fv片段、Fab片段、F(ab')2片段、和Fab'片段。抗体的抗原结合片段的另外实例是IgA的抗原结合片段的抗原结合片段(例如，IgA1或IgA2的抗原结合片段)(例如，人或人源化IgA，例如人或人源化IgA1或IgA2的抗原结合片段)；IgD的抗原结合片段(例如，人或人源化IgD的抗原结合片段)；IgE的抗原结合片段(例如，人或人源化IgE的抗原结合片段)；IgG(例如，IgG1、IgG2、IgG3、或IgG4抗原结合片段)(例如，人或人源化IgG，例如，人或人源化IgG1、IgG2、IgG3、或IgG4的抗原结合片段)；或IgM的抗原结合片段(例如，人或人源化IgM的抗原结合片段)。

作为特异性结合TNFα的抗体的抗TNFα剂的非限制性实例描述于Ben-Horin等人,Autoimmunity Rev.[自身免疫性评论]13(1):24-30,2014；Bongartz等人,JAMA 295(19):2275-2285,2006；Butler等人,Eur.Cytokine Network[欧洲细胞因子网络]6(4):225-230,1994；Cohen等人,Canadian J.Gastroenterol.Hepatol.[加拿大胃肠病学和肝病学杂志]15(6):376-384,2001；Elliott等人,Lancet[柳叶刀]1994；344:1125-1127,1994；Feldmann等人,Ann.Rev.Immunol.[免疫学年评]19(1):163-196,2001；Rankin等人,Br.J.Rheumatol.[英国风湿病学杂志]2:334-342,1995；Knight等人,Molecular Immunol.[分子免疫学]30(16):1443-1453,1993；Lorenz等人,J.Immunol.[免疫学杂志]156(4):1646-1653,1996；Hinshaw等人,Circulatory Shock[循环性休克]30(3):279-292,1990；Ordas等人,Clin.Pharmacol.Therapeutics[临床药理学与治疗学]91(4):635-646,2012；Feldman,Nature Reviews Immunol.[自然综述免疫学]2(5):364-371,2002；Taylor等人,Nature Reviews Rheumatol.[自然综述风湿病学]5(10):578-582,2009；Garces等人,Annals Rheumatic Dis.[风湿性疾病年鉴]72(12):1947-1955,2013；Palladino等人,Nature Rev.Drug Discovery[自然综述药物发现]2(9):736-746,2003；Sandborn等人,Inflammatory Bowel Diseases[炎症性肠病]5(2):119-133,1999；Atzeni等人,Autoimmunity Reviews[自身免疫性评论]12(7):703-708,2013；Maini等人,Immunol.Rev.[免疫学评论]144(1):195-223,1995；Wanner等人,Shock[休克]11(6):391-395,1999；和美国专利号6,090,382；6,258,562；和6,509,015)。

在某些实施例中，该抗TNFα剂可以包括或是戈利木单抗(golimumabTM)、阿达木单抗(Humira

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，该抗TNFα剂选自由以下组成的组：阿达木单抗、赛妥珠单抗、依那西普、戈利木单抗、英夫利昔单抗、CDP571、和CDP 870。

在一些实施例中，本文所述的抗体或抗原结合片段中的任一种具有小于1x10

在一些实施例中，本文所述的抗体或抗原结合片段中的任一种具有以下的K

在一些实施例中，本文所述的抗体或抗原结合片段中的任一种具有以下K

在一些实施例中，本文所述的抗体或抗原结合片段中的任一种具有以下K

融合蛋白

在一些实施例中，该抗TNFα剂是融合蛋白(例如，TNFR的胞外结构域融合至配偶体肽，例如免疫球蛋白，例如人IgG的Fc区)(参见，例如Deeg等人,Leukemia[白血病]16(2):162,2002；Peppel等人,J.Exp.Med.[实验医学杂志]174(6):1483-1489,1991)或特异性结合TNFα的可溶性TNFR(例如，TNFR1或TNFR2)。在一些实施例中，该抗TNFα剂包括或是可溶性TNFα受体(例如，Bjornberg等人,Lymphokine Cytokine Res.[淋巴因子细胞因子研究]13(3):203-211,1994；Kozak等人,Am.J.Physiol.Reg.Integrative Comparative Physiol.[美国生理调节、综合和比较生理学杂志]269(1):R23-R29,1995；Tsao等人,Eur Respir J.[欧洲呼吸杂志]14(3):490-495,1999；Watt等人,J Leukoc Biol.[白细胞生物学杂志]66(6):1005-1013,1999；Mohler等人,J.Immunol.[免疫学杂志],151(3):1548-1561,1993；Nophar等人,EMBO J.[欧洲分子生物学学会杂志]9(10):3269,1990；Piguet等人,Eur.Respiratory J.[欧洲呼吸杂志]7(3):515-518,1994；和Gray等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.[美国国家科学院院刊]87(19):7380-7384,1990)。在一些实施例中，该抗TNFα剂包括或是依那西普(Enbrel

抑制性核酸

可以减少哺乳动物细胞中AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP mRNA表达的抑制性核酸包括反义核酸分子，即其核苷酸序列与以下的全部或部分完全或部分互补的核酸分子：AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP mRNA(例如与表E中呈现的序列的全部或部分完全或部分互补)。

表E.

反义核酸分子可以与编码以下的核苷酸序列的编码链的非编码区的全部或部分完全或部分互补：AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP蛋白。非编码区(5'和3'非翻译区)是侧接基因中的编码区并且不被翻译为氨基酸的5'和3'序列。

基于本文所披露的序列(例如，表E中)，本领域技术人员可以容易地选择和合成本文所述的靶向编码以下的核酸的多种适当反义核酸中的任一种：AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP蛋白。靶向编码AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP蛋白的核酸的反义核酸可以使用可在集成DNA技术公司(Integrated DNA Technologies)网站上获得的软件设计。

反义核酸的长度可以是例如约5、10、15、18、20、22、24、25、26、28、30、32、35、36、38、40、42、44、45、46、48、或50个核苷酸或更多个。可以使用酶学连接反应和化学合成、使用本领域中已知的程序构建反义寡核苷酸。例如，反义核酸可以使用不同地修饰的核苷酸或天然存在的核苷酸化学合成，这些不同地修饰的核苷酸被设计为增加反义核酸与有义核酸之间形成的双链体的物理稳定性，例如硫代磷酸酯衍生物和吖啶取代的核苷酸；或以增加这些分子的生物稳定性。

可用于产生反义核酸的修饰的核苷酸的实例包括1-甲基鸟嘌呤、1-甲基肌苷、2,2-二甲基鸟嘌呤、2-甲基腺嘌呤、2-甲基鸟嘌呤、3-甲基胞嘧啶、2-甲基硫代-N6-异戊烯腺嘌呤、尿嘧啶-5-氧乙酸(v)、怀丁苷(wybutoxosine)、假尿嘧啶、Q核苷(queosine)、2-硫胞嘧啶、5-氟尿嘧啶、5-溴尿嘧啶、5-氯尿嘧啶、5-碘尿嘧啶、次黄嘌呤、黄嘌呤、4-乙酰胞嘧啶、5-(羧基羟甲基)尿嘧啶、5-羧甲基氨基甲基-2-硫尿苷、5-羧甲基氨基甲基尿嘧啶、二氢尿嘧啶、β-D-半乳糖基Q核苷、肌苷、N6-异戊烯腺嘌呤、5-甲基胞嘧啶、N6-腺嘌呤、7-甲基鸟嘌呤、5-甲基氨基甲基尿嘧啶、5-甲氧基氨基甲基-2-硫尿嘧啶、β-D-甘露糖基Q核苷、5'-甲氧基羧甲基尿嘧啶、5-甲氧基尿嘧啶、5-甲基-2-硫尿嘧啶、2-硫尿嘧啶、4-硫尿嘧啶、5-甲基尿嘧啶、尿嘧啶-5-氧乙酸甲酯、尿嘧啶-5-氧乙酸(v)、5-甲基-2-硫尿嘧啶、3-(3-氨基-3-N-2-羧丙基)尿嘧啶、(acp3)w和2,6-二氨基嘌呤。可替代地，反义核酸可以在生物学上使用表达载体产生，核酸已经在反义方向上被亚克隆至该表达载体中(即，从插入的核酸转录的RNA将在感兴趣的靶核酸的反义方向上)。

本文所述的反义核酸分子可以体外制备并且施用于受试者，例如人受试者。可替代地，它们可以原位产生，由此使得它们与编码以下的细胞mRNA和/或基因组DNA杂交或结合：AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP蛋白，从而例如通过抑制转录和/或翻译来抑制表达。杂交可以通过常规核苷酸互补性形成稳定的双链体，或者例如在能结合DNA双链体的反义核酸分子的情况下通过双螺旋的大沟中的特异性相互作用。可以使用载体(例如，腺病毒载体、慢病毒、或逆转录病毒)将反义核酸分子递送至哺乳动物细胞。

反义核酸可以是α-异头核酸分子。α-异头核酸分子与互补RNA形成特异性双链杂交体，其中与通常的β-单元相反，链彼此平行(Gaultier等人,Nucleic Acids Res.[核酸研究]15:6625-6641,1987)。反义核酸还可以包括嵌合RNA-DNA类似物(Inoue等人,FEBSLett.[FEBS快报]215:327-330,1987)或2'-O-甲基核糖核苷酸(Inoue等人,Nucleic AcidsRes.[核酸研究]15:6131-6148,1987)。

抑制性核酸的另一个实例是对编码以下的核酸具有特异性，例如对表E中呈现的任一种序列具有特异性的核酶：AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP mRNA。核酶是具有核糖核酸酶活性、能够切割单链核酸如mRNA的催化RNA分子，该催化RNA分子具有针对该单链核酸的互补区。因此，核酶(例如，锤头状核酶(描述在Haselhoff和Gerlach,Nature[自然]334:585-591,1988中)可以用于催化切割mRNA转录物，从而抑制由mRNA编码的蛋白质的翻译。AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP mRNA可以用于从RNA分子库中选择具有特异性核糖核酸酶活性的催化RNA。参见，例如Bartel等人,Science[科学]261:1411-1418,1993。

可替代地，对AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP mRNA具有特异性的核酶可以基于以下中的任一种的核苷酸序列进行设计：本文所披露的AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP mRNA序列。例如，可以构建四膜虫L-19IVS RNA的衍生物，其中活性位点的核苷酸序列与以下中待切割的核苷酸序列互补：AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP mRNA(参见，例如美国专利号4,987,071和5,116,742)。

抑制性核酸还可以是形成三股螺旋结构的核酸分子。例如，AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP多肽的表达可以通过靶向与编码以下的基因的调控区(例如，启动子和/或增强子，例如转录起始状态上游的至少1kb、2kb、3kb、4kb、或5kb的序列)互补的核苷酸序列进行抑制：AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP多肽以形成阻止靶细胞中该基因的转录的三股螺旋结构。总体上参见Maher,Bioassays[生物测定]14(12):807-15,1992；Helene,Anticancer Drug Des.[抗癌药物设计]6(6):569-84,1991；和Helene,Ann.N.Y.Acad.Sci.[纽约科学院年鉴]660:27-36,1992。

在各种实施例中，抑制性核酸可以在糖部分、碱基部分、或磷酸骨架上进行修饰，以改善例如分子的溶解性、稳定性、或杂交。例如，核酸的脱氧核糖磷酸骨架可以被修饰以产生肽核酸(参见，例如Hyrup等人,Bioorganic Medicinal Chem.[生物有机与药物化学]4(1):5-23,1996)。肽核酸(PNA)是核酸模拟物，例如DNA模拟物，其中脱氧核糖磷酸骨架被伪肽骨架替代并且仅保留了四个天然核碱基。PNA的中性骨架允许在低离子强度条件下与RNA和DNA特异性杂交。可以使用标准固相肽合成方案合成PNA寡聚物(参见，例如Perry-O'Keefe等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.[美国国家科学院院刊]93:14670-675,1996)。PNA可以作为反义或反基因剂用于通过例如诱导转录或翻译停滞或抑制复制来对基因表达进行序列特异性调节。

小分子

在一些实施例中，该抗TNFα剂是小分子。在一些实施例中，该小分子是肿瘤坏死因子转化酶(TACE)抑制剂(例如，Moss等人,Nature Clinical Practice Rheumatology[自然风湿病学临床应用]4:300-309,2008)。在一些实施例中，该抗TNFα剂是C87(Ma等人,J.Biol.Chem.[生物化学杂志]289(18):12457-66,2014)。在一些实施例中，该小分子是LMP-420(例如，Haraguchi等人,AIDS Res.Ther.[艾滋病研究与治疗]3:8,2006)。在一些实施例中，该TACE抑制剂是TMI-005和BMS-561392。小分子抑制剂的另外实例描述于例如He等人,Science[科学]310(5750):1022-1025,2005中。

在一些实例中，该抗TNFα剂是抑制细胞(例如，获自受试者的细胞、哺乳动物细胞)中的以下之一的活性的小分子：AP-1、ASK1、IKK、JNK、MAPK、MEKK 1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、NIK、TRADD、RIP、NF-κB、和TRADD。

在一些实例中，该抗TNFα剂是抑制以下之一的活性的小分子：CD14、MyD88(参见，例如Olson等人,Scientific Reports[科技报告]5:14246、2015)、ras(例如，Baker等人,Nature[自然]497:577-578、2013)、raf(例如，威罗菲尼(vemurafenib)(PLX4032、RG7204)、索拉非尼(sorafenib)甲苯磺酸盐、PLX-4720、达拉菲尼(dabrafenib)(GSK2118436)、GDC-0879、RAF265(CHIR-265)、AZ 628、NVP-BHG712、SB590885、ZM 336372、索拉非尼、GW5074、TAK-632、CEP-32496、恩拉非尼(encorafenib)(LGX818)、CCT196969、LY3009120、RO5126766(CH5126766)、PLX7904、和MLN2480)。

在一些实例中，该抗TNFα剂TNFα抑制剂是抑制以下之一的活性的小分子：MK2(PF3644022和PHA 767491)、JNK(例如，AEG 3482、BI 78D3、CEP 1347、c-JUN肽、IQ 1S、JIP-1(153-163)、SP600125、SU 3327、和TCS JNK6o)、c-jun(例如，AEG 3482、BI 78D3、CEP 1347、c-JUN肽、IQ 1S、JIP-1(153-163)、SP600125、SU 3327、和TCS JNK6o)、MEK3/6(例如，Akinleye等人,J.Hematol.Oncol.[血液学和肿瘤学杂志]6:27,2013)、p38(例如，AL 8697、AMG 548、BIRB 796、CMPD-1、DBM 1285二盐酸化物、EO 1428、JX 401、ML 3403、Org 48762-0、PH 797804、RWJ 67657、SB 202190、SB 203580、SB 239063、SB 706504、SCIO 469、SKF86002、SX 011、TA 01、TA 02、TAK 715、VX 702、和VX 745)、PKR(例如，2-氨基蝶呤或CAS608512-97-6)、TTP(例如，CAS 329907-28-0)、MEK1/2(例如，Facciorusso等人,ExpertReview Gastroentrol.Hepatol.[胃肠病和肝病专家评论]9:993-1003,2015)、ERK1/2(例如，Mandal等人,Oncogene[癌基因]35:2547-2561,2016)、NIK(例如，Mortier等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.[生物有机化学与医药化学通讯]20:4515-4520,2010)、IKK(例如，Reilly等人,Nature Med.[自然医学]19:313-321,2013)、IκB(例如，Suzuki等人,Expert.Opin.Invest.Drugs[调研药物专家评论]20:395-405,2011)、NF-κB(例如，Gupta等人,Biochim.Biophys.Acta[生物化学与生物物理学学报]1799(10-12):775-787,2010)、rac(例如，美国专利号9,278,956)、MEK4/7、IRAK(Chaudhary等人,J.Med.Chem.[药物化学杂志]58(1):96-110,2015)、LBP(参见，例如美国专利号5,705,398)、和TRAF6(例如，3-[(2,5-二甲基苯基)氨基]-1-苯基-2-丙烯-1-酮)。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，该抑制性核酸的长度可以是约10个核苷酸至约50个核苷酸(例如，约10个核苷酸至约45个核苷酸、约10个核苷酸至约40个核苷酸、约10个核苷酸至约35个核苷酸、约10个核苷酸至约30个核苷酸、约10个核苷酸至约28个核苷酸、约10个核苷酸至约26个核苷酸、约10个核苷酸至约25个核苷酸、约10个核苷酸至约24个核苷酸、约10个核苷酸至约22个核苷酸、约10个核苷酸至约20个核苷酸、约10个核苷酸至约18个核苷酸、约10个核苷酸至约16个核苷酸、约10个核苷酸至约14个核苷酸、约10个核苷酸至约12个核苷酸、约12个核苷酸至约50个核苷酸、约12个核苷酸至约45个核苷酸、约12个核苷酸至约40个核苷酸、约12个核苷酸至约35个核苷酸、约12个核苷酸至约30个核苷酸、约12个核苷酸至约28个核苷酸、约12个核苷酸至约26个核苷酸、约12个核苷酸至约25个核苷酸、约12个核苷酸至约24个核苷酸、约12个核苷酸至约22个核苷酸、约12个核苷酸至约20个核苷酸、约12个核苷酸至约18个核苷酸、约12个核苷酸至约16个核苷酸、约12个核苷酸至约14个核苷酸、约15个核苷酸至约50个核苷酸、约15个核苷酸至约45个核苷酸、约15个核苷酸至约40个核苷酸、约15个核苷酸至约35个核苷酸、约15个核苷酸至约30个核苷酸、约15个核苷酸至约28个核苷酸、约15个核苷酸至约26个核苷酸、约15个核苷酸至约25个核苷酸、约15个核苷酸至约24个核苷酸、约15个核苷酸至约22个核苷酸、约15个核苷酸至约20个核苷酸、约15个核苷酸至约18个核苷酸、约15个核苷酸至约16个核苷酸、约16个核苷酸至约50个核苷酸、约16个核苷酸至约45个核苷酸、约16个核苷酸至约40个核苷酸、约16个核苷酸至约35个核苷酸、约16个核苷酸至约30个核苷酸、约16个核苷酸至约28个核苷酸、约16个核苷酸至约26个核苷酸、约16个核苷酸至约25个核苷酸、约16个核苷酸至约24个核苷酸、约16个核苷酸至约22个核苷酸、约16个核苷酸至约20个核苷酸、约16个核苷酸至约18个核苷酸、约18个核苷酸至约20个核苷酸、约20个核苷酸至约50个核苷酸、约20个核苷酸至约45个核苷酸、约20个核苷酸至约40个核苷酸、约20个核苷酸至约35个核苷酸、约20个核苷酸至约30个核苷酸、约20个核苷酸至约28个核苷酸、约20个核苷酸至约26个核苷酸、约20个核苷酸至约25个核苷酸、约20个核苷酸至约24个核苷酸、约20个核苷酸至约22个核苷酸、约24个核苷酸至约50个核苷酸、约24个核苷酸至约45个核苷酸、约24个核苷酸至约40个核苷酸、约24个核苷酸至约35个核苷酸、约24个核苷酸至约30个核苷酸、约24个核苷酸至约28个核苷酸、约24个核苷酸至约26个核苷酸、约24个核苷酸至约25个核苷酸、约26个核苷酸至约50个核苷酸、约26个核苷酸至约45个核苷酸、约26个核苷酸至约40个核苷酸、约26个核苷酸至约35个核苷酸、约26个核苷酸至约30个核苷酸、约26个核苷酸至约28个核苷酸、约28个核苷酸至约50个核苷酸、约28个核苷酸至约45个核苷酸、约28个核苷酸至约40个核苷酸、约28个核苷酸至约35个核苷酸、约28个核苷酸至约30个核苷酸、约30个核苷酸至约50个核苷酸、约30个核苷酸至约45个核苷酸、约30个核苷酸至约40个核苷酸、约30个核苷酸至约38个核苷酸、约30个核苷酸至约36个核苷酸、约30个核苷酸至约34个核苷酸、约30个核苷酸至约32个核苷酸、约32个核苷酸至约50个核苷酸、约32个核苷酸至约45个核苷酸、约32个核苷酸至约40个核苷酸、约32个核苷酸至约35个核苷酸、约35个核苷酸至约50个核苷酸、约35个核苷酸至约45个核苷酸、约35个核苷酸至约40个核苷酸、约40个核苷酸至约50个核苷酸、约40个核苷酸至约45个核苷酸、约42个核苷酸至约50个核苷酸、约42个核苷酸至约45个核苷酸、或约45个核苷酸至约50个核苷酸)。本领域技术人员将了解，抑制性核酸可以在DNA或RNA的5’或3’端包含至少一个修饰的核酸。

在一些实施例中，该抑制性核酸可以配制在脂质体、胶束(例如，混合胶束)、纳米乳液、或微米乳液、固体纳米颗粒、或纳米颗粒(例如，包含一种或多种合成聚合物的纳米颗粒)中。抑制性核酸的另外示例性结构特征和抑制性核酸的配制描述于US 2016/0090598中。

在一些实施例中，该抑制性核酸(例如，本文所述的任一种抑制性核酸)可以包括无菌盐水溶液(例如，磷酸盐缓冲盐水(PBS))。在一些实施例中，该抑制性核酸(例如，本文所述的任一种抑制性核酸)可以包括组织特异性递送分子(例如，组织特异性抗体)。

如技术人员可了解的，合成具有本文式的化合物的方法将对本领域普通技术人员而言是明显的。用于合成本文所述的化合物的合成化学转化和保护基团方法(保护和脱保护)是本领域已知的并且包括，例如，如在以下文献中所述的方法：R.Larock,Comprehensive Organic Transformations[综合有机转化],VCH Publishers[VCH出版商](1989)；T.W.Greene和RGM.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis[有机合成中的保护基团],第2版,John Wiley and Sons[约翰威利父子公司](1991)；L.Fieser和M.Fieser,Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis[Fieser和Fieser的有机合成试剂],John Wiley and Sons[约翰威利父子公司](1994)；和L.Paquette编,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis[有机合成试剂百科全书],JohnWiley and Sons[约翰威利父子公司](1995)，及其后续版本。

在一些实施例中，具有式AA、AA-1或AA-2的化合物如方案A-1中所示通过磺酰胺(A-1)和异氰酸酯(A-2)之间的偶联制备。

方案A-1

例如，A-1和A-2之间的偶联可以在氢化钠(NaH)(例如，在THF中)的存在下进行。

可替代地，如以下方案A-2所示，A-1可以与A-4(例如，在NaH和THF的存在下)偶联，以提供具有式AA、AA-1或AA-2的化合物，该化合物在用碱(例如，NaOH)处理后可以转化为盐(例如，钠盐(如A-5))。

方案A-2

方案B(下文)描绘了用于合成具有式AA或AA-2的化合物的一个实例。可以使市售的化合物B-1经受环化条件(例如，Heterocycles[杂环]1987,26,2657中描述的那些)，以得到化合物B-2。化合物B-2可以被磺化，随后用氯化试剂处理中间体可以得到化合物B-3。可以将化合物B-3经氨处理后转化为其相应的磺酰胺B-4。化合物B-4可以与4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省偶联，以得到化合物B-5，该化合物是具有式AA或AA-2的化合物。

方案B

方案C(下文)描绘了用于合成具有式AA或AA-2的化合物的另一个实例。市售的化合物C-1可以在羰基基团处衍生化以形成化合物C-2(例如，通过格氏添加，或亚胺形成随后是格氏添加)。化合物C-2可以被磺化，随后用氯化试剂处理中间体可以得到化合物C-3。在转化为C-3之前，化合物C-2中的羟基基团任选地被羟基保护基团保护。可以将化合物C-3经氨处理后转化为其相应的磺酰胺C-4。在去除保护基团(如果存在)后，化合物C-4可以与4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省偶联，以得到化合物C-5，该化合物是具有式AA或AA-2的化合物。使化合物C-5任选地经受手性拆分，以产生其两个对映异构体，这些对映异构体各自是具有式AA或AA-2的化合物。

方案C

方案D(下文)描绘了用于合成具有式AA或AA-2的化合物的又另一个实例。市售的化合物D-1可以进行环扩展(例如，经由相应的烯醇乙酸酯的氧化切割)以提供具有式D-2的化合物。磺化D-2，随后用氯化试剂处理所得中间体可以提供化合物D-3。用氨处理D-3可以产生磺酰胺D-4，然后该磺酰胺可以与4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省偶联，以得到化合物D-5，该化合物是具有式AA或AA-2的化合物。

方案D

以下缩写具有指定的含义：

ACN＝乙腈

BTC＝氯甲酸三氯甲酯

Boc＝叔丁氧基羰基

DCM＝二氯甲烷

DMF＝N,N-二甲基甲酰胺

DMSO＝二甲基亚砜

DIEA＝N,N-二异丙基乙胺

HPLC＝高效液相色谱法

LC-MS＝液相色谱–质谱

Me＝甲基

MeOH＝甲醇

MSA＝甲磺酸

NIS＝N-碘代琥珀酰亚胺

NMR＝核磁共振

Py＝吡啶，Pd

PE＝石油醚

RT＝室温

Sat.＝饱和的

TEA＝三乙胺

TFA＝三氟乙酸

THF＝四氢呋喃

TLC＝薄层色谱法

TsOH＝4-甲基苯磺酸

UV＝紫外光

Xphos＝2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯

综述

常常通过TLC或LC-MS监测反应的进程。常常通过LC-MS确认产物的身份。使用以下方法之一记录LC-MS。

方法A：Shim-pack XR-ODS，C18，3x50mm，2.5um柱，1.0uL注射，1.5mL/min流速，90-900amu扫描范围，190-400nm UV范围，5％-100％(1.1min)，用ACN(0.05％TFA)和水(0.05％TFA)的100％(0.6min)梯度，2分钟总运行时间。

方法B：Kinetex EVO，C18，3x50mm，2.2um柱，1.0uL注射，1.5mL/min流速，90-900amu扫描范围，190-400nm UV范围，10％-95％(1.1min)，用ACN和水(0.5％NH

方法C：Shim-pack XR-ODS，C18，3x50mm，2.5um柱，1.0uL注射，1.5mL/min流速，90-900amu扫描范围，190-400nm UV范围，5％-100％(2.1min)，用ACN(0.05％TFA)和水(0.05％TFA)的100％(0.6min)梯度，3分钟总运行时间。

方法D：Kinetex EVO，C18，3x50mm，2.2um柱，1.0uL注射，1.5mL/min流速，90-900amu扫描范围，190-400nm UV范围，10％-95％(2.1min)，用ACN和水(0.5％NH

方法F：菲罗门(Phenomenex)，CH0-7644，Onyx整体C18，50x4.6mm，10.0uL注射，1.5mL/min流速，100-1500amu扫描范围，220和254nm UV检测，经9.5min 5％的ACN(0.1％TFA)至100％水(0.1％TFA)，其中在100％(ACN，0.1％TFA)下停留1min，然后经1.5min平衡至5％(ACN，0.1％TFA)。

将最终目标物通过制备型HPLC纯化。使用以下方法进行制备型HPLC。

方法E：制备型HPLC：柱，XBridge Shield RP18 OBD(19x250mm，10um)；流动相，水(10mmol/L NH

方法G：制备型HPLC：希庚分析公司(Higgins Analytical)Proto 200，C18柱，250x20mm，10um；流动相，水(0.1％TFA)和ACN(0.1％TFA)，UV检测254/210nm。

在BRUKER NMR 300.03MHz，DUL-C-H，ULTRASHIELD

方案1

方案2

用于制备中间体的方案：

方案3：

中间体1

步骤1：6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪

将1,2-二氢-吡唑-3-酮(5.3g，63.1mmol)和K

步骤2：6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰氯

将6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(3.0g，24.2mmol)于0℃滴加到ClSO

步骤3：6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰胺

向6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰氯(3.2g，14.5mmol)在THF(100mL)中的溶液中添加NH3.H

方案4：

中间体2

步骤1：二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-甲醛

向用氮气惰性气氛吹扫并维持的500-mL圆底烧瓶中放入在THF(300mL)中的3-溴二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯(70g，382mmol)。随后伴随搅拌于约-70℃滴加n-BuLi(184mL，459mmol)。在添加后将反应混合物在该温度下搅拌30min。伴随搅拌于-70℃向该溶液中滴加DMF(36.3g，497mmol)。将所得溶液于-70℃在液氮浴中搅拌30min。将反应缓慢温热至RT，然后通过添加100mL水淬灭。将所得溶液用3x200ml DCM萃取。将有机层合并且经无水Na

步骤2：(Z)-3-(二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)丙烯酸

向用氮气惰性气氛吹扫并维持的250-mL圆底烧瓶中放入二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-甲醛(17g，129mmol)(在吡啶(200mL)中)、丙二酸(19.9g，192mmol)和哌啶(1.1mg，12.9mmol)。将所得溶液于90℃在油浴中搅拌过夜。将所得混合物浓缩。这产生35g(粗品)呈固体的标题化合物。MS-ESI：173(M-1)。

步骤3：3-(二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)丙酸

向1000-mL圆底烧瓶中放入2-(Z或E)-3-[二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基]丙-2-烯酸(35g，粗品)在MeOH(500mL)中的溶液。向溶液中添加Pd/C(10％wt.，2g)。抽空烧瓶并且用氢气吹洗三次。将所得溶液在氢气气氛下于RT搅拌12h。将Pd/C催化剂滤出，并且将滤液在真空下浓缩。将残余物溶解在DCM(2000mL)中，然后用HCl(1N，1000mL)洗涤，将有机相经无水Na

步骤4：3-(二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)丙酰氯

向用氮气惰性气氛吹扫并维持的250-mL圆底烧瓶中放入在DCM(100mL)中的3-[二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基]丙酸(10g，56.8mmol)。随后伴随搅拌于0℃滴加草酰氯(7.2g，56.8mmol)。将所得溶液于0℃在水/冰浴中搅拌2h。将所得混合物浓缩。这产生10g(粗品)呈浅黄色油状物的标题化合物，将其不经纯化而用于下一步骤。

步骤5：1,2,5,6-四氢-4H-环丁[f]茚-4-酮

向100-mL圆底烧瓶中放入在DCM(100mL)中的3-[二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基]丙酰氯(10g，粗品)。随后于0℃经10min分批添加AlCl

步骤6：2,4,5,6-四氢-1H-环丁[f]茚

向用氮气惰性气氛吹扫并维持的500-mL圆底烧瓶中放入在THF(200mL)中的1,2,5,6-四氢环丁[f]茚-4-酮(20g，126mmol)。随后于0℃在冰浴中滴加BH

步骤7：3-碘-2,4,5,6-四氢-1H-环丁[f]茚

向500-mL圆底烧瓶中放入乙酸(100mL)、2,4,5,6-四氢-1H-环丁[f]茚(15g，104mmol)、和NIS(35.1g，156mmol)。将所得溶液于50℃在油浴中搅拌3h。将所得溶液用200mL的水稀释。将混合物用3x100mL DCM萃取。将有机层合并且经无水Na

步骤8：(2,4,5,6-四氢-1H-环丁[f]茚-3-基)氨基甲酸叔丁酯

向用氮气惰性气氛吹扫并维持的250-mL圆底烧瓶中放入3-碘-2,4,5,6-四氢-1H-环丁[f]茚(5.0g，18.5mmol)(在甲苯(100mL)中)、氨基甲酸叔丁酯(6.5g，55.5mmol)、X-phos(900mg，1.85mmol)、Pd

步骤9：2,4,5,6-四氢-1H-环丁[f]茚-3-胺

向100-mL圆底烧瓶中放入在DCM(20mL)中的2,4,5,6-四氢-1H-环丁[f]茚-3-基氨基甲酸叔丁酯(3.0g，11.6mmol)。向溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(5.0mL)。将所得溶液于RT搅拌2h。将所得溶液用50mL的水稀释。将溶液的pH值用饱和水性Na

方案5：

中间体3

步骤1：2,2'-(1,4-亚苯基)双(乙-1-醇)

向用氮气惰性气氛吹扫并维持的1.0-L圆底烧瓶中放入在THF(500mL)中的2-[4-(羧甲基)苯基]乙酸(40g，200mmol)。随后伴随搅拌于0℃滴加BH

步骤2：1,4-双(2-溴乙基)苯

向用氮气惰性气氛吹扫并维持的50-mL圆底烧瓶中放入在水性HBr中(300mL，40％wt.)的2-[4-(2-羟乙基)苯基]乙-1-醇(28g，168mmol)。将所得溶液于100℃在油浴中搅拌5h。将所得溶液用500mL水稀释，然后用3x200mL DCM萃取。将有机层合并且浓缩。这产生40g(81.4％)呈白色固体的标题化合物。MS-ESI：291/293/295(M+1)。

步骤3：1,4-二溴-2,5-双(2-溴乙基)苯

向500-mL圆底烧瓶中放入在三氯甲烷(200mL)中的1,4-双(2-溴乙基)苯(30g，103mmol)。向上述溶液中添加I

步骤4：三环[6.2.0.0

向用氮气惰性气氛吹扫并维持的1000-mL圆底烧瓶中放入在THF(400mL)中的1,4-二溴-2,5-双(2-溴乙基)苯(40g，88.9mmol)。随后伴随搅拌于-78℃在液氮浴中滴加n-BuLi(74.7mL，187mmol，2.5M)。将所得溶液于-78℃搅拌30min。然后将反应通过添加水性NH

步骤5：2-碘三环[6.2.0.0

向用氮气惰性气氛吹扫并维持的250-mL圆底烧瓶中放入在乙酸(50mL)和NIS(20.7g，92.2mmol)中的三环[6.2.0.0

步骤6：三环[6.2.0.0

向用氮气惰性气氛吹扫并维持的250-mL圆底烧瓶中放入在甲苯(50mL)中的2-碘三环[6.2.0.0

步骤7：三环[6.2.0.0

向用氮气惰性气氛吹扫并维持的50-mL圆底烧瓶中放入在DCM(20mL)和2,2,2-三氟乙酸(4.0mL)中的N-[三环[6.2.0.0

方案6：

中间体4

步骤1：3-氯-1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙-1-酮

向3000-mL圆底烧瓶中放入AlCl

步骤2：3,5,6,7-四氢-对称引达省-1(2H)-酮和1,6,7,8-四氢-不对称引达省-3(2H)-酮

向1000-mL圆底烧瓶中放入3-氯-1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙-1-酮(160.5g，759mmol)在浓H

27A主要：

27B次要：

步骤3：5-硝基-1,6,7,8-四氢-不对称引达省-3(2H)-酮和4-硝基-1,6,7,8-四氢-不对称引达省-3(2H)-酮

向1000-mL圆底烧瓶中放入1,6,7,8-四氢-不对称引达省-3(2H)-酮(9.8g，46.5mmol)在H

步骤4：1,2,3,6,7,8-六氢-不对称引达省-4-胺

向100-mL圆底烧瓶中放入5-硝基-1,6,7,8-四氢-不对称引达省-3(2H)-酮和4-硝基-1,6,7,8-四氢-不对称引达省-3(2H)-酮的混合物(2.17g，10mmol)在MeOH(30mL)中的溶液。向溶液中添加MSA(1.15g，12mmol)。然后添加Pd(OH)

方案7A：

中间体5

步骤1：2-氨基环戊-1-烯-1-甲腈

向用氮气惰性气氛吹扫并维持的500-mL圆底烧瓶中放入己二腈(10.8g，100mmol)在甲苯(250mL)中的混合物。当于65℃将t-BuOK(112g，100mmol)分批添加至溶液中时，将反应混合物加热至65℃。将所得溶液于80℃搅拌8h。将反应冷却至RT，然后通过添加200mL水/冰淬灭。将固体通过过滤收集。将滤饼用水(100mL)和己烷(200mL)洗涤，然后在红外光灯下干燥。这产生9.18g(85％)呈灰白色固体的标题化合物。MS-ESI：109(M+1)。

步骤2：1,2,3,5,6,7-六氢二环戊并[b,e]吡啶-8-胺

向用氮气惰性气氛吹扫并维持的250-mL圆底烧瓶中放入在二甲苯(125mL)中的2-氨基环戊-1-烯-1-甲腈(5.0g，46.2mmol)。向上述溶液中添加环戊酮(7.8g，93mmol)和ZnCl

表S1.下表中的中间体使用方案7A中示出的用于将化合物29转化为中间体5的类似程序由适当起始材料制备。

方案7B：

中间体5

步骤1：1,2,3,5,6,7-六氢二环戊并[b,e]吡啶-8-胺

向用氮气惰性气氛吹扫并维持的250-mL 3颈圆底烧瓶中放入2-氨基环戊-1-烯甲腈(5.4g，50mmol)在DCE(125mL)中的混合物。向该溶液中添加环戊酮(8.4g，100mmol)。然后在冰浴中于0℃将BF

表S2.下表中的中间体使用方案7B中示出的用于将化合物30转化为中间体5的类似程序由适当起始材料制备。

方案8：

中间体10

步骤1：3-异氰酸基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁[f]茚

向用氮气惰性气氛吹扫并维持的50-mL圆底烧瓶中放入2,4,5,6-四氢-1H-环丁[f]茚-3-胺(30.0mg，0.19mmol)(在THF(5.0mL)中)、TEA、和双三氯甲基碳酸酯(22.4mg，0.08mmol)。将所得溶液于70℃搅拌1h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物无需进一步纯化直接用于下一步。

表S3.下表中的中间体使用如以上方案8中示出的用于将中间体2转化为中间体10的类似程序制备。

方案9：

中间体13

向用氮气惰性气氛吹扫并维持的1-L圆底烧瓶中放入在THF(500mL)中的1,2,3,5,6,7-六氢二环戊并[b,e]吡啶-8-胺(6.7g，38mmol)。于RT向上述溶液中滴加DIEA(9.92g，76.9mmol)。然后于0℃将氯甲酸2,2,2-三氯乙酯(16g，76.9mmol)滴入反应溶液中。将所得溶液于RT搅拌16h。将所得混合物浓缩。用EtOAc/己烷(1:4)将残余物从硅胶洗脱。这产生7.3g(54.4％)呈黄色固体的标题化合物。MS-ESI：349/351(M+1)。

表S4.下表中的中间体使用方案9中示出的用于将中间体5转化为中间体13的类似程序由适当起始材料制备。

方案10：

中间体18

步骤1：1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮

在氮气下于RT向含有(E)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(2000g，17.2mol)在MeOH(2.0L)中的溶液的5L 4颈烧瓶中滴加水合肼(921g，18.4mol)。将所得混合物在氮气下于60℃搅拌90min。将所得混合物在减压下浓缩。这产生呈灰白色固体的标题化合物(1467g，68％wt.，产率69％)。MS-ESI：85(M+1)。

步骤2：2-乙酰基-1,2-二氢吡唑-5-酮

在氮气下于RT向含有1,2-二氢吡唑-5-酮(1467g，68％wt，11.9mol)在吡啶(6.0L)中的溶液的10L 4颈烧瓶中添加Ac

步骤3：(R)-2-乙酰基-1-(环氧乙烷-2-基甲基)-1,2-二氢吡唑-5-酮

向含有2-乙酰基-1,2-二氢吡唑-5-酮(400g，78％wt，3.17mol和R-缩水甘油(246g，3.33mol)在THF(4.0L)中的溶液的10L 4颈烧瓶中、向搅拌溶液中添加PPh

步骤4：(R)-2-乙酰基-1-(3-氯-2-羟丙基)-1,2-二氢吡唑-5-酮

向10L 3颈烧瓶中放入(R)-2-乙酰基-1-(环氧乙烷-2-基甲基)-1,2-二氢吡唑-5-酮(500g，84％wt.，2.74mol)在THF(2.5L)中的溶液，在氮气下于0℃向搅拌溶液中滴加AcOH(494g，8233mmol)并且分批添加LiCl(186g，4391mmol)。将所得混合物在氮气下于RT搅拌16h。将反应于RT用水淬灭。将水层用EtOAc(3x3.0 L)萃取。将有机层合并且用2x3.0 L饱和NaHCO

步骤5：(R)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-醇

向10L 3颈烧瓶中放入(R)-2-乙酰基-1-(3-氯-2-羟丙基)-1,2-二氢吡唑-5-酮(500g，82％wt.，2.29mol)在DMF(5.0L)中的溶液，在氮气下向搅拌溶液中添加K

步骤6：(R)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基乙酸酯

向在氮气下的2-L 3颈圆底烧瓶中的(R)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-醇(55.0g，392mmol)在MeCN(825mL)中的搅拌溶液中添加吡啶(93.1g，1.18mol)和DMAP(4.79g，39.2mmol)。随后伴随搅拌于0℃滴加乙酰氯(43.1g，549mmol)。将所得溶液于RT搅拌2h。LCMS显示反应完成。将所得混合物直接浓缩。用EtOAc/PE(1:4)将残余物从硅胶洗脱。这产生58g(81％)呈浅黄色固体的标题化合物。MS-ESI：183(M+1)。

步骤7：(R)-6-乙氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酸

于0℃向在氮气下的2-L 3颈圆底烧瓶中的(R)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基乙酸酯(58.0g，318mmol)在DCM(120mL)中的搅拌溶液中滴加氯磺酸(81.3g，700mmol)。将所得溶液于RT搅拌12h。LCMS显示转化完成。将反应混合物直接用于下一步。MS-ESI：263(M+1)。

步骤8：(R)-3-(氯磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基乙酸酯

于0℃向在氮气下的2-L 3颈圆底烧瓶中的(R)-6-乙氧基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酸在DCM中的搅拌溶液(来自步骤7的粗品)中滴加吡啶(55.1g，696mmol)。于0℃向该溶液中分批添加PCl

步骤9：(R)-6-羟基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰胺

向在3-L圆底烧瓶中的NH

中间体19

步骤1-5使用方案10中示出的用于将化合物31转化为化合物36的类似程序，以从化合物31得到化合物42。MS-ESI：141(M+1)。

步骤6：(S)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基甲磺酸酯

于RT向在氮气下的500mL 3颈烧瓶中的(S)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-醇(40g，285mmol)在吡啶(280mL)中的搅拌溶液中滴加MsCl(39g，343mmol)。将所得混合物于RT搅拌30min。将所得混合物在减压下浓缩。将粗品用500mL水稀释。将所得混合物用EtOAc(3x300mL)萃取。将合并的有机层用水(3x200mL)和盐水100mL洗涤，经无水Na

于RT向在氮气下的1L 3颈烧瓶中的(S)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基甲磺酸酯(46g，211mmol)在DMF(313mL)中的搅拌溶液中添加NaN

步骤8：(R)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-胺

向1L 1颈烧瓶中放入(R)-6-叠氮基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(46g，279mmol)在MeOH(313mL)中的溶液，在氮气下在1L圆底烧瓶中向搅拌溶液中添加Pd/C(10％wt.，10g)。将混合物在氢气气氛下(使用氢气囊)于RT氢化5h。LCMS显示反应完全。将混合物通过硅藻土垫过滤并浓缩。将该混合物直接用于下一步。MS-ESI：140(M+1)。

步骤9：(R)-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯

在氮气下于RT向放入来自最后步骤的(R)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-胺(46g，331mmol)在DMF(313mL)中的溶液的1L 3颈烧瓶中添加MeOH(313mL)，然后向搅拌溶液中添加TEA(50g，496mmol)，随后添加二碳酸二叔丁酯(79g，364mmol)。将所得混合物于RT搅拌16h，然后用500mL水淬灭。将所得混合物用EtOAc(3x300mL)萃取。将合并的有机层用H

步骤10：(R)-(3-溴-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯

于0℃向在氮气下的3L 3颈烧瓶中的(R)-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(140g，585mmol)在MeCN(2.1L)中的搅拌溶液中添加NBS(115g，644mmol)。将所得混合物于RT搅拌2h。将所得混合物用2000mL水稀释，并用EtOAc(3x800mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x800mL)洗涤，并经无水Na

步骤11：(R)-(3-溴-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

于0℃向在氮气下的3L 3颈烧瓶中的(R)-(3-溴-6,7-二氢-5H-吡唑并-[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(170g，534mmol)在DMF(1.19L)中的搅拌溶液中分批添加氢化钠(60％油分散体，26g，650mmol)。将混合物于0℃搅拌1h。然后添加MeI(379g，2.67mol)，并且使混合物温热至RT并搅拌2h。将反应混合物通过水淬灭并且用EtOAc(3

步骤12：(R)-(3-(苄基硫代)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

于-78℃向在氮气下的3L 3颈烧瓶中的(R)-(3-溴-6,7-二氢-5H-吡唑并-[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(130g，391mmol)在THF(1.3L)中的搅拌溶液中滴加n-BuLi(188mL，470mmol，2.5mol/L)。将所得混合物于-78℃搅拌1h。于-78℃向上述混合物中滴加在THF(300mL)中的双(苯基甲基)二硫化物(145g，587mmol)。将所得混合物于RT再搅拌2h。将反应通过于RT添加饱和NH

步骤13：(R)-(3-(氯磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

于0℃向在氮气下的10L 3颈烧瓶中的(R)-(3-(苄基硫代)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)-(甲基)氨基甲酸叔丁酯(110g，293mmol)在AcOH(3.67L)/H

步骤14：(R)-甲基(3-氨磺酰基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯

向在氮气下的2L 3颈烧瓶中的(R)-(3-(氯磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(80g，227mmol)在NH

方案12：

中间体20

步骤1：1-异丙基-3-硝基-1H-吡唑

于0℃向在氮气下的250-mL圆底烧瓶中的3-硝基-1H-吡唑(10g，88.4mmol)在DMF(100mL)中的搅拌溶液中分批添加NaH(在矿物油中的60％wt.分散体，3.9g，97.5mmol)。将所得溶液于0℃搅拌0.5h。随后伴随搅拌于0℃在10min内滴加2-溴丙烷(14.1g，1.15mol)。将所得溶液于RT搅拌16h，然后通过添加100mL水淬灭。将所得溶液用3x100mL EtOAc萃取。将有机层合并且经无水Na

于0℃向在氮气下的在250-mL圆底烧瓶中的1-异丙基-3-硝基-1H-吡唑(10.8g，69.6mmol)在MeOH(100mL)中的搅拌的溶液中分批添加Pd/C(10％wt.，1.5g)。抽空烧瓶并且用氢气吹洗三次。将混合物在氢气气氛下(用气囊)于RT搅拌24h。将固体滤出。将所得滤液在真空下浓缩。这产生7.27g(83％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：126.1(M+1)。

步骤3：1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺

伴随搅拌于0℃向在氮气下的250-mL 3颈圆底烧瓶中的1-异丙基-1H-吡唑-3-胺(2.5g，20.0mmol)在HCl(6M，30mL)中的搅拌溶液中滴加NaNO

方案13：

中间体21

步骤1-2使用方案3中示出的用于将化合物7转化为中间体1的类似程序，以从化合物56得到化合物54。MS-ESI：204(M-1)

步骤3：4-(2-羟基丙-2-基)呋喃-2-磺酰胺

于0℃向在氮气下的500-mL 3颈圆底烧瓶中的5-氨磺酰呋喃-3-甲酸甲酯(4.55g，22.2mmol)在THF(300mL)中的搅拌溶液中滴加MeMgBr/THF(3M，74mL，222mmol)。将所得溶液于RT搅拌16h。然后将反应用50mL NH

方案14：

中间体22

步骤1：(R)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢二环戊并[b,e]吡啶-8-胺

将在具有冷凝器和搅拌棒的1L 3颈烧瓶中的3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢二环戊并[b,e]吡啶-8-胺(47g，250mmol)在异丙醇(423mL)中的搅拌溶液加热至80℃。将溶液保持搅拌持续0.5h。将溶液冷却至约50℃。将溶液在该温度下通过布氏漏斗过滤，以除去不溶性杂质。将固体用异丙醇(3x10mL)洗涤。将滤液转移至圆瓶中并且浓缩至350g。将溶液转移至在油浴中的配备有机械棒和回流冷凝器的2L 3颈圆底烧瓶中。将圆瓶用27g异丙醇洗涤以除去所有材料至2L 3颈烧瓶中。将所得溶液加热至80℃，并且在该温度下滴加(R)-(-)-扁桃酸(38g，250mmol)在异丙醇(188mL)中的溶液。将所得混合物于80℃搅拌5分钟。将该体系以5℃梯级冷却并且添加少量的产物的种子结晶。如果种子溶解，则重复上述操作。当该体系冷却至65℃时，种子未溶解并且晶体开始生长，该体系缓慢变得浑浊，将溶液在该温度下搅拌30分钟。从那时起，将溶液搅拌并且维持30分钟，同时将温度以5℃梯级冷却，直到该体系温度为40℃。关掉油浴的加热开关并且将混合物缓慢冷却至28℃。16h后，监测固体的ee值(96％ee)。通过过滤收集固体。将所得固体在异丙醇(180mL)中浆化1h，并且再次过滤。将滤液倾析，并且将沉淀物用色谱异丙醇(30mL)洗涤，以给出呈白色固体的标题化合物(35g，40.5％产率，98％ee，其含有13.8％IPA)。将固体溶解在水(420mL)中并且浓缩，以得到29.2g白色固体(KF＝5.1％)。将母液合并且浓缩，以得到56.7g呈泡沫的S-异构体(75％ee，含有17.8％IPA)。然后将26.9g(R)盐通过水性Na

表9.下表中的中间体使用如以上方案6中示出的用于将化合物27B转化为中间体4的类似程序由27A开始制备。

表10.下表中的中间体使用方案8中示出的用于将中间体2转化为中间体10的类似程序由适当起始材料制备。

表11.下表中的中间体使用方案9中示出的用于将中间体5转化为中间体13的类似程序由适当起始材料制备。

方案15：

中间体26

步骤1：1-乙基-3-硝基-1H-吡唑

于RT向在250-mL圆底烧瓶中的3-硝基-1H-吡唑(20g，177mmol)在DMF(100mL)中的搅拌溶液中分批添加K

步骤2：1-乙基-1H-吡唑-3-胺

于0℃向在氮气下的在250-mL圆底烧瓶中的1-乙基-3-硝基-1H-吡唑(22g，156mmol)在MeOH(100mL)中的搅拌溶液中分批添加Pd/C(10％wt.，2.2g)。抽空烧瓶并且再充入氢气三次。将反应混合物在氢气气氛下(用气囊)于RT搅拌过夜。将固体滤出。将滤液在真空下浓缩。这产生13.8g(80％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：112(M+1)。

步骤3：1-乙基-1H-吡唑-3-磺酰胺

于0℃经25min向在100-mL圆底烧瓶中的1-乙基-1H-吡唑-3-胺(3.4g，31mmol)在HCl(6M，20mL)中的搅拌溶液中缓慢地滴加在H

方案16：

中间体27A

中间体27B

步骤1：4-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑

在冰/水浴中于0℃经10min向在氮气下的250-mL 3颈圆底烧瓶中的4-氟-1H-吡唑(5.0g，58mmol)在DMF(53mL)中的搅拌溶液中分批添加NaH(在矿物油中的60％wt.分散体，5.36g，134mmol)。将所得溶液于10℃搅拌30min。伴随搅拌于0℃经10min向该溶液中滴加SEM-Cl(22g，134mmol)。将所得溶液于RT搅拌过夜。然后将反应用60mL水淬灭。将所得溶液用60mL EtOAc萃取。将有机层用5x60mL饱和NaCl溶液洗涤。将所得滤液浓缩。用EtOAc/PE(1:100)将残余物从硅胶柱洗脱。这产生13.7g(粗品)呈浅黄色液体的标题化合物。MS-ESI：217(M+1)。

步骤2：4-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-亚磺酸锂

于-78℃经15min向在氮气下的500-mL 3颈圆底烧瓶中的4-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(13.7g，63mmol)在THF(150mL)中的搅拌溶液中滴加在己烷中的n-BuLi(2.5M，28mL，70mmol)。将所得溶液于-78℃搅拌1h。然后在-78℃向混合物中引入SO

于0℃向4-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-亚磺酸锂(20.4g，来自最后步骤的粗品)在DCM(396mL)和H

步骤4：N,N-二苄基-4-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-磺酰胺

于0℃向来自最后步骤的4-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-磺酰氯在DCM(396mL)和H

步骤5：N,N-二苄基-4-氟-1-(羟甲基)-1H-吡唑-5-磺酰胺

向在250-mL圆底烧瓶中的N,N-二苄基-4-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-磺酰胺(22.5g，47mmol)在DCM(25mL)中的搅拌溶液中添加TFA(25mL)。将所得溶液于RT搅拌16h。将所得混合物在真空下浓缩。用EtOAc/PE(1:4)将残余物从硅胶洗脱。这产生15g(85％)呈黄色油状物的标题化合物。MS-ESI：376(M+1)。

步骤6：N,N-二苄基-4-氟-1H-吡唑-5-磺酰胺

于0℃向在500-mL圆底烧瓶中的N,N-二苄基-4-氟-1-(羟甲基)-1H-吡唑-5-磺酰胺(15g，40mmol)在二噁烷(50mL)中的搅拌溶液中滴加NH

步骤7：N,N-二苄基-1-乙基-4-氟-1H-吡唑-3-磺酰胺和N,N-二苄基-1-乙基-4-氟-1H-吡唑-5-磺酰胺

于RT向在氮气下的100-mL 3颈圆底烧瓶中的N,N-二苄基-4-氟-1H-吡唑-5-磺酰胺(1.1g，3.2mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中分批添加K

步骤8：1-乙基-4-氟-1H-吡唑-3-磺酰胺和1-乙基-4-氟-1H-吡唑-5-磺酰胺

于0℃向在25-mL圆底烧瓶中的N,N-二苄基-1-乙基-4-氟-1H-吡唑-3-磺酰胺(764mg，2.0mmol)在DCM(1.5mL)中的搅拌溶液中滴加H

方案16中示出的用于将化合物66A转化为中间体27A的类似程序用于从化合物66B得到中间体27B。MS-ESI：194(M+1)。

实例1(化合物8)

步骤1：N-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰胺

向用氮气惰性气氛吹扫并维持的100-mL圆底烧瓶中放入6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰胺(102mg，0.5mmol)在THF(10mL)中的溶液。然后于0℃分批添加NaH(60％wt.油分散体，24mg，1.0mmol)。将反应混合物于室温搅拌5min，之后添加3-异氰酸基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁[f]茚(90mg，0.5mmol)。将所得溶液于室温搅拌1h。然后将反应通过添加10mL水淬灭。将所得溶液用3x50mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水Na

表S5.下表中的实例使用如实例1和方案1中所述的类似条件由适当起始材料制备。

实例4(化合物12，钠盐)

步骤1：N-((1,2,3,5,6,7-六氢二环戊并[b,e]吡啶-8-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰胺

向用氮气惰性气氛吹扫并维持的25-mL圆底烧瓶中放入在THF(8.0mL)中的6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰胺(100mg，0.49mmol)。于0℃添加NaH(60％wt.油分散体，88.6mg，1.48mmol)。将溶液搅拌15min。然后于0℃将(1,2,3,5,6,7-六氢二环戊并[b,e]吡啶-8-基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(172mg，0.49mmol)添加至上述溶液中。将所得溶液于室温搅拌4h。然后将反应通过添加5mL水淬灭。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加至用二氯甲烷/甲醇(5:1)的硅胶柱上。将粗产物(160mg)通过制备型HPLC用以下条件(柱：XBridge Prep C

步骤2：钠((6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)磺酰基)((1,2,3,5,6,7-六氢二环戊并[b,e]吡啶-8-基)氨基甲酰基)酰胺

将在最后步骤中获得的N-((1,2,3,5,6,7-六氢二环戊并[b,e]吡啶-8-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰胺(22mg，0.06mmol)溶解在NaOH(0.1N)(0.44mL，0.04mmol)中，之后将溶液用DCM(1.0mL)洗涤。收集水相并过滤，然后冻干以获得13.9mg(59.9％)呈白色固体(单钠盐)的标题化合物。MS-ESI：418(M+1),416(M-1)。

表S6.下表中的实例使用如实例4和方案2中所述的类似条件由适当起始材料制备。

表S7.下表中的实例使用如实例4和方案2中所述的类似条件由适当起始材料制备。

实例10(化合物401)

步骤1：(R)-甲基(3-(N-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁[f]茚-3-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯

于0℃向在氮气下的100-mL圆底烧瓶中的(R)-甲基(3-氨磺酰基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(66.4mg，0.20mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中添加NaH(在矿物油中的60％wt.分散体，24mg，0.60mmol)。将所得溶液于RT搅拌10min。于RT向溶液中滴加在THF(1.0mL)中的3-异氰酸基-2,4,5,6-四氢-1H-环丁[f]茚(37mg，0.20mmol)。将所得溶液于RT搅拌1h。然后将反应通过添加5mL MeOH淬灭。将所得混合物浓缩。用DCM/MeOH(10:1)将残余物从硅胶洗脱。这产生98mg(95％)呈浅棕色固体的标题化合物。MS-ESI：518(M+1)。

步骤2：(R)-6-(甲基氨基)-N-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁[f]茚-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-磺酰胺

于RT向在100-mL圆底烧瓶中的(R)-甲基(3-(N-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁[f]茚-3-基)-氨基甲酰基)氨磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(90mg，0.17mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加BF

表12.下表中的实例使用如实例1和方案1中所述的类似条件由适当起始材料制备。

表13.下表中的实例使用如实例4和方案2中所述的类似条件由适当起始材料制备。

表14.下表中的实例使用如实例1和方案1中所述的类似条件由适当起始材料制备。

在一个实施例中，本文提供了包含本文定义的本发明的具体化合物(例如，实例1至19中任一项，或表1A至1C、2、3或4)、和本文披露的抗TNFα试剂的药物组合物。优选地，其中该抗TNFα剂是英夫利昔单抗、依那西普、赛妥珠单抗、戈利木单抗或阿达木单抗，更优选地，其中该抗TNFα剂是阿达木单抗。

在一个实施例中，本文提供了包含本文定义的本发明的具体化合物(例如，实例1至19中任一项，或表1A至1C、2、3或4)、和抗TNFα剂的药物组合。优选地，其中该抗TNFα剂是英夫利昔单抗、依那西普、赛妥珠单抗、戈利木单抗或阿达木单抗，更优选地，其中该抗TNFα剂是阿达木单抗。

程序1：用短杆菌肽刺激的PMA分化的THP-1细胞中的IL-1β产生。

THP-1细胞购自美国典型培养物保藏所并且根据来自供应商的说明书继代培养。在实验之前，将细胞在完全RPMI 1640(含有10％热灭活的FBS、青霉素(100单位/ml)和链霉素(100μg/ml))中培养，并且在实验设置之前维持在对数期中。在实验之前，将THP-1用PMA(佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯)(20ng/ml)处理16-18小时。将化合物溶解在二甲基亚砜(DMSO)中以产生30mM原液。实验当天，去除培养基并且用胰蛋白酶分离粘附细胞，持续5分钟。然后收获细胞，将其用完全RPMI 1640洗涤、旋转沉降、悬浮于RPMI 1640(含有2％热灭活的FBS、青霉素(100单位/ml)和链霉素(100μg/ml))中。将细胞以50,000个细胞/孔(最终测定体积50μl)的密度铺种在384孔板中。首先将化合物溶解在测定培养基中以获得500μM的5x最高浓度。然后在含有1.67％DMSO的测定培养基中进行10步稀释(1:3)。将5x化合物溶液添加至培养基中以实现所希望的最终浓度(例如，100、33、11、3.7、1.2、0.41、0.14、0.046、0.015、0.0051、0.0017μM)。最终的DMSO浓度在0.37％下。将细胞与化合物一起孵育1小时，然后用短杆菌肽(5μM)(恩佐公司(Enzo))刺激2小时。然后将板以340g离心5min。使用96通道PlateMaster(吉尔森公司(Gilson))收集无细胞上清液(40μL)并且通过HTRF(cisbio公司(cisbio))评价IL-1β的产生。对于每个实验，同时运行单独媒介物对照和CRID3的剂量滴定(100-0.0017μM)。将数据相对于媒介物处理的样品(等同于0％抑制)和100μM下的CRID3(等同于100％抑制)归一化。化合物在PMA分化的THP-1细胞中展现出对IL-1β产生的浓度依赖性抑制。

1.实验程序

1.1细胞培养

1)在具有10％FBS的完全RPMI-1640培养基中，在37℃、5％CO

2)通过接种3x10

1.2化合物制备

使用TECAN EVO系统在384孔LDV微孔板中用DMSO制备化合物的3倍系列稀释液，以生成10种浓度的化合物源板。最高浓度为30mM。

1.3细胞制备

1)在350g将THP-1细胞离心5min。

2)用完全RMPI-1640培养基重悬细胞，并计数细胞。

3)在T225烧瓶中接种细胞(约2.5x10

4)孵育过夜。

1.4 THP-1刺激

1)用PBS洗涤粘附的THP-1细胞，并用4ml胰蛋白酶将细胞分离以用于T225烧瓶。

2)在350g离心细胞5min，用含有2％FBS的RPMI-1640重悬细胞，并用台盼蓝(trypan blue)计数细胞。

3)通过Echo将50nl/孔的测试化合物的系列稀释液转移至384孔板中；对于CRID3(MCC950)的高对照和第一个点，转移165nl，然后回填以使所有孔中的DMSO浓度一致，板布局如下。

4)在384孔板中的具有2％FBS/孔的40ul RPMI-1640中接种50k细胞。

5)在37℃、5％CO

6)制备5x短杆菌肽，添加10μl/孔，最终浓度为5μM，在37℃、5％CO

7)在350g离心1min。

8)通过杏(apricot)移液16μl上清液，并转移到白色384proxiplate中。图3描绘了板的布局：HC:100μM CRID3(MCC950)+5μM短杆菌肽LC:5μM短杆菌肽。

1.5 IL-1β检测

1)用涡流使5x稀释剂#5变均匀，并在4体积的蒸馏水中加入1体积的储备溶液。

2)解冻抗IL1β-穴状化合物抗体和抗IL1βXL抗体的20x储备溶液。用#3检测缓冲液将这两种抗体稀释至1x。

3)在即将使用前将两种即用抗体溶液预混合。

4)将4ul预混合的抗IL1β抗体工作溶液分配到所有孔中。

5)将板密封并于4℃孵育过夜。

6)使用EnVison读取细胞板，并绘制读数与测试化合物浓度的关系曲线，以计算IC

2.数据分析：

1.可以使用以下公式计算化合物的IC

对于IC

％抑制＝100-100x[HC

2.使用XLfit以剂量响应方式拟合归一化数据，然后计算化合物浓度。

表2和3示出了在含有2％胎牛血清的hTHP-1测定中化合物的生物活性，并且表4示出了在含有10％胎牛血清的hTHP-1测定中化合物的生物活性：<0.008μM＝“++++++”；≥0.008和<0.04μM＝“+++++”；≥0.04和<0.2μM＝“++++”；≥0.2和<1μM＝“+++”；≥1和<5μM＝“++”；≥5和<30μM＝“+”。

表2.hTHP-1测定中化合物的平均IC

表3.hTHP-1测定中化合物的平均IC

表4.hTHP-1测定中化合物的平均IC

研究实例1.

CARD8基因位于19号染色体上的炎症性肠病(IBD)6连锁区域内。CARD8与NLRP3和细胞凋亡相关斑点样蛋白相互作用，形成称为NLRP3炎性小体的半胱天冬酶-1激活复合物。NLRP3炎性小体通过将前IL-1β加工为成熟的分泌型IL-1β来介导白介素-1β的产生和分泌。除了在炎性小体中的作用外，CARD8还是核因子NF-κB的有效抑制剂。NF-κB激活对于前IL-1的产生至关重要。θ由于IL-1β的过度产生和NF-κB的失调是克罗恩病的标志，因此CARD8在本文中被认为是炎症性肠病的危险基因。在两项英国研究中，检测到CARD8与克罗恩病之间的显著关联性，这对rs2043211处C等位基因的非同义单核苷酸多态性(SNP)的次要等位基因具有风险影响。该SNP引入了提前终止密码子，导致表达了严重截短的蛋白质。这种变异的CARD8蛋白无法抑制NF-κB活性，从而导致NLRP3炎性小体底物前IL-1β的组成型产生。据信NLRP3基因中的功能获得性突变(例如，本文所述的任何功能获得性突变，例如本文所述的NLRP3基因中的任何功能获得性突变)与CARD8基因(例如rs2043211处的C等位基因)中的功能丧失性突变组合导致与NLRP3炎性小体表达和/或活性增加相关的疾病的发展。预测例如在NLRP3基因中具有功能获得性突变和/或在CARD8基因中具有功能丧失性突变的患者对用NLRP3拮抗剂的治疗显示出改善的治疗应答。

设计研究以确定：NLRP3拮抗剂是否抑制来自克罗恩病或溃疡性结肠炎患者的细胞和活检样本中的炎性小体功能和炎症性活性；以及特定遗传性变型是否鉴定出最有可能对用NLRP3拮抗剂的治疗产生应答的克罗恩病或溃疡性结肠炎患者。

该研究的次要目的是：确定NLRP3拮抗剂是否降低克罗恩病和溃疡性活检样品中的炎性小体活性(将克罗恩病和溃疡性结肠炎的结果与对照患者的结果进行比较)；确定NLRP3拮抗剂是否降低克罗恩病和溃疡性结肠炎样品中的炎症性细胞因子RNA和蛋白质表达；确定来自处于抗TNFα剂抗性状态的患者的活检样品中NLRP3、ASC、和IL-1β的基线(未经离体治疗)RNA水平是否较高；以及根据编码ATG16L1、NLRP3和CARD8的基因中特定遗传突变的存在(例如，本文所述的ATG16L1基因、NLRP3基因、和CARD8基因中的任何突变)对结果进行分层。

方法

·评价NLRP3 RNA的基线表达并定量NLRP3拮抗剂在来自克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的疾病组织活检中对炎性小体活性的抑制作用。

·基于用纳米串(Nanostring)测量的炎症性基因RNA的表达下降，确定NLRP3拮抗剂治疗是否降低来自克罗恩病患者的疾病活检中的炎症性应答。

·对患者DNA进行测序，以检测ATG16L1基因、NLRP3基因和CARD8基因中的特定遗传突变(例如，本文所述的这些基因中的任何示例性突变)，然后根据这些遗传突变的存在将功能测定的结果分层。

实验设计

·人受试者和组织：

研究了从未接受过抗TNFα治疗或对抗TNFα治疗有抗性的克罗恩病和溃疡性结肠炎患者中的疾病区域的内窥镜或手术活检；另外还研究了来自对照患者的活检(监视结肠镜检查或结肠直肠癌患者的无炎症区域)。

·离体治疗模型：

适当确定的器官或LPMC培养

·待测量的终点：

在离体治疗之前--NLRP3 RNA水平

在离体治疗之后-炎性小体活性(加工的IL-1β、加工的半胱天冬酶-1、或分泌型IL-1β)；炎症性细胞因子的RNA(纳米串)；有生活力的T细胞数和/或T细胞凋亡。

·数据分析计划：

确定NLRP3拮抗剂治疗是否降低加工的IL-1β、加工的半胱天冬酶-1或分泌型IL-1β、和炎症性细胞因子RNA水平。

根据活检时的治疗状态和NLRP3基因、CARD8基因、和ATG16L1基因中的遗传突变(例如，本文所述的这些基因的任何示例性遗传突变)的存在，对应答数据进行分层。

研究实例2.用NLRP3拮抗剂治疗抗TNFα抗性患者

PLoS One[公共科学图书馆综合]2009年11月24日；4(11):e7984描述，在首次英夫利昔单抗(抗TNFα剂)输注之前和在其后4-6周在来自皮质类固醇和/或免疫抑制难治性的溃疡性结肠炎患者的活跃发炎粘膜中并且在来自对照患者的正常粘膜中内窥镜检查时获得粘膜活检。针对基于首次英夫利昔单抗后4-6周时的内窥镜检查和组织学发现的对英夫利昔单抗的应答将该研究中的患者分类为应答者或非应答者。这些活检的转录组学RNA表达水平通过本文所披露的发明的发明人从公共可获得的基因表达综合GSE 16879获取(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/geo2r/？acc＝GSE16879)。使用GEO2R(可在相同网址上获得的工具)分别基于探针组207075_at和205067_at确定编码NLRP3和IL-1β的RNA的表达水平。出人意料地发现，在克罗恩病中，对英夫利昔单抗(抗TNFα剂)无应答的患者与应答性患者相比具有更高的NLRP3和IL-1βRNA表达(图1和图2)。发现与英夫利昔单抗(抗TNFα剂)应答性患者相比，对英夫利昔单抗(抗TNFα剂)无应答的UC患者中的NLRP3和IL-1βRNA表达更高的类似出人意料的结果(图3和图4)。

在本文中假设抗TNFα剂非应答者中NLRP3和IL-1βRNA表达水平的所述更高水平导致NLRP3激活，这进而导致释放诱导IL-23产生的IL-1β，从而导致对抗TNFα剂的所述抗性。因此，用NLRP3拮抗剂治疗克罗恩和UC抗TNFα非应答者将预防该级联，并且因此预防对抗TNFα剂的非应答性的发展。实际上，对抗TNFα剂的抗性在其他炎症性或自身免疫性疾病中是常见的。因此，使用NLRP3拮抗剂来治疗炎症性或自身免疫性疾病将阻断导致对抗TNFα剂的非应答性的机制。因此，使用NLRP3拮抗剂将增加炎症性或自身免疫性疾病患者对抗TNFα剂的敏感性，导致用于治疗这些疾病的抗TNFα剂的剂量减少。因此，NLRP3拮抗剂和抗TNFα剂的组合可以用于治疗其中TNFα过表达的疾病，如炎症性或自身免疫性疾病，以避免患者的这种对抗TNFα剂的非应答性发展。优选地，这种组合治疗可以用于治疗IBD，例如克罗恩病和UC。

此外，使用NLRP3拮抗剂提供了用于治疗其中TNFα过表达的疾病的抗TNFα剂的替代物。因此，NLRP3拮抗剂提供了炎症性或自身免疫性疾病，如IBD(例如，克罗恩病和UC)的抗TNFα剂的替代物。

还已知全身性抗TNFα剂增加感染风险。然而，肠道限制性NLRP3拮抗剂提供肠道靶向治疗(即非全身性治疗)，从而预防此类感染。因此，与抗TNFα药剂相比，用肠道限制性NLRP3拮抗剂治疗TNFα肠道疾病如IBD(即克罗恩病和UC)具有降低感染风险的附加优势。

所提议的实验：

确定非活动性疾病患者、活动性疾病患者、对皮质类固醇有抗性的活动性疾病患者、对TNF阻断剂有抗性的活动性疾病患者中LPMC和上皮细胞中的NLRP3和半胱天冬酶-1的表达。LPMC和上皮细胞中的NLRP3和半胱天冬酶-1的表达通过RNAScope技术分析。活性NLRP3特征基因的表达通过纳米串技术分析。用来做对照的5个样品、来自活动性CD病灶的5个样品、和来自活动性UC病灶的5个样品进行用于确定可行性的实验性分析。

研究实例3.

提出了NLRP3拮抗剂在来自疾病在临床上被认为对抗TNF疗法有抗性或无应答的IBD患者的活检样品中逆转了对抗TNF抗性诱导的T细胞消耗/凋亡。

设计研究以确定：NLRP3拮抗剂是否抑制来自克罗恩病或溃疡性结肠炎患者的细胞和活检样本中的炎性小体功能和炎症性活性；以及NLRP3拮抗剂是否在克罗恩病或溃疡性结肠炎患者中与抗TNFα疗法协同作用。

该研究的次要目的是：确定NLRP3拮抗剂是否降低克罗恩病和溃疡性活检样品中的炎性小体活性(将克罗恩病和溃疡性结肠炎的结果与对照患者的结果进行比较)；确定NLRP3拮抗剂是否降低克罗恩病和溃疡性结肠炎样品中的炎症性细胞因子RNA和蛋白质表达；确定在不存在与抗TNFα抗体的共同治疗时NLRP3拮抗剂是否诱导克罗恩病和溃疡性结肠炎样品中的T细胞消耗；以及确定来自处于抗TNFα剂抗性状态的患者的活检样品中NLRP3、ASC、和IL-1β的基线(未经离体治疗)RNA水平是否较高。

方法

·评价NLRP3 RNA的基线表达并定量NLRP3拮抗剂在来自克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的疾病组织活检中对炎性小体活性的抑制作用。

·确定在NLRP3拮抗剂与抗TNF抗体之间是否关于对来自克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的疾病活检中的T细胞消耗/凋亡的影响存在协同作用。

·基于用纳米串(Nanostring)测量的炎症性基因RNA的表达下降，确定NLRP3拮抗剂治疗是否降低来自克罗恩病患者的疾病活检中的炎症性应答。

实验设计

·人受试者和组织：

研究了从未接受过抗TNFα治疗或对抗TNFα治疗有抗性的克罗恩病和溃疡性结肠炎患者中的疾病区域的内窥镜或手术活检；另外还研究了来自对照患者的活检(监视结肠镜检查或结肠直肠癌患者的无炎症区域)。

·离体治疗模型：

适当确定的器官或LPMC培养

·离体治疗：

NLRP3拮抗剂(2种浓度)、阴性对照(媒介物)、阳性对照(半胱天冬酶-1抑制剂)，各自在抗TNF抗体的存在或不存在下，该抗TNF抗体在适于区分来自抗TNF抗性和抗TNF敏感性克罗恩病患者的活检之间的T细胞凋亡差异的浓度下。每种治疗条件至少在一式两份样品中评价。

·待测量的终点：

在离体治疗之前--NLRP3 RNA水平

在离体治疗之后-炎性小体活性(加工的IL-1β、加工的半胱天冬酶-1、或分泌型IL-1β)；炎症性细胞因子的RNA(纳米串)；有生活力的T细胞数和/或T细胞凋亡。

·数据分析计划：

■确定NLRP3激动剂共同治疗是否增加应答于抗TNF的T细胞凋亡/消耗。

■确定NLRP3 RNA表达的水平是否与没有接受过抗TNF治疗的样品相比在TNF抗性克罗恩病和溃疡性结肠炎样品中更大。

■确定NLRP3拮抗剂治疗是否降低加工的IL-1β、加工的半胱天冬酶-1或分泌型IL-1β、和炎症性细胞因子RNA水平。

生物测定-在THP-1细胞中的尼日利亚菌素(Nigericin)刺激的IL-1β分泌测定

将单核细胞的THP-1细胞(ATCC：TIB-202)根据提供商的说明书维持在RPMI培养基(RPMI/Hepes+10％胎牛血清+丙酮酸钠+0.05mMβ-巯基乙醇(1000x原液)+青霉素-链霉素)中。将细胞用0.5μM佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(PMA；西格玛公司(Sigma)#P8139)批量分化3小时，更换培养基，并且将细胞以50,000个细胞/孔铺种在384孔平底细胞培养板(葛莱娜公司(Greiner)，#781986)中，并且使其分化过夜。将化合物于DMSO中的1:3.16连续稀释系列以1:100添加至细胞并且孵育1小时。将NLRP3炎性小体通过添加15μM(最终浓度)尼日利亚菌素(恩佐生命科学公司(Enzo Life Sciences)，#BML-CA421-0005)激活，并且将细胞孵育3小时。去除10μL上清液，并且使用HTRF测定(CisBio公司，#62IL1PEC)根据制造商的说明书监测IL-1β水平。通过向细胞培养板中直接添加PrestoBlue细胞生活力试剂(生命技术公司(Life Technologies)，#A13261)来监测生活力和细胞焦亡。

已经描述了本发明的多个实施例。然而，应理解的是，在不背离本发明的精神和范围的情况下可进行各种修改。相应地，其他实施例在以下权利要求的范围内。