一种稳定的脂溶性维生素C制剂及其制备方法

本申请是2020年05月26日提交的题为“一种稳定的脂溶性维生素C制剂及其制备方法”的中国专利申请202010456501.6的分案申请。

技术领域

本发明涉及生物制剂技术领域，具体涉及一种稳定的脂溶性维生素C制剂及其制备方法。

背景技术

维生素C有着很高的药用价值，但是维生素C也有一点不足，就是本身稳定性很差，一种能让维生素C转变为稳定性好的物质的途径是人类一直以来都在寻求的，但目前来看，将其转变成衍生物是唯一的途径。近些年来，维生素C的新的生理功能和药用价值不断被开发出来，因此受到世界上的广泛关注，研究人员将其应用于治疗各种疾病的研究中，期望着有更重要的发现，但是维生素C的应用仍然被它的天然性质所限制。因为维生素C对理化因素非常的不稳定，还有它比较亲水不容易通过细胞膜，所以在使用维生素C治疗疾病的时候必须使用很多，而且如果是维生素C用量比较少，那么它很可能就会成为氧化强化剂，因此采用大剂量是维生素C使用上必须要求的。但是另一方面肠胃功能可能会因为服用大量的维生素C而引起紊乱，更严重的可能会因此而产生尿结石。在两方面的矛盾之下，新型的维生素C衍生物不得不被开发，一方面可以通过提高维生素C的稳定性使它在体内的保存时间得以延长，而且这样也可以减弱其对金属离子敏感性，以免它成为氧化强化剂；另一方面它的细胞膜通透性可以被提高，能够顺利地进入细胞内部以便于清除活性氧自由基。通过这样的方法就可以在保证相同治疗效果的情况下尽量少摄入维生素C，避免维生素C产生一些不好的副作用。

发明内容

本发明的目的在于提出一种稳定的脂溶性维生素C制剂及其制备方法，制备方法简单，改善维生素C的稳定性、脂溶性和生物相容性的同时，可将两者的作用有机结合，使其功效更优越，另一方面，也降低了制备成本，提高了吸收效果。

本发明的技术方案是这样实现的：

本发明提供一种稳定的脂溶性维生素C制剂，其含有新型的维生素C琥珀酸酯衍生物,所述新型的维生素C琥珀酸酯衍生物具有如下式Ⅰ结构：

作为本发明的进一步改进，还包括微晶纤维素、环糊精、变性淀粉、滑石粉。

作为本发明的进一步改进，所述环糊精选自甲基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺甲基醚-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精中的一种或几种混合。

作为本发明的进一步改进，包括以下重量份的原料：新型的维生素C琥珀酸酯衍生物65-75份、微晶纤维素1-5份、环糊精1.2-3份、变性淀粉0.3-1份、滑石粉2.2-5.5份。

作为本发明的进一步改进，所述新型的维生素C琥珀酸酯衍生物由以下方法制备而成：将维生素C、琥珀酸溶于水后，升温至40-45℃，加入脂肪酶混合，微波处理搅拌反应5-10h后，减压除去溶剂，将混合物倾入乙酸乙酯和冰水混合物中，搅拌洗涤10min，过滤，用蒸馏水洗涤，50-70℃真空干燥，得到的固体粉末为新型的维生素C琥珀酸酯衍生物。

作为本发明的进一步改进，所述微波处理功率为800-1200W。

作为本发明的进一步改进，所述乙酸乙酯和冰水混合物中乙酸乙酯和冰水的体积比为1:1；所述维生素C、琥珀酸的物质的量之比为1：(1.1-1.3)，所述维生素C与脂肪酶的添加质量比为1：(0.05-0.2)。

本发明进一步保护一种上述稳定的脂溶性维生素C制剂的制备方法，包括以下步骤：

S1.将新型的维生素C琥珀酸酯衍生物、环糊精分别过筛，混合均匀，得到混料；

S2.将变性淀粉和微晶纤维素加入混料中，喷洒乙醇溶液制得软材，制粒，干燥后整粒，加入滑石粉，混合均匀；

S3.装入胶囊或压片。

作为本发明的进一步改进，所述乙醇溶液的浓度为60-70wt％，喷洒量为总质量的0.1-0.2wt％。

作为本发明的进一步改进，所述新型的维生素C琥珀酸酯衍生物可替换为新型维生素C马来酸酯衍生物，所述新型维生素C马来酸酯衍生物具有如下式Ⅱ结构：

本发明具有如下有益效果：琥珀酸，别名丁二酸，来源于松属植物的树脂久埋于地下而成的琥珀，也广泛存在于多种植物、动物组织中，可用于治疗风湿炎痛症以及内服治疗慢性尿道炎，是一种安全的营养添加剂，将维生素C与琥珀酸通过酯化反应制备出新型的维生素C琥珀酸酯衍生物，在改善维生素C的稳定性和脂溶性的同时，可将两者的作用有机结合，使其功效更优越；同时，琥珀酸可以被马来酸替代，制得的维生素C马来酸酯衍生物具有相近的稳定性、脂溶性和生物相容性；

微晶纤维素具有良好的黏着性和适当的吸湿性，也可用于热稳定剂和快速干燥的载体，其与变性淀粉进行复配后，其用量减少但粘合性增强，从而降低成本，起到更好的制粒的效果；添加环糊精具有较好的吸收促进性，提高维生素C制剂的生物相容性、吸收性，从而比传统维生素C的制备工艺中可添加更少的维生素C而效果更佳。

本发明合成的新型的维生素C琥珀酸酯衍生物制备方法简单，改善维生素C的稳定性、脂溶性和生物相容性的同时，可将两者的作用有机结合，使其功效更优越，另一方面，也降低了制备成本，提高了吸收效果，具有广阔的应用前景。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为本发明测试例2中各组清除羟自由基(·OH)能力对比图；

图2为本发明测试例2中各组清除DPPH·自由基能力对比图。

具体实施方式

下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1新型的维生素C琥珀酸酯衍生物

合成路线：

制备方法：将1mol(176g)维生素C、1.1mol琥珀酸溶于200mL水后，升温至40℃，加入8.8g脂肪酶混合，微波处理(功率为800W)搅拌反应5h后，减压除去溶剂，将混合物倾入乙酸乙酯和冰水混合物中,乙酸乙酯和冰水混合物中乙酸乙酯和冰水的体积比为1:1，搅拌洗涤10min，过滤，用蒸馏水洗涤，50℃真空干燥，得到的固体粉末为新型的维生素C琥珀酸酯衍生物，得率为95％。

核磁结果：

实施例2新型的维生素C琥珀酸酯衍生物

合成路线：

制备方法：将1mol(176g)维生素C、1.3mol琥珀酸溶于200mL水后，升温至45℃，加入35.2g脂肪酶混合，微波处理(功率为1200W)搅拌反应10h后，减压除去溶剂，将混合物倾入乙酸乙酯和冰水混合物中,乙酸乙酯和冰水混合物中乙酸乙酯和冰水的体积比为1:1，搅拌洗涤10min，过滤，用蒸馏水洗涤，70℃真空干燥，得到的固体粉末为新型的维生素C琥珀酸酯衍生物，得率为92％。

实施例3新型的维生素C琥珀酸酯衍生物

合成路线：

制备方法：将1mol(176g)维生素C、1.2mol琥珀酸溶于200mL水后，升温至42℃，加入20g脂肪酶混合，微波处理(功率为1000W)搅拌反应7h后，减压除去溶剂，将混合物倾入乙酸乙酯和冰水混合物中,乙酸乙酯和冰水混合物中乙酸乙酯和冰水的体积比为1:1，搅拌洗涤10min，过滤，用蒸馏水洗涤，60℃真空干燥，得到的固体粉末为新型的维生素C琥珀酸酯衍生物，得率为93％。

实施例4新型维生素C马来酸酯衍生物

合成路线：

制备方法：将1mol(176g)维生素C、1.1mol马来酸溶于200mL水后，升温至40℃，加入8.8g脂肪酶混合，微波处理(功率为800W)搅拌反应6h后，减压除去溶剂，将混合物倾入乙酸乙酯和冰水混合物中,乙酸乙酯和冰水混合物中乙酸乙酯和冰水的体积比为1:1，搅拌洗涤10min，过滤，用蒸馏水洗涤，50℃真空干燥，得到的固体粉末为新型的维生素C马来酸酯衍生物，得率为87％。

核磁结果：

实施例5新型维生素C马来酸酯衍生物

合成路线：

制备方法：将1mol(176g)维生素C、1.3mol马来酸溶于200mL水后，升温至45℃，加入35.2g脂肪酶混合，微波处理(功率为1200W)搅拌反应12h后，减压除去溶剂，将混合物倾入乙酸乙酯和冰水混合物中,乙酸乙酯和冰水混合物中乙酸乙酯和冰水的体积比为1:1，搅拌洗涤10min，过滤，用蒸馏水洗涤，70℃真空干燥，得到的固体粉末为新型的维生素C马来酸酯衍生物，得率为90％。

实施例6新型维生素C马来酸酯衍生物

合成路线：

制备方法：将1mol(176g)维生素C、1.2mol马来酸溶于200mL水后，升温至44℃，加入22g脂肪酶混合，微波处理(功率为1000W)搅拌反应9h后，减压除去溶剂，将混合物倾入乙酸乙酯和冰水混合物中,乙酸乙酯和冰水混合物中乙酸乙酯和冰水的体积比为1:1，搅拌洗涤10min，过滤，用蒸馏水洗涤，60℃真空干燥，得到的固体粉末为新型的维生素C马来酸酯衍生物，得率为85％。

实施例7稳定的脂溶性维生素C制剂的制备方法

原料组成(重量份)：新型的维生素C琥珀酸酯衍生物65份、微晶纤维素1份、磺甲基醚-β-环糊精1.2份、变性淀粉0.3份、滑石粉2.2份。

制备方法包括以下步骤：

S1.将新型的维生素C琥珀酸酯衍生物、磺甲基醚-β-环糊精分别过筛，混合均匀，得到混料；

S2.将变性淀粉和微晶纤维素加入混料中，喷洒乙醇溶液(乙醇溶液的浓度为60wt％，喷洒量为总质量的0.1wt％)制得软材，制粒，干燥后整粒，加入滑石粉，混合均匀；

S3.装入胶囊或压片。

实施例8稳定的脂溶性维生素C制剂的制备方法

原料组成(重量份)：新型的维生素C琥珀酸酯衍生物75份、微晶纤维素5份、麦芽糖基-β-环糊精3份、变性淀粉1份、滑石粉5.5份。

制备方法包括以下步骤：

S1.将新型的维生素C琥珀酸酯衍生物、麦芽糖基-β-环糊精分别过筛，混合均匀，得到混料；

S2.将变性淀粉和微晶纤维素加入混料中，喷洒乙醇溶液(乙醇溶液的浓度为70wt％，喷洒量为总质量的0.2wt％)制得软材，制粒，干燥后整粒，加入滑石粉，混合均匀；

S3.装入胶囊或压片。

实施例9稳定的脂溶性维生素C制剂的制备方法

原料组成(重量份)：新型的维生素C马来酸酯衍生物65份、微晶纤维素1份、磺甲基醚-β-环糊精1.2份、变性淀粉0.3份、滑石粉2.2份。

制备方法包括以下步骤：

S1.将新型的维生素C马来酸酯衍生物、磺甲基醚-β-环糊精分别过筛，混合均匀，得到混料；

S2.将变性淀粉和微晶纤维素加入混料中，喷洒乙醇溶液(乙醇溶液的浓度为60wt％，喷洒量为总质量的0.1wt％)制得软材，制粒，干燥后整粒，加入滑石粉，混合均匀；

S3.装入胶囊或压片。

实施例10稳定的脂溶性维生素C制剂的制备方法

原料组成(重量份)：新型的维生素C马来酸酯衍生物75份、微晶纤维素5份、甲基-β-环糊精3份、变性淀粉1份、滑石粉5.5份。

制备方法包括以下步骤：

S1.将新型的维生素C马来酸酯衍生物、甲基-β-环糊精分别过筛，混合均匀，得到混料；

S2.将变性淀粉和微晶纤维素加入混料中，喷洒乙醇溶液(乙醇溶液的浓度为70wt％，喷洒量为总质量的0.2wt％)制得软材，制粒，干燥后整粒，加入滑石粉，混合均匀；

S3.装入胶囊或压片。

测试例1以下通过质量稳定性考察试验来进一步说明本发明(以按照实施例8和实施例10制得的产品为例)。

一、加速稳定性试验

1、方法：按《中国药典》2010年版二部项下维生素C的质量标准和《中国药典》2010年版二部附录XIXC物稳定性试验指导原则药物制剂项下规定的条件和方法，在温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下按片剂稳定性重点考察项目，分别于第1个月、2个月、3个月、6个月末取样检验，对其性状、溶液的颜色、崩解时限、含量测定等项目进行考察。

2、结果：试验结果如下表1和表2所示。

表1实施例8制得的产品结果

注释：其中溶液的颜色吸光度不能超过0.07。

表2实施例10制得的产品结果

注释：其中溶液的颜色吸光度不能超过0.07。

结果表明：采用本发明工艺生产的维生素C制剂在非常苛刻的条件下仍能保持颜色的稳定。

二、长期稳定性试验

1、方法：《中国药典》2010年版二部项下维生素C的质量标准和《中国药典》2010年版二部附录XIXC物稳定性试验指导原则药物制剂项下规定的条件和方法，在温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％的条件下按片剂稳定性重点考察项目，分别于第0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月、30个月末取样检验，对其性状、溶液的颜色、崩解时限、含量测定等项目进行考察。

2、结果：试验结果如下表3和表4所示。

表3实施例8制得的产品结果

注释：其中溶液的颜色吸光度不能超过0.07。

表4实施例10制得的产品结果

注释：其中溶液的颜色吸光度不能超过0.07。

结果显示：经过两个产品分别进行3批产品连续30个月的考察，采用本发明工艺生产的产品质量非常稳定，有效期可以由原来的18个月增加为24个月。

测试例2抗氧化活性实验

1.清除羟自由基(·OH)能力测定

利用Fenton试剂法进行测定。具体测定步骤如下:

(1)在10mL具塞比色管中，先后加入2mLpH＝7的混合磷酸盐缓冲溶液、1.2mL0.50mmol/L的苋菜红、1.0mL4.0mmol/L的硫酸亚铁溶液和1.0mL0.02％的H

(2)按以上操作加入各种溶液，只是不加Fenton试剂，相同条件下测定其吸光度值A0。

(3)将合成的样品实施例8和实施例10分别配制成一定浓度的甲醇溶液。按上述步骤在加入1.0mL0.02％的H

羟自由基清除率(％)＝(A2－A1)/(A0－A1)×100％ (1)

式中:A1为不加样品、加双氧水时的的吸光值，A0为不加Fenton试剂时的吸光值，A2为加入样品后所测得的吸光度值。按同样的方法测定维生素C清除羟自由基(·OH)能力。

结果见图1。

2.清除DPPH·自由基能力测定

准确称取20mg 1,1-二苯基-2-三硝基苯肼(DPPH)用甲醇溶解配制成浓度为2×10

(1)吸取2.0mL浓度为2×10

(2)以等体积的去离子水代替实施例8或实施例10样品溶液，作对照试验，相同条件下测定吸光度，记为A2；

(3)用等体积的甲醇代替DPPH·溶液做空白实验，相同条件下测定吸光度，记为A0；

清除率按式(2)计算：

清除率％＝[1-(A1－A0)]/A2×100％ (2)

按同样的方法测定维生素C的清除DPPH·自由基能力。

结果见图2。

由图1、2可看出，实施例8、实施例10这两种维生素C衍生物均有较好的抗氧化活性，当浓度较小时与维生素C的抗氧化能力基本相当，当浓度达到0.3g/L时合成的样品实施例8、实施例10的清除羟自由基的能力均明显优于普通维生素C，当浓度达到0.7g/L时，合成的样品实施例8清除DPPH·自由基能力明显优于普通维生素C。初步说明达到了预期的合成目的，实施例8、实施例10产物可用作化妆品中的美白成分。

与现有技术相比，琥珀酸，别名丁二酸，来源于松属植物的树脂久埋于地下而成的琥珀，也广泛存在于多种植物、动物组织中，可用于治疗风湿炎痛症以及内服治疗慢性尿道炎，是一种安全的营养添加剂，将维生素C与琥珀酸通过酯化反应制备出新型的维生素C琥珀酸酯衍生物，在改善维生素C的稳定性和脂溶性的同时，可将两者的作用有机结合，使其功效更优越；同时，琥珀酸可以被马来酸替代，制得的维生素C马来酸酯衍生物具有相近的稳定性、脂溶性和生物相容性；

微晶纤维素具有良好的黏着性和适当的吸湿性，也可用于热稳定剂和快速干燥的载体，其与变性淀粉进行复配后，其用量减少但粘合性增强，从而降低成本，起到更好的制粒的效果；添加环糊精具有较好的吸收促进性，提高维生素C制剂的生物相容性、吸收性，从而比传统维生素C的制备工艺中可添加更少的维生素C而效果更佳。

本发明合成的新型的维生素C琥珀酸酯衍生物制备方法简单，改善维生素C的稳定性、脂溶性和生物相容性的同时，可将两者的作用有机结合，使其功效更优越，另一方面，也降低了制备成本，提高了吸收效果，具有广阔的应用前景。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。