一种N-（8-2-羟基苯甲酰基-氨基）辛酸钠的合成方法

一、技术领域：

本发明涉及有机物合成技术领域，具体涉及一种N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠的制备方法。

二、背景技术：

N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠(简称SNAC)是一种可促进药物吸收的促进剂，其结构式如下：

SNAC作为一种促进剂，其能与高分子量口服药物结合，增加药物在胃肠道的透过性，从而达到被人体吸收的目的。

目前，关于N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠的合成方法有多种，美国专利5650386中采用O-乙酰基水杨酰氯与8-氨基辛酸反应制备N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠。该方法路线短，原料为O-乙酰基水杨酰氯，不易保存，反应活性高，副反应多，成品杂质含量高。专利WO0046182中则以水杨酰胺为起始原料，与氯甲酸乙酯反应生成2H-1，3-苯并恶嗪-2，4(3H)-二酮，再与8-溴辛酸乙酯反应，产物经过酸和碱水解生成N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠。该方法路线较长，且反应原料氯甲酸乙酯为剧毒物质，对环境与工人不友好。发明专利CN 03114941.3A公开的技术方案中，以水杨酸为起始原料，经过酰氯化反应后再与ω-氨基辛酸钠反应制备SNAC。该方法路线较短，水杨酸酰氯化反应时常用到氯化亚砜等酰氯化试剂，反应条件剧烈且污染大。

三、发明内容：

本发明要解决的技术问题是：提供一种新的N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠制备方法。本发明技术方案采用邻羟基苯甲酸甲酯为原料，通过与8-氨基辛酸反应生成N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠，制备方法原料易得，反应条件温和，制备所得成品纯度高，适合于工业化生产。

为了解决上述问题，本发明采取的技术方案是：

本发明提供一种N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：

a、首先将原料邻羟基苯甲酸甲酯加入反应容器中，然后加入溶剂和8-氨基辛酸进行反应，反应温度为20～40℃，反应时间为8～12h；

b、将步骤a反应后所得反应物进行减压蒸馏，除去溶剂，所得剩余物冷却至室温，得到N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸；

c、将步骤b所得N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸加入反应容器中，然后加入水进行溶解，充分溶解后加入碱进行反应，反应结束后加入异丙醇析晶，过滤取固体，所得产物进行重结晶，得到N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠纯品。

根据上述的N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠的合成方法，步骤a中所述邻羟基苯甲酸甲酯与8-氨基辛酸二者之间加入的摩尔比为1：1.2～2.0；所述邻羟基苯甲酸甲酯与溶剂二者之间加入的质量比为1：5～10。

根据上述的N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠的合成方法，步骤a中所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈和二甲基甲酰胺中的任一种。

根据上述的N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠的合成方法，步骤c中所述水的加入质量为邻羟基苯甲酸甲酯质量的5～10倍。

根据上述的N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠的合成方法，步骤c中所述碱为碳酸氢钠。

根据上述的N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠的合成方法，步骤c中所述N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸与碱二者之间加入的摩尔比为1：1.2～2.0。

根据上述的N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠的合成方法，步骤c中所述加入碱进行反应过程中，反应温度为室温，反应时间为1～3h。

根据上述的N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠的合成方法，步骤c中所述异丙醇的加入质量为水质量的2～3倍。

根据上述的N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠的合成方法，步骤c中所述重结晶过程中采用的溶剂为无水乙醇。

本发明的积极有益效果：

1、本发明技术方案中，采用的反应原料易得，且性质稳定，有利于存放。

2、本发明技术方案中，采用的反应原料无毒，对环境和工人友好，有利于环保。

3、本发明技术方案中，反应条件温和，室温条件下即可进行反应，无需加热或降温操作，降低能源消耗，更绿色环保。

4、本发明合成工艺步骤较短，后处理简单，更利于工业化大生产。

5、利用本发明技术方案制备的成品N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠纯度高，纯度高达99％以上。

综上所述，本发明具有显著的经济效益和社会效益。

四、附图说明：

图1本发明N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠合成方法的化学反应示意图。

图2本发明实施例1制备所得产品N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠的液相色谱图。

五、具体实施方式：

以下结合实施例进一步阐述本发明，但并不限制本发明技术方案保护的范围。

实施例1：

本发明N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠的合成方法，该合成方法的详细步骤如下：

a、首先取500mL三口反应瓶，通入氮气，然后加入原料邻羟基苯甲酸甲酯20.0g(0.13mol)、溶剂二甲基甲酰胺150.0g和8-氨基辛酸31.8g(0.20mol)进行反应，反应温度为35℃，反应时间为10h；

b、将步骤a反应后所得反应物进行减压蒸馏(减压蒸馏过程中，控制真空度为0.09MPa、温度为50℃)，除去溶剂，所得剩余物冷却至室温，得到N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸；

c、取500mL三口反应瓶，加入步骤b所得N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸、水100g和碳酸氢钠16.8g(0.20mol)，在室温不断搅拌的条件下反应1h；反应结束后加入异丙醇200g，降温至4℃保温2h，有固体析出；过滤取固体，得N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠粗品；所得粗品经无水乙醇重结晶得到N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠纯品28.6g(所得纯品的液相色谱图详见附图1，其纯度达到100％)，收率73.1％。

实施例2：

本发明N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠的合成方法，该合成方法的详细步骤如下：

a、首先取500mL三口反应瓶，通入氮气，然后加入原料邻羟基苯甲酸甲酯20.0g(0.13mol)、溶剂三氯甲烷200.0g和8-氨基辛酸24.8g(0.156mol)进行反应，反应温度为40℃，反应时间为8h；反应后向所得反应液中加入水萃取3次，每次用水50mL，取有机相；

b、将步骤a所得有机相进行减压蒸馏(减压蒸馏过程中，控制真空度为0.09MPa、温度为50℃)，除去溶剂，所得剩余物冷却至室温，得到N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸；

c、取500mL三口反应瓶，加入步骤b所得N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸、水140g和碳酸氢钠13.1g(0.156mol)，在室温不断搅拌的条件下反应1h；反应结束后加入异丙醇350g，降温至5℃保温3h，有固体析出；过滤取固体，得N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠粗品；所得粗品经无水乙醇重结晶得到N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠纯品27.6g，收率70.5％。

实施例3：

本发明N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠的合成方法，该合成方法的详细步骤如下：

a、首先取500mL三口反应瓶，通入氮气，然后加入原料邻羟基苯甲酸甲酯20.0g(0.13mol)、溶剂二氯甲烷160.0g和8-氨基辛酸41.4g(0.26mol)进行反应，反应温度为35℃，反应时间为12h；反应后向所得反应液中加入水萃取3次，每次用水50mL，取有机相；

b、将步骤a所得有机相进行减压蒸馏(减压蒸馏过程中，控制真空度为0.09MPa、温度为40℃)，除去溶剂，所得剩余物冷却至室温，得到N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸；

c、取500mL三口反应瓶，加入步骤b所得N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸、水200g和碳酸氢钠21.8g(0.26mol)，在室温不断搅拌的条件下反应1h；反应结束后加入异丙醇600g，降温至0℃保温2h，有固体析出；过滤取固体，得N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠粗品；所得粗品经无水乙醇重结晶得到N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠纯品27.9g，收率71.3％。