药物组合物、伊曲康唑微丸及制备方法与伊曲康唑胶囊
文献发布时间：2023-06-19 16:06:26
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种药物组合物、伊曲康唑微丸及制备方法与伊曲康唑胶囊。
背景技术
伊曲康唑即(±)-顺式-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪]苯基]-2,4-二氢-2-(1-甲基丙基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮，为三唑类高效广谱抗真菌药，可结合真菌细胞色素P450同工酶，抑制麦角甾醇合成。伊曲康唑对皮肤癣菌、念珠菌属、新生隐球菌、糠秕孢子菌属、曲霉菌属、组织胞浆菌属、巴西副球孢子菌、申克孢子丝菌、着色真菌属、枝孢霉属、皮炎芽生菌等感染有效，主要用于治疗深部真菌所引起的系统感染，如芽生菌病、组织胞浆菌病、类球孢子菌病、着色真菌病、孢子丝菌病、球孢子菌病等。也可用于念珠菌病和曲菌病。
在用药过程中，伊曲康唑可能会导致较严重的不良反应，例如肝损害、充血性心衰、恶心及其他胃肠道反应、低钾血症和水肿等。
发明内容
因此，本发明要解决的技术问题在于在确保伊曲康唑生物利用度的同时，降低其导致的不良反应发生率或者减轻其导致的不良反应程度，从而提供一种药物组合物、伊曲康唑微丸及制备方法与伊曲康唑胶囊。
为此，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包括伊曲康唑和促渗透剂，所述促渗透剂中含有大黄提取物和附子提取物。
可选的，相对于75重量份的伊曲康唑，所述促渗透剂的含量为1～10重量份；
可选的，所述大黄提取物为大黄水提物，所述附子提取物为附子水提物，大黄与附子的用量比为(0.5～1)：(0.5～1)。
可选的，所述促渗透剂中还含有细辛提取物；
可选的，所述细辛提取物为细辛水提物，大黄、附子和细辛的用量比为(0.5～1)：(0.5～1)：(0.3～1)。
可选的，所述促渗透剂可以由多种药材提取物组合得到，也可以由多种药材组合后进行提取得到。示例性的，药材提取物的提取方法可以包括：取药材(单种药材或药材组合)，粉碎，加水浸泡2～6h，煮沸0.25～1h，固液分离，取液体并低温(30～60℃)烘干，相对于1g药材，加水量为10～15mL。
本发明还提供了一种药物制剂，包括上述任一项所述的药物组合物以及药学上可接受的辅助成分。
本发明还提供了一种伊曲康唑微丸，所述伊曲康唑微丸中含有上述任一项所述的药物组合物；
可选的，所述伊曲康唑微丸包括丸芯、含药层和包衣层，所述含药层包覆在所述丸芯表面，所述包衣层包覆在所述含药层表面；
其中，所述含药层中含有伊曲康唑，所述含药层和/或所述丸芯中含有所述促渗透剂；
可选的，所述丸芯的粒径为20～25目。
可选的，所述含药层中含有伊曲康唑和所述促渗透剂，所述丸芯为空白丸芯；
可选的，所述空白丸芯选自蔗糖丸芯、微晶纤维素丸芯、淀粉丸芯和淀粉蔗糖丸芯中的至少一种，相对于75重量份的伊曲康唑，所述空白丸芯的含量为50～150重量份。
可选的，所述含药层中含有伊曲康唑，所述丸芯为含药丸芯，所述含药丸芯中含有所述促渗透剂；
可选的，所述含药丸芯中还含有第一粘合剂和填充剂，相对于75重量份的伊曲康唑，所述第一粘合剂的含量为40～60重量份，所述填充剂的含量为40～60重量份；
可选的，所述第一粘合剂选自蔗糖、玉米淀粉、交联聚维酮和羟丙甲纤维素中的至少一种；所述填充剂选自淀粉、微晶纤维素和乳糖中的至少一种。
可选的，所述含药丸芯可以采用如下方法制备：取促渗透剂和第一粘合剂，加水溶解，加入填充剂，流化床制粒，得所述含药丸芯。
可选的，所述含药层中还含有第二粘合剂和润滑剂，相对于75重量份的伊曲康唑，所述第二粘合剂的含量为180～220重量份，所述润滑剂的含量为25～45重量份；
所述包衣层中含有包衣材料，相对于75重量份的伊曲康唑，所述包衣材料的含量为20～30重量份；
可选的，所述第二粘合剂选自羟丙基甲基纤维素和/或交联聚维酮；
可选的，所述润滑剂选自十二烷基硫酸钠、滑石粉和硬脂酸镁中的至少一种；优选为十二烷基硫酸钠和滑石粉，十二烷基硫酸钠与滑石粉用量配比为(15～25)：(10～20)；
可选的，所述包衣材料选自聚乙二醇6000、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素和丙烯酸树脂中的至少一种。
本发明还提供了一种制备上述任一项所述的伊曲康唑微丸的方法，包括如下操作：
取含药混悬液，对丸芯进行含药层包衣，干燥，得到微丸中间品，其中，所述含药混悬液中含有伊曲康唑，所述含药混悬液和/或所述丸芯中含有促渗透剂；
取包衣液，对所述微丸中间品进行包衣层包衣，干燥。
可选的，所述含药混悬液中含有伊曲康唑和所述促渗透剂，所述丸芯为空白丸芯；
可选的，所述空白丸芯选自蔗糖丸芯、微晶纤维素丸芯、淀粉丸芯和淀粉蔗糖丸芯中的至少一种，相对于75重量份的伊曲康唑，所述空白丸芯的含量为50～150重量份。
可选的，所述含药混悬液中含有伊曲康唑，所述丸芯为含药丸芯，所述含药丸芯中含有所述促渗透剂；
可选的，所述含药丸芯中还含有第一粘合剂和填充剂，相对于75重量份的伊曲康唑，所述第一粘合剂的含量为40～60重量份，所述填充剂的含量为40～60重量份；
可选的，所述第一粘合剂选自蔗糖、玉米淀粉、交联聚维酮和羟丙甲纤维素中的至少一种；所述填充剂选自淀粉、微晶纤维素、乳糖中的至少一种。
可选的，所述含药混悬液中还含有第二粘合剂和润滑剂，相对于75重量份的伊曲康唑，所述第二粘合剂的含量为180～220重量份，所述润滑剂的含量为25～45重量份；
所述包衣液中含有包衣材料，相对于75重量份的伊曲康唑，所述包衣材料的含量为20～30重量份；
可选的，所述第二粘合剂选自羟丙基甲基纤维素和/或交联聚维酮；
可选的，所述润滑剂选自十二烷基硫酸钠、滑石粉、硬脂酸镁中的至少一种；优选为十二烷基硫酸钠和滑石粉，十二烷基硫酸钠与滑石粉用量配比为(15～25)：(10～20)；
可选的，所述包衣材料选自聚乙二醇6000、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、丙烯酸树脂中的至少一种。
本发明还提供了一种伊曲康唑胶囊，含有上述任一项所述的药物组合物，或者上述任一项所述的伊曲康唑微丸，或者通过上述任一项所述的方法制备的伊曲康唑微丸。
本发明技术方案，具有如下优点：
1.本发明提供的药物组合物，包括伊曲康唑和促渗透剂，大黄提取物和附子提取物联合使用可作为伊曲康唑药物的促渗透剂，能够明显促进伊曲康唑的吸收，因此该药物组合物能够在确保伊曲康唑生物利用度的同时，显著降低伊曲康唑的使用量，从而降低伊曲康唑不良反应的发生率或严重程度。
2.本发明提供的药物组合物，促渗透剂中含有大黄提取物、附子提取物和细辛提取物，大黄、附子和细辛的组合，使得该促渗透剂在具备促渗透作用的同时，还具备对机体的调和作用，这有助于进一步降低伊曲康唑不良反应的发生率或严重程度。
3.本发明提供的伊曲康唑微丸，其中含有促渗透剂，促渗透剂的促渗透作用使得该伊曲康唑微丸能够在确保伊曲康唑生物利用度的同时，显著降低伊曲康唑的使用量，从而降低伊曲康唑不良反应的发生率或严重程度。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明实验例1中绘制的累积溶出曲线图。
具体实施方式
提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。
实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
本发明实施例中涉及的大黄附子细辛提取物的制备方法如下：
取生大黄、炮附子和细辛的药材组合物粗粉40g，加500mL水浸泡4h，煮沸0.5h，过滤，取液体并低温(30～60℃)烘干，得大黄附子细辛提取物。
本发明实施例中涉及的大黄附子提取物的制备方法如下：
取生大黄和炮附子的药材组合物粗粉40g，加500mL水浸泡4h，煮沸0.5h，过滤，取液体并低温(30～60℃)烘干，得大黄附子提取物。
实施例1
本实施例提供一种伊曲康唑微丸的制备方法，包括如下操作：
(1)含药层包衣：
A、取十二烷基硫酸钠(润滑剂)20g，溶解于1000g的95％乙醇中，加入羟丙基甲基纤维素5cps(第二粘合剂)200g，分散均匀；
B、取伊曲康唑75g、大黄附子提取物(促渗透剂)6g分散在A项所得溶液中，然后加入1500g二氯甲烷，搅拌分散均匀，其中制备大黄附子提取物时使用的生大黄和炮附子的用量比为1：1；
C、取滑石粉(润滑剂)15g分散于200g的95％乙醇中；
D、将C项所得溶液过325目筛网后加入到B项所得溶液中，搅拌均匀，得到含药混悬液；
E、取淀粉蔗糖丸芯(空白丸芯)100g放入包衣锅中，加热，待丸芯温度达到40℃后，利用D项所得含药混悬液进行包衣，直到包衣结束；
F、于80℃下对E项所得包衣产物进行干燥，直到水分＜1％，得到微丸中间品。
(2)包衣层包衣：
a、取聚乙二醇6000(包衣材料)25g分散于100g的二氯甲烷中；
b、取80g的95％乙醇加入到a项所得溶液中，搅拌直到聚乙二醇6000完全溶解；
c、取操作(1)所得微丸中间品放入包衣锅中，加热，待温度达到35℃后，将b项所得溶液喷入其中进行包衣，直到包衣结束；
d、于80℃下对c项所得包衣产物进行干燥，直到水分＜1％，得到伊曲康唑微丸。
本实施例制备得到的伊曲康唑微丸由丸芯、含药层和包衣层组成，含药层包覆在丸芯表面，包衣层包覆在含药层表面，其中，含药层中含有伊曲康唑、促渗透剂(大黄附子提取物)、第二粘合剂(羟丙基甲基纤维素)和润滑剂(重量比为20:15的十二烷基硫酸钠和滑石粉)，丸芯为空白丸芯(淀粉蔗糖丸芯)，包衣层中含有包衣材料(聚乙二醇6000)。相对于75重量份的伊曲康唑，促渗透剂的含量为6重量份，第二粘合剂的含量为200重量份，润滑剂的含量为35重量份，空白丸芯的含量为100重量份，包衣材料的含量为25重量份。
实施例2
本实施例提供一种伊曲康唑微丸的制备方法，包括如下操作：
(1)含药丸芯制备：
取大黄附子提取物(促渗透剂)6g、蔗糖(第一粘合剂)54g溶解于水中，加入淀粉(填充剂)50g，然后通过流化床制粒，获得粒径为20～25mesh的含药丸芯，其中制备大黄附子提取物时使用的生大黄和炮附子的用量比为1：1。
(2)含药层包衣：
A、取十二烷基硫酸钠(润滑剂)20g，溶解于1000g的95％乙醇中，加入羟丙基甲基纤维素5cps(第二粘合剂)200g，分散均匀；
B、取伊曲康唑75g分散在A项所得溶液中，然后加入1500g二氯甲烷，搅拌分散均匀；
C、取滑石粉(润滑剂)15g分散于200g的95％乙醇中；
D、将C项所得溶液过325目筛网后加入到B项所得溶液中，搅拌均匀，得到含药混悬液；
E、取操作(1)所得含药丸芯放入包衣锅中，加热，待丸芯温度达到40℃后，利用D项所得含药混悬液进行包衣，直到包衣结束；
F、于80℃下对E项所得包衣产物进行干燥，直到水分＜1％，得到微丸中间品。
(3)包衣层包衣：
a、取聚乙二醇6000(包衣材料)25g分散于100g的二氯甲烷中；
b、取80g的95％乙醇加入到a项所得溶液中，搅拌直到聚乙二醇6000完全溶解；
c、取操作(2)所得微丸中间品放入包衣锅中，加热，待温度达到35℃后，将b项所得溶液喷入其中进行包衣，直到包衣结束；
d、于80℃下对c项所得包衣产物进行干燥，直到水分＜1％，得到伊曲康唑微丸。
本实施例制备得到的伊曲康唑微丸由丸芯、含药层和包衣层组成，含药层包覆在丸芯表面，包衣层包覆在含药层表面，其中，含药层中含有伊曲康唑、第二粘合剂(羟丙基甲基纤维素)、润滑剂(重量比为20:15的十二烷基硫酸钠和滑石粉)，丸芯为含药丸芯，含药丸芯中含有促渗透剂(大黄附子提取物)、第一粘合剂(蔗糖)和填充剂(淀粉)，包衣层中含有包衣材料(聚乙二醇6000)。相对于75重量份的伊曲康唑，第二粘合剂的含量为200重量份，润滑剂的含量为35重量份，促渗透剂的含量为6重量份，第一粘合剂的含量为54重量份，填充剂的含量为50重量份，包衣材料的含量为25重量份。
实施例3
本实施例提供一种伊曲康唑微丸的制备方法，包括如下操作：
(1)含药层包衣：
A、取十二烷基硫酸钠(润滑剂)20g，溶解于1000g的95％乙醇中，加入羟丙基甲基纤维素5cps(第二粘合剂)200g，分散均匀；
B、取伊曲康唑75g、大黄附子细辛提取物(促渗透剂)6g分散在A项所得溶液中，然后加入1500g二氯甲烷，搅拌分散均匀，其中制备大黄附子细辛提取物时使用的生大黄、炮附子和细辛的用量比为1:1:0.6；
C、取滑石粉(润滑剂)15g分散于200g的95％乙醇中；
D、将C项所得溶液过325目筛网后加入到B项所得溶液中，搅拌均匀，得到含药混悬液；
E、取淀粉蔗糖丸芯(空白丸芯)100g放入包衣锅中，加热，待丸芯温度达到40℃后，利用D项所得含药混悬液进行包衣，直到包衣结束；
F、于80℃下对E项所得包衣产物进行干燥，直到水分＜1％，得到微丸中间品。
(2)包衣层包衣：
a、取聚乙二醇6000(包衣材料)25g分散于100g的二氯甲烷中；
b、取80g的95％乙醇加入到a项所得溶液中，搅拌直到聚乙二醇6000完全溶解；
c、取操作(1)所得微丸中间品放入包衣锅中，加热，待温度达到35℃后，将b项所得溶液喷入其中进行包衣，直到包衣结束；
d、于80℃下对c项所得包衣产物进行干燥，直到水分＜1％，得到伊曲康唑微丸。
实施例4
本实施例提供一种伊曲康唑微丸的制备方法，包括如下操作：
(1)含药丸芯制备：
取大黄附子细辛提取物(促渗透剂)6g、蔗糖(第一粘合剂)54g溶解于水中，加入淀粉(填充剂)50g，然后通过流化床制粒，获得粒径为20～25mesh的含药丸芯，其中制备大黄附子细辛提取物时使用的生大黄、炮附子和细辛的用量比为1:1:0.6。
(2)含药层包衣：
A、取十二烷基硫酸钠(润滑剂)20g，溶解于1000g的95％乙醇中，加入羟丙基甲基纤维素5cps(第二粘合剂)200g，分散均匀；
B、取伊曲康唑75g分散在A项所得溶液中，然后加入1500g二氯甲烷，搅拌分散均匀；
C、取滑石粉(润滑剂)15g分散于200g的95％乙醇中；
D、将C项所得溶液过325目筛网后加入到B项所得溶液中，搅拌均匀，得到含药混悬液；
E、取操作(1)所得含药丸芯放入包衣锅中，加热，待丸芯温度达到40℃后，利用D项所得含药混悬液进行包衣，直到包衣结束；
F、于80℃下对E项所得包衣产物进行干燥，直到水分＜1％，得到微丸中间品。
(3)包衣层包衣：
a、取聚乙二醇6000(包衣材料)25g分散于100g的二氯甲烷中；
b、取80g的95％乙醇加入到a项所得溶液中，搅拌直到聚乙二醇6000完全溶解；
c、取操作(2)所得微丸中间品放入包衣锅中，加热，待温度达到35℃后，将b项所得溶液喷入其中进行包衣，直到包衣结束；
d、于80℃下对c项所得包衣产物进行干燥，直到水分＜1％，得到伊曲康唑微丸。
实施例5
按照实施例2的方法制备伊曲康唑微丸，不同的是：本实施例中使用的大黄附子提取物，在制备时使用的生大黄和炮附子的用量比为0.5：1。
实施例6
按照实施例2的方法制备伊曲康唑微丸，不同的是：本实施例中使用的大黄附子提取物，在制备时使用的生大黄和炮附子的用量比为1：0.5。
实施例7
按照实施例4的方法制备伊曲康唑微丸，不同的是：本实施例中使用的大黄附子细辛提取物，在制备时使用的生大黄、炮附子和细辛的用量比为1：1：0.3。
实施例8
按照实施例4的方法制备伊曲康唑微丸，不同的是：本实施例中使用的大黄附子细辛提取物，在制备时使用的生大黄、炮附子和细辛的用量比为1：1：1。
实施例9
按照实施例4的方法制备伊曲康唑微丸，不同的是：本实施例中，伊曲康唑的用量为75g，羟丙基甲基纤维素的用量为180g，十二烷基硫酸钠的用量为15g，滑石粉的用量为10g，促渗透剂(大黄附子细辛提取物)的用量为1g，蔗糖的用量为40g，淀粉的用量为40g，聚乙二醇6000的用量为20g。
实施例10
按照实施例4的方法制备伊曲康唑微丸，不同的是：本实施例中，伊曲康唑的用量为75g，羟丙基甲基纤维素的用量为220g，十二烷基硫酸钠的用量为25g，滑石粉的用量为20g，促渗透剂(大黄附子细辛提取物)的用量为10g，蔗糖的用量为60g，淀粉的用量为60g，聚乙二醇6000的用量为30g。
对比例
本对比例提供一种伊曲康唑微丸的制备方法，包括如下操作：
(1)含药层包衣：
A、取十二烷基硫酸钠20g，溶解于1000g的95％乙醇中，加入羟丙基甲基纤维素(5cps)200g，分散均匀；
B、取伊曲康唑100g分散在A项所得溶液中，然后加入1500g二氯甲烷，搅拌分散均匀；
C、取滑石粉15g分散于200g的95％乙醇中；
D、将C项所得溶液过325目筛网后加入到B项所得溶液中，搅拌均匀，得到含药混悬液；
E、取蔗糖丸芯100g放入包衣锅中，加热，待丸芯温度达到40℃后，利用D项所得含药混悬液进行包衣，直到包衣结束；
F、于80℃下对E项所得包衣产物进行干燥，直到水分＜1％，得到微丸中间品。
(2)包衣层包衣：
a、取聚乙二醇6000 25g分散于100g的二氯甲烷中；
b、取80g的95％乙醇加入到a项所得溶液中，搅拌直到聚乙二醇6000完全溶解；
c、取操作(1)所得微丸中间品放入包衣锅中，加热，待温度达到35℃后，将b项所得溶液喷入其中进行包衣，直到包衣结束；
d、于80℃下对c项所得包衣产物进行干燥，直到水分＜1％，得到伊曲康唑微丸。
实验例1
本实验例用于验证本发明伊曲康唑微丸的溶出性能：
①溶出方法
取实施例1～实施例10制备得到的伊曲康唑微丸，灌装成胶囊，每粒胶囊的灌装量为440mg。照溶出度与释放度测定法(中国药典2020年版四部通则0931第二法)测定每种胶囊的溶出度，测定时，以盐酸溶液(37％的浓盐酸9ml加水稀释至1000ml，pH1.0)1000ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，分别在第5、10、15、20、30、45、60、90、120分钟取溶液10ml，滤过并及时补充溶出介质10ml。
②溶出度测定
供试品溶液配制：精密量取续滤液5ml，置25ml量瓶中，用甲醇-溶出介质(5:95)稀释至刻度，作供试品溶液。
对照品溶液配制：另取伊曲康唑对照品约20mg，精密称定，置200ml量瓶中，加甲醇40ml，置40℃水浴中加热振摇使溶解，放冷，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置25ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
测定：照紫外-可见分光光度法(附录ⅣA)，在255nm的波长处测定吸光度，计算每粒胶囊在不同时间的累积溶出量并画出累积溶出曲线。
③测定结果
测定结果如表1和图1所示。
表1每种胶囊在不同时间的累积溶出量(％)
由表1和图1可以看出，实施例1-8的伊曲康唑微丸的体外溶出行为较为一致，说明制备工艺的调整和促渗透剂的调整，对伊曲康唑的体外溶出基本没有影响，因此各配方的产品质量是均一的，有代表性的；对于实施例9-10，因为其整体配方体系发生了比较大的改变，所以其体外溶出偏慢了一些，但仍然在允许的范围内。
实验例2
取实施例1、实施例4和对比例制得的伊曲康唑微丸，灌装成胶囊，每粒胶囊的灌装量为440mg。将18名健康男性受试者随机分为3组，每组6人，共三周期，每组受试者每周期分别空腹给予一种胶囊，1粒/人(0.1g/人)，240mL温水送服，每名受试者分别于给药前(0h)和给药后0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、8、10、24、48、72h抽血，用HPLC法测定血清中的伊曲康唑含量，并分别计算实施例1和实施例4所得伊曲康唑微丸与对比例所得伊曲康唑微丸的生物等效性，计算结果如表2和表3所示。
此外，每组受试者单次给药后，统计发生不良反应的人数及症状，计算不良反应发生率，计算结果如表4所示。
表2实施例1伊曲康唑微丸与对比例伊曲康唑微丸的生物等效性
表3实施例4伊曲康唑微丸与对比例伊曲康唑微丸的生物等效性
表4不良反应统计表
由表2和表3可知，实施例1和实施例4制得的伊曲康唑微丸中，虽然伊曲康唑的含量只有对比例的75％，但是由于复配使用了促渗透剂，使得实施例1和实施例4所得微丸中的伊曲康唑在体内的生物利用度仍然可以维持与对比例相同的水平，也即实施例1和实施例4所得微丸与对比例所得微丸相比，在获得相同水平生物利用度的同时，显著减少了主要伊曲康唑的用量，而主药的减少，将会减少药物的不良反应发生率，减轻不良反应对机体的损害程度。
由表4可以看出，在18名健康男性受试者中，单次给予伊曲康唑胶囊后均无任何严重不良反应发生，但是总共出现7例轻度不良反应。其中，实施例1相较于对比例，不良反应发生率明显降低；实施例4相较于实施例1和对比例，不良反应发生率明显降低，发生不良反应后的严重程度也明显变轻，这说明大黄附子细辛组合物的运用，在促进药物渗透的同时，还对人体有一定的调和作用，能够进一步降低伊曲康唑不良反应的发生率或严重程度。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。