一种卡格列净组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种卡格列净组合物及其制备方法。

背景技术

II型糖尿病是由胰岛素抵抗和胰岛β细胞缺陷共同形成的以高血糖为主的代谢异常综合征，目前尚无根治手段，但药物治疗可控制病情发展。其中，卡格列净(Canagliflozin，商品名为Inovokana)是由美国强生旗下杨森制药(Janssen)和日本三菱田边制药(Mitsubishi Tanabe Pharma)共同开发，经FDA批准的首个SGLT-2抑制剂，用于治疗成年患者的II型糖尿病。卡格列净通过抑制钠-葡萄糖协同转运蛋白，从而减少肾脏对滤过葡萄糖的重吸收，降低肾糖阈，增加肾糖排泄，达到降糖目的。

目前美国和欧盟批准上市的卡格列净的药用形式为卡格列净半水合物，已在原研专利CN101573368A中公开。卡格列净水溶性较差，在pH1.0～pH8.0的水性介质中几乎不溶，制剂生产过程中经微粉化减少粒径，会造成颗粒混合均匀性差，从而导致体外溶出度低，影响产品的生物利用度。

为改善上述问题，专利CN103655539A公开了一种卡格列净口服固体药物组合物及其制备方法，其中卡格列净为无定型形态，颗粒平均粒径为2.5～30μm。该组合物解决了无定型形态的卡格列净在固体制剂制备过程中转晶和可压性差的问题，但微粉化操作仍无法避免强静电吸附作用，会因颗粒重新聚集而降低卡格列净制剂的粒度稳定性和溶出度。

专利CN102985075A公开了一种具有高载药量的片剂，其中卡格列净所占重量比为30％～95％，还包括赋形剂(或填料)、崩解剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂等添加剂，其中表面活性剂选用磷脂、甘油脂肪酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚和蔗糖脂肪酸酯，起到增加片剂溶出度的效果。但此类表面活性剂的应用通常会增强药物对胃肠道的刺激，加重毒副作用。

因此如何制备出粒径更小、溶出度更好的卡格列净制剂是提高其疗效的关键。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种平均粒径小于1000nm的卡格列净纳米晶体组合物，从而提高卡格列净固体制剂的溶出度和稳定性。

本发明提供了一种卡格列净纳米晶体混悬液，含有卡格列净、保护剂以及溶剂；其中，卡格列净的平均粒径<1000nm；

所述的溶剂为能够溶解保护剂的各种有机溶剂和水，优选为水；

所述的保护剂为高分子聚合物类或表面活性剂类中的一种或几种，优选为羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、聚乙烯醇、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、葡聚糖、阿拉伯胶、甘露醇、司盘、吐温、泊洛沙姆、西吡氯铵、卵磷脂、壳聚糖、十二烷基苯磺酸钠、聚氧乙烯蓖麻油类、聚乙二醇琥珀酸酯、十二烷基硫酸钠中的一种或几种，更优选为羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、吐温、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠中的一种或几种，进一步优选为羟丙甲纤维素；

以不含溶剂的混悬液总重量计，卡格列净的重量百分比为30～98％，优选为50～96％，更优选为70～95％；

以不含溶剂的混悬液总重量计，所述保护剂的重量百分比为2～70％，优选为4～50％，更优选为5～30％；

卡格列净与保护剂的重量配比优选为10:1-3，更优选为10:2；

所述的卡格列净纳米晶体混悬液的制备方法，包括乳化法、微量沉淀法、湿法研磨法、高压均质法、高压微射流法中的一种或多种方法联用，优选为湿法研磨法；

当卡格列净纳米晶体混悬液的制备选用湿法研磨法时，包括如下步骤：

(1)配制保护剂溶液，加入卡格列净，得卡格列净混悬液；

(2)将研磨珠加入球磨机，设定研磨线速度，对步骤(1)所得混悬液进行湿法研磨，得卡格列净纳米晶体混悬液；

其中，所述的研磨珠可以是玻璃珠、陶瓷珠、不锈钢珠、聚苯乙烯树脂包衣小球，优选为陶瓷珠；

所述的研磨珠直径为0.1mm～2mm，优选为0.2mm～1mm；

所述的研磨线速度为2m/s～20m/s，优选为6m/s～16m/s，更优选为12m/s；

本发明还提供了一种卡格列净纳米晶体组合物，经所述的卡格列净纳米晶体混悬液固化得到；

其中，所述的固化方式为流化床底喷包衣、流化床制粒、喷雾干燥、冷冻干燥中的一种或多种方式联用，优选为流化床制粒；

任选地，所述的组合物中还可以包括但不限于分散剂、填充剂；

所述分散剂为蔗糖、海藻糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖、麦芽糖、微晶纤维素、淀粉、聚维酮、聚乙二醇、葡聚糖中的一种或几种，优选为蔗糖；

所述填充剂为乳糖、玉米淀粉、小麦淀粉、马铃薯淀粉、预胶化淀粉、糊精、微晶纤维素、甘露醇、蔗糖、糖粉、赤藓糖、木糖醇、山梨醇中的一种或几种，优选为乳糖；

在一些具体实施方案中，所述的组合物包含以下重量组成：

卡格列净纳米晶体混悬液10％～80％

分散剂1％～40％

填充剂5％～50％；

所述组合物中卡格列净与分散剂、填充剂的重量比可为5:1:3；

本发明还提供了一种卡格列净纳米晶体口服固体制剂，包括所述的卡格列净纳米晶体组合物和药学上可接受的辅料；所述药学上可接受的辅料包括但不限于填充剂、稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、着色剂；

所述的填充剂可以是乳糖、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、甘露醇、木糖醇、预胶化淀粉、淀粉中的一种或几种，优选为微晶纤维素；

所述的崩解剂可以是低取代羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羧乙酸淀粉钠、交联聚维酮中的一种或几种，优选为交联羧甲基纤维素钠；

所述的粘合剂可以是羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚维酮、淀粉、预胶化淀粉、羧甲纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素中的一种或几种；

所述的润滑剂可以是硬脂酸镁、硬脂酸、硬质酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸富马酸钠、硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶的一种或几种，优选为硬脂酸镁；

所述的口服固体制剂可以是片剂、颗粒剂或胶囊剂；

在一些具体实施方案中，所述的口服固体制剂包含以下重量组成：

本发明实现的有益效果在于将卡格列净制备成纳米级晶体，并进一步固化成口服固体药物组合物，可有效改善卡格列净的体外溶出，从而提高药物体内生物利用度；同时，工艺筛选所得研磨条件和保护剂用量等可保证制备的卡格列净纳米晶体具有更小粒径、溶出度较好，并且能耗相对较低，适合于工业化生产和临床药用。

具体实施方式

为了进一步说明本发明，下面将结合具体实施例对本发明进行具体阐述，但本发明的保护范围并非限定于具体实施例。

实施例1

纳米晶体混悬液制备：将保护剂羟丙甲纤维素E5溶解于水中配制成溶液，加入卡格列净，并充分搅匀，得到卡格列净混悬液。球磨机中加入0.2mm陶瓷珠，研磨线速度6m/s条件下进行湿法研磨4h，得到卡格列净纳米晶体混悬液。

实施例2～4

纳米晶体混悬液制备：将保护剂羟丙甲纤维素E5溶解于水中配制成溶液，加入卡格列净，并充分搅匀，得到卡格列净混悬液。球磨机中加入0.2mm陶瓷珠、研磨线速度8m/s(实施例2)或加入0.2mm陶瓷珠、研磨线速度12m/s(实施例3)或加入0.2mm陶瓷珠、研磨线速度16m/s(实施例4)进行湿法研磨4h，得到卡格列净纳米晶体混悬液。

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实施例5

纳米晶体混悬液制备：将保护剂羟丙甲纤维素E5溶解于水中配制成溶液，加入卡格列净，并充分搅匀，得到卡格列净混悬液。球磨机中加入0.2mm陶瓷珠，研磨线速度12m/s条件下进行湿法研磨4h，得到卡格列净纳米晶体混悬液。

实施例6

纳米晶体混悬液制备：将保护剂羟丙甲纤维素E5溶解于水中配制成溶液，加入卡格列净，并充分搅匀，得到卡格列净混悬液。球磨机中加入0.2mm陶瓷珠，研磨线速度12m/s条件下进行湿法研磨，得到卡格列净纳米晶体混悬液。

实施例1～6纳米晶体混悬液的固化：取上述步骤制得的卡格列净纳米晶体混悬液，加入分散剂蔗糖，以填充剂乳糖为载体，经流化床制粒得到卡格列净纳米晶体组合物。

实施例1～4固化的纳米晶体组合物：

实施例5固化的纳米晶体组合物：

实施例6固化的纳米晶体组合物：

实施例1～6口服固体制剂的制备：取制得的纳米晶体组合物，依次加入填充剂微晶纤维素，崩解剂交联羧甲基纤维素钠，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，进一步压片制成片剂。

实施例1～4口服固体制剂：

实施例5口服固体制剂：

实施例6口服固体制剂：

对比例1

按下列处方进行混合后压片，制得卡格列净口服固体制剂。

粒度检测

取实施例1～6的纳米晶体混悬液1mL稀释后置于样品池中，采用Malvern3000激光粒度仪测定粒径分布，并选取D50和D90为衡量参数。

各实施例的粒度测定结果见下表：

结果表明，根据实施例1～4可知，研磨珠大小保持一致的条件下，随着研磨线速度的提高，粒径有明显减小的趋势，但线速度超过12m/s以上后，研磨效率呈下降趋势，且能耗较高；根据实施例3、5～6可知，保护剂的用量与研磨效率无明显线性关系，随着保护剂用量的增加，粒径先减小后有所增加。

溶出度检测

取实施例1～6及对比例1的口服固体制剂，照溶出度测定法以pH6.8的磷酸盐缓冲液(含0.45％十二烷基硫酸钠)900ml为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，分别于5、10、15、30时，取溶液5ml，过滤，取续滤液作为供试品溶液，进行测定。

各实施例及对比例的溶出度检测结果见下表：

以上结果表明，实施例1～6制备的口服固体制剂的溶出均优于未经纳米化的卡格列净制剂，能够在更短的时间内释放药物，提高治疗效果；其中实施例3的效果整体较优，能耗也相对较低。