一种琥珀酸曲格列汀有关物质的制备方法

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种琥珀酸曲格列汀有关物质的制备方法。

背景技术

琥珀酸曲格列汀(Trelagliptin succinate)是一种二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制剂。日本武田公司于2014年3月7日已向日本卫生劳动福利部提交了糖尿病新药曲格列汀琥珀酸盐的新药申请，用于2型糖尿病的治疗。其制备路线如下：

最终通过与丁二酸在有机溶剂中成盐得到琥珀酸曲格列汀，结构式如下：

从合成路线来看，该反应存在诸多相关化合物的可能性，化合物(S)-2-((1-(3-(2-氰基-5-氟苄基)-1-甲基-2,6-二氧-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基)甲基)-4-氟苯腈就是其中一种，其结构式如下：

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药物质量的控制主要是控制活性成分的含量和有关物质的含量，特别是有关物质的含量需要满足药用要求，通过合成(S)-2-((1-(3-(2-氰基-5-氟苄基)-1-甲基-2,6-二氧-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基)甲基)-4-氟苯腈可以为琥珀酸曲格列汀的质量控制提供标准对照品，监控其在生产过程中的杂质生成情况，从而提高琥珀酸曲格列汀的质量标准，为琥珀酸曲格列汀的安全用药提供重要的指导意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种琥珀酸曲格列汀有关物质的制备方法，通过化学合成法获得该化合物，并对其结果确证，以确认该化合物的结构，从而将其作为琥珀酸曲格列汀有关物质检测时的杂质对照品。

本发明的技术方案如下：

一种琥珀酸曲格列汀有关物质ZAZ的制备方法，包括如下步骤：

(1)将6-氯-3-甲基尿嘧啶、3-boc-氨基哌啶、缚酸剂和有机溶剂混合，升温至78～83℃反应，TLC监测至反应完成，之后经后处理，得到中间体1；

所述6-氯-3-甲基尿嘧啶与3-boc-氨基哌啶、缚酸剂的摩尔比为1：1.0～1.3：1.1～1.5；

所述缚酸剂选自三乙胺、小苏打、纯碱、碳酸钾中的一种或几种，优选纯碱；

所述有机溶剂为有机醇类和有机腈类的混合溶剂，有机醇类选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等低级醇，有机腈类为乙腈，有机醇类与有机腈类的体积比为7～10：1；优选有机溶剂为乙醇和乙腈体积比10：1的混合溶剂；

所述有机溶剂与6-氯-3-甲基尿嘧啶的体积质量比为10～20：1，mL/g；

所述后处理的方法为：反应完成后，待反应液降至室温，抽滤，滤液浓缩后进行柱层析纯化，以甲醇：二氯甲烷＝1：1～20(v/v)为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到中间体1；

(2)将中间体1溶解在有机溶剂中，加入脱boc试剂，在20～35℃下脱boc，TLC监测至反应完成，之后经后处理，得到中间体2；

所述中间体1与脱boc试剂的摩尔比为1：5.0～10.0；

所述脱boc试剂为三氟乙酸、工业盐酸、氯化氢醇溶液中的一种或几种；优选三氟乙酸；

所述有机溶剂为有机醇类和卤代烷烃类的混合溶剂，有机醇类选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等低级醇，卤代烷烃类选自二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷等短链卤代烃，有机醇类与卤代烷烃类的体积比为1：15～20；优选有机溶剂为乙醇和二氯甲烷体积比1：15的混合溶剂；

所述有机溶剂与中间体1的体积质量比为10～20：1，mL/g；

所述后处理的方法为：反应完成后，将反应液降温至0～10℃，用10％纯碱溶液调节pH至9～10，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，浓缩后进行柱层析纯化，以甲醇：二氯甲烷＝1：1～20(v/v)为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到中间体2；

(3)将中间体2和2-氰基-5-氟溴苄加入到有机溶剂中，搅拌升温至78～83℃，加入缚酸剂保温反应，TLC监测至反应完成，之后经后处理，得到产物ZAZ；

所述中间体2与2-氰基-5-氟溴苄、缚酸剂的摩尔比为1：2～2.4：2～2.5；

所述敷酸剂选自三乙胺、小苏打、纯碱、碳酸钾中的一种或几种；优选三乙胺；

所述有机溶剂为乙醇和乙腈体积比1：15～20的混合溶剂，优选乙醇和乙腈体积比1：15的混合溶剂；

所述有机溶剂与中间体2的体积质量比为10～20：1，mL/g；

所述后处理的方法为：反应完成后，待反应液降至室温，浓缩后进行柱层析纯化，以甲醇：二氯甲烷＝1：1～20(v/v)为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到产物ZAZ；

反应路线如下：

6-氯-3-甲基尿嘧啶可商购获得，例如购自山东鑫道医药科技有限公司，99.5％；

3-boc-氨基哌啶可商购获得，例如购自峨眉山宏昇药业股份有限公司，99.5％；

中间体1：(S)-6-(3-boc-氨基哌啶-1-基)-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；

中间体2：(S)-6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；

ZAZ：(S)-2-((1-(3-(2-氰基-5-氟苄基)-1-甲基-2,6-二氧-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基)甲基)-4-氟苯腈。

本发明的有益效果在于：

本发明提供了一种(S)-2-((1-(3-(2-氰基-5-氟苄基)-1-甲基-2,6-二氧-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基)甲基)-4-氟苯腈的制备方法，通过化学合成法获取该化合物，并对其进行结构确证以确认该化合物的结构。

本发明通过合成(S)-2-((1-(3-(2-氰基-5-氟苄基)-1-甲基-2,6-二氧-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基)甲基)-4-氟苯腈可以为琥珀酸曲格列汀的质量控制提供标准对照品，监控其在生产过程中的杂质生成情况，从而提高琥珀酸曲格列汀的质量标准，对琥珀酸曲格列汀的安全用药具有重要的指导意义。

附图说明

图1本发明制备的琥珀酸曲格列汀有关物质ZAZ的红外图谱。

图2本发明制备的琥珀酸曲格列汀有关物质ZAZ的氢谱核磁。

图3本发明制备的琥珀酸曲格列汀有关物质ZAZ的高分辨质谱图。

具体实施方式

下面通过具体实施例进一步描述本发明，但本发明的保护范围并不仅限于此。

实施例1.(S)-6-(3-boc-氨基哌啶-1-基)-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备

将6-氯-3-甲基脲嘧啶(10g，0.060mol)和R-3-boc-氨基哌啶(13.8g，0.069mol)、纯碱(8g，0.075mol)加入到四口玻璃烧瓶中，加入100ml无水乙醇、10ml乙腈，搅拌升温，78℃反应7小时，TLC监控反应终点，降温抽滤，经柱层析纯化，得到17g白色固体，产率84.1％。

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实施例2.(S)-6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备

将(S)-6-(3-boc-氨基哌啶-1-基)-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(17g，0.052mol)、三氟乙酸(52g，0.456mol)、二氯甲烷300ml、乙醇20ml加入到四口玻璃烧瓶中，20-30℃反应2小时，TLC监控反应终点，降温至0-10℃，加入10％纯碱溶液调节pH至9-10，分层，用100ml二氯甲烷萃取，合并浓缩二氯甲烷得固体，经过柱层析纯化，得到8.5g白色固体，收率72.1％。

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实施例3.(S)-2-((1-(3-(2-氰基-5-氟苄基)-1-甲基-2,6-二氧-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基)甲基)-4-氟苯腈的制备

将(S)-6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(8g，0.035mol)、2-氰基-5-氟溴苄(16.3g，0.076mol)加入到150ml乙腈和10ml乙醇中，搅拌升温至回流，滴加三乙胺(8.5g，0.084mol)，保温3小时，降温浓缩，柱层析，得14.1g白色固体，产率81.2％。

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以上对本发明的具体实施方法进行了详细介绍，但本说明书内容不应理解为对本发明的限制。对于本领域的技术人员，依据本发明实施例的方法，在具体实施方式及应用范围上作出修改和变化，只要它们落入权利要求和等同方案的范围内，仍在本发明的保护范围以内。