一种吕宋肽菌素C的制备方法

文献发布时间：2023-06-19 09:54:18

技术领域

本发明涉及生物制药领域，具体涉及一种绿色、高效和专一性制备抗病毒活性分子吕宋肽菌素C的方法。

背景技术

吕宋肽菌素(luzopeptin)是由吕宋马杜拉放线菌(Actinomadura sp.DSM43766)产生的一类双嵌入家族非核糖体肽类化合物。该菌种于1980年由日本科学家在菲律宾吕宋岛的土壤样品中分离得到。吕宋肽菌素具有良好的抗肿瘤活性和抗菌活性，同时是高效的HIV逆转录酶抑制剂。

吕宋马杜拉放线菌在不同发酵条件下可以产生A、B、C等多种组分。吕宋肽菌素A～C的结构通式如式(Ⅰ)，

吕宋肽菌素A:R

吕宋肽菌素C含有两个4-羟基-2,3,4,5-四氢哒嗪-3-羧酸结构单元，其中4位羟基可以发生乙酰化修饰。吕宋肽菌素A和吕宋肽菌素B分别是吕宋肽菌素C的双乙酰化物和单乙酰化物。这三种组分中吕宋肽菌素C的水溶性最好，跨膜能力最强，更重要的是，吕宋肽菌素C的HIV逆转录酶活性也最强，抑制HIV-1和HIV-2的逆转录酶的IC

然而，吕宋马杜拉放线菌的原始出发菌株在不同培养条件下，或不产生吕宋肽菌素C，或与其他组分共存，产量较低，且受其他组分影响分离纯化困难。

同时，吕宋肽菌素C化学合成非常困难。Dale L.Boger和Delphine Valognes分别在1999年和2001年报道了吕宋肽菌素C的全合成。但由于吕宋肽菌素C结构复杂，两种全合成路线都需要约20步，成本高而收率低。

因此，开发一种低成本且高效的制备吕宋肽菌素C的方法是本领域技术人员需要解决的问题。在微生物育种工作中，通过特定基因失活或高表达来改变代谢产物的种类或产量得到了广泛的应用。通过基因工程手段改造吕宋马杜拉放线菌使其能够专一性生产吕宋肽菌素C将是一种可行方案。

发明内容

本发明的目的是提供一种经微生物发酵，绿色高效制备吕宋肽菌素C的方法。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

对吕宋马杜拉放线菌(Actinomadura sp.DSM43766)进行全基因组测序，鉴定吕宋肽菌素的生物合成基因簇，该基因簇中有5个参与氨基酸合成及后修饰相关基因，其中有个编码乙酰化酶的基因luz27，核苷酸序列如SEQ ID NO.2所示。通过基因敲除或基因失活等策略实现对该基因功能的破坏，以阻断吕宋肽菌素C的乙酰化修饰，进而实现吕宋肽菌素C组分的积累。

本发明提供了一种吕宋马杜拉放线菌突变菌株，其构建方法包括：以吕宋马杜拉放线菌DSM43766为出发菌，通过基因失活技术使乙酰化酶基因luz27失活，所述乙酰化酶基因luz27的核苷酸序列如SEQ ID NO.2所示。

所述吕宋马杜拉放线菌DSM43766可从德国微生物菌种保藏中心(DSMZ)购买所得，其编号为DSM NO.:43766。

所述基因失活技术可以为同源重组、CRISPR/Cas9等技术实现luz27缺失突变；或转座子诱变、插入突变、点突变等技术使luz27失活。

具体地，采用同源双交换方法对乙酰化酶基因luz27进行基因敲除，包括如下步骤：

(1)以吕宋马杜拉放线菌基因组DNA为模板，PCR扩增目的敲除区域上下游的两条同源臂，再将上下游同源臂插入穿梭质粒载体pSET152中，得到luz27的敲除载体pSET152H-△luz27；

(2)将pSET152H-△luz27转化到大肠杆菌中，再与野生型吕宋马杜拉放线菌DSM43766混合培养，筛选得到luz27缺失突变菌株。

作为优选，步骤(1)中，扩增上游同源臂的引物为：

27LF：5’-agcagcAAGCTTatcacgtcgaggttgtgctcgatcacc-3’；

27LR：5’-agcagcTCTAGAaaccgctcagcacgaagaagaacga-3’；

扩增下游同源臂的引物为：

27RF：5’-agcagcTCTAGAgtgaacctggccttcaaccagctcac-3’；

27RR：5’-agcagcGAATTCcagcagcatcgtcgtggtgatgtgac-3’。

步骤(2)中，luz27的敲除载体通过转化导入大肠杆菌ET12567/pUZ8002中，再接合转移转入吕宋马杜拉放线菌中，接合子经过抗性验证后经放松培养连续传代，然后通过影印培养获取无抗性菌落并通过PCR验证，证明挑取的菌落为预期的luz27失活突变株。

本发明还提供了一种吕宋肽菌素C的制备方法，包括：将构建的吕宋马杜拉放线菌突变菌株接种于发酵培养基中，发酵培养，发酵产物经分离纯化制得所述吕宋肽菌素C。

所述发酵培养基为MS培养基，以质量百分比计，其成分为：2％D-甘露醇、2％黄豆粉、2％琼脂粉，余量为水。发酵培养条件为27～37℃培养11～13天。优选的，发酵培养条件为28～32℃培养11～13天。

所述分离纯化包括：发酵结束后将包含菌体的培养基浸泡于乙酸乙酯，浸提液过滤后将乙酸乙酯蒸干得到粗浸膏，用甲醇溶解后进行葡聚糖凝胶Sephadex LH20凝胶层析，收集目标馏分，目标馏分再经YMC-C18色谱柱分离，得到目标产物。

优选的，乙酸乙酯浸泡的时间为10-12h。

采用葡聚糖凝胶Sephadex LH20凝胶层析时，以甲醇作为流动相洗脱，收集包含吕宋肽菌素C的馏分。进一步地，采用制备型C18色谱柱纯化，以50％(乙腈+0.05％甲酸)/(水+0.05％甲酸)进行等度洗脱，流速为4mL/min，收集目标产物。

本发明具备的有益效果：

(1)本发明通过对吕宋马杜拉放线菌进行全基因组测序分析，确定其中参与吕宋肽菌素生物合成的编码乙酰化酶的基因luz27，进一步通过基因工程手段对吕宋马杜拉放线菌(Actinomadura sp.DSM43766)的乙酰化酶基因luz27进行失活，阻断其吕宋肽菌素C的乙酰化修饰过程，从而特定地积累具有较高生物活性的组分吕宋肽菌素C。

(2)本发明利用乙酰化酶基因luz27失活的吕宋马杜拉放线菌突变菌株作为发酵菌株，通过微生物发酵方法，专一性生产吕宋肽菌素C，该方法绿色、经济、高效，具有工业生产前景。

附图说明

图1为吕宋肽菌素生物合成基因簇(luz1～luz30)。

图2为突变株DS-1的构建示意图，其中右侧小图为凝胶电泳检测图。

图3为实施例1突变株DS-1浸提液组分的高效液相色谱测定结果。

图4为吕宋肽菌素C(分子量1342.5)的质谱测定结果(m/z＝1/2[M+2H]

图5为吕宋肽菌素C的

图6为吕宋肽菌素C的

具体实施方式

下面通过具体的实施例对本发明进一步说明，但本发明并不局限于此。

下面实施例中突变株DS-1的出发菌株吕宋马杜拉放线菌(Actinomadurasp.DSM43766)购买自德国微生物菌种保藏中心(DSMZ)。

LB培养基成分为1％胰蛋白胨、0.5％酵母提取物、1％氯化钠，固体培养基另加2％琼脂粉；MS培养基成分为2％D-甘露醇、2％黄豆粉、2％琼脂粉。

实施例1

一、突变株DS-1的构建，构建步骤如下：

1、将吕宋马杜拉放线菌(Actinomadura sp.DSM43766)进行全基因组测序，鉴定吕宋肽菌素的生物合成基因簇。该基因簇长48kb，如SEQ ID NO.1所示，包括30个基因，如图1所示。

进一步对30个基因进行功能分析，确定一个编码乙酰化酶的基因，该基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.2所示，将其命名为luz27。该基因编码的乙酰化酶的氨基酸序列如SEQID NO.3所示。

2、基于大肠杆菌-链霉菌的穿梭质粒载体pSET152(Genbank序列号AJ414670.1)设计通过同源双交换方法进行luz27基因敲除。

以吕宋马杜拉放线菌基因组DNA为模板，通过聚合酶链式反应扩增目的敲除区域上下游的两条同源臂(长度分别为2.2kb、2.6kb)。其中长2.6kb的左同源臂用引物27LF(5’→3’：agcagcAAGCTTatcacgtcgaggttgtgctcgatcacc)和27LR(5’→3’：agcagcTCTAGAaaccgctcagcacgaagaagaacga)扩增，长2.2kb的右同源臂用引物27RF(5’→3’：agcagcTCTAGAgtgaacctggccttcaaccagctcac)和27RR(5’→3’：agcagcGAATTCcagcagcatcgtcgtggtgatgtgac)扩增。

利用HindIII和XbaI两个酶切位点将左同源臂插入pSET152中，再用EcoRI和XbaI两个酶切位点将右同源臂插入，得到luz27的敲除载体pSET152H-△luz27。

测序验证后通过转化导入大肠杆菌菌株ET12567/pUZ8002的感受态中。挑取单菌落接入试管培养基中培养12小时后按照1:50的比例转接到LB培养基内37℃、180rpm摇5小时，5000rpm、8min离心收集大肠杆菌菌体，用LB洗涤三次，每次用相同离心条件收集菌体。

同时取野生型吕宋马杜拉放线菌的孢子悬液1毫升，5000rpm、5min离心后去上层甘油，然后加入800微升2×YT培养基重悬，放入45℃水浴锅中热激5分钟，然后用于将洗涤完毕的大肠杆菌重悬，两种菌混匀后铺于含有10mM氯化镁的MS(成分为2％D-甘露醇、2％黄豆粉、2％琼脂粉)平板上，30℃培养。18小时后用终浓度为50mg/L的阿泊拉霉素和25mg/L的萘啶酮酸进行覆盖。

10天后挑取接合子在含阿泊拉霉素的MS平板使其产生孢子。然后收集孢子在无抗生素的MS平板上连续传代直至获得突变株。传代6次后每次传代时进行划线分离，获取单菌落。挑取单菌落分别在阿泊拉霉素的MS平板和无抗生素的MS平板上培养，挑取在无抗生素平板上生长而在阿泊拉霉素平板上不生长的单菌落进行PCR鉴定，鉴定引物分别为28RF(5’→3’：agcagcTCTAGAattccggcaccgatgcgatgtccac)和26LR(5’→3’：agcagcTCTAGAccactgtgcggatgtcgtggtcatg)。

如图2所示，出发菌株会产生1.6kb的目标条带，而突变株会产生0.8kb的预期条带。通过筛选，得到luz27缺失突变的DS-1突变株。

二、DS-1突变株的发酵及吕宋肽菌素C的鉴定

收集DS-1突变株的孢子涂布于MS培养基上，30℃培养11～13天后用乙酸乙酯浸泡MS培养基12h，浸提液蒸干后用甲醇溶解，用高效液相色谱(流动相比例：0～25min，乙腈：水＝10:90～80:20；25～26min，乙腈：水＝80:20～100:0；26～28min，乙腈：水＝100:0；28～29min，乙腈：水＝100:0～10:90；29～30min，乙腈：水＝10:90。流动相均含0.05％甲酸，色谱柱为EC-C18分析柱，检测器为二极管阵列检测器，流速为1.2mL/min)进行分析。

通过与出发菌株的HPLC谱图和吕宋肽菌素A、C的标准品进行对比，如图3所示，证明突变株工程菌株DS-1定向积累的化合物为吕宋肽菌素C，不再合成吕宋肽菌素A等组分。

实施例2

吕宋肽菌素C的制备

吕宋马杜拉放线菌(Actinomadura sp.)菌株DS-1经MS培养基(1L)大规模培养12天后，用乙酸乙酯浸泡3次，浸提液合并过滤后将乙酸乙酯蒸干得到粗浸膏，用4毫升甲醇溶解后经葡聚糖凝胶Sephadex LH20凝胶层析(纯甲醇流动相)。按每管5毫升的量分管接收洗脱液。每管的组分取20微升以EC-C18色谱柱进行分析(流动相比例：0～25min，乙腈：水＝10:90～80:20；25～26min，乙腈：水＝80:20～100:0；26～28min，乙腈：水＝100:0；28～29min，乙腈：水＝100:0～10:90；29～30min，乙腈：水＝10:90。流动相均含0.05％甲酸，检测器为二极管阵列检测器，流速为1.2mL/min)。通过与吕宋肽菌素C的标准品进行对比，找到包含吕宋肽菌素C的组分，并用YMC-C18色谱柱分离，以50％(乙腈+0.05％甲酸)/(水+0.05％甲酸)进行等度洗脱，流速为4mL/min，在254nm和350nm紫外检测波长下，制备得到化合物吕宋肽菌素C(63.2mg,t

经过质谱和核磁共振分析，见图4-6，核磁共振数据如表1如示，进一步确认该化合物为吕宋肽菌素C。

表1

应当指出，对于本领域的普通人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干变型和改进，如用不同培养基进行发酵，用CRISPR/Cas9等技术实现luz27缺失突变，用转座子诱变、插入突变、点突变等原理使luz27失活。这些也应视为本发明的保护范围。

序列表

<110> 浙江大学

<120> 一种吕宋肽菌素C的制备方法

<160> 9

<170> SIPOSequenceListing 1.0

<210> 1

<211> 47885

<212> DNA

<213> 吕宋马杜拉放线菌(Actinomadura sp. )

<400> 1

atgctcgacg gcttcgtccc gtggccggac cacctcgccg aggagtaccg ccgggccggt 60

taccggctcg ggcgcccgct cggcgacctg ctccacgagt cgtgcgcgcg gcacgccggc 120

cgggtggccg tcgtctgcgg ggagcgccgg atgacctacg ccgagctgtc gcgggcggcg 180

gaccggatgg cgtacggcct gctggagctg ggcgtcaagc cgctggaccg ggtcgtggtg 240

cagctgccga acgtgcccga gttcgtcgtg ctgctgttcg cgctgctgcg cgccggcgcc 300

atccccgtcc tggcgctgcc cgggcaccgg cgggccgaga tcgccggagt gcacgggcac 360

gcgggcgcgg tggcgtacgc gatcaaggac gagttcggcg gcttcgacta ccgccggctc 420

gcccgcgagc tgccctcgcc cgggcacgtg ctggtcagcg gcgacgcgca ggagttcacc 480

gcgctcgaca cgctggaggg gacggcgcgg gagctgccgg cggccgaccc gggcgacccg 540

gcgctgttcc tgctgtcggg cgggacgacc gggctgccca agctgatccc gcgcacgcac 600

gacgactacg gctactgcat gcgggcgacg gccgaggcga tgcgggccgg ctccggcctc 660

gtgtacctgg cggtcaaccc ggcggcgcac aacgcggcgc tcggctgtcc cggggtgctc 720

ggcagcctgc tgctcggcgg caaggcggtg ctcacctcca gcgtgcggcc cgacgaggtc 780

ttcccgctga tcgagcggga gggcgtcacc gtgaccacga tcgtgccggc ggtgctgcgg 840

ctgtgggccg acgcgggccc gcgcgggcac gacctgtcgc ggctcacgtt gcaggtcggc 900

agcgccccgc tggacccggc gctggcgcgc cgggcccgcg agggcctggg gtgcgggctg 960

acccggtggt tcggcctcag cgagggcctg ctcacccaca cccggctgga cgaccccgac 1020

gaggtgatcg acggcacgga ggggcggccg ctcgcggcgg ccgacgaggt cctgctcgtg 1080

gggccgtccg gggagccggt gcccgacggc gaggcgggcg agctgctggt acgcgggccg 1140

tacacgatcc gcggctactt ccgggcgccg gagcacaacg cgcgctcgtt cgcccccggc 1200

gggtacttcc ggaccgggga cctggtgcgg cggcggcctg acggcaacct cgtcgtcgtg 1260

ggccgggtca aggacgtgat caaccgggcg ggcgagaaga tctcccccga ggaggtggag 1320

cgctgcctgc tcacgcatcc ggcggtgcgg gacgcggccg tgctcggcgt gccggacggc 1380

gcgctcggcg agcgcacgta cgccttcctc gtgctggccg gcgacgtccg gccgccggcg 1440

gtcaaggcgt acctgcgcga gcgcgggctg gccacgtaca agatcccgga tcggatcgtg 1500

ccgatggcgg agctgccgcg cacccccatg ggcaagatcg acaagagggc gctgcgcgac 1560

ggcgtcaccg cccggcgcgc ctcctgacgc cggtcaggag gcgcgggaca gggcgcggat 1620

caggaggcgc ggatcaggag gcgcgggcgg ccctgcgggc gcggtcacgc agccggcggg 1680

cggccaggtg gatggtcgag aagtgccggg cggcattggc ccgcatcggc gcggggatgt 1740

cggcgagccc ccggtagagc acgcacgaca gctgcaggta gctcatgaac agcgcgagct 1800

cgtccaccag cgggtcgagc cgcccctcgg cggtcaccgc cagcggcccc cgccagccgt 1860

ccacgagctc cagcagggcc cgctgccgct cgaccaggac gggcagcacc tcgcccaccg 1920

ggtaggggcc cgagccgcgc atggggtgcg cggccagcac ggcggcgatg gcgtcggccg 1980

cctcggcgac cgcgtcggcg aggcggtgcc ggtcggtgtc gggtgcggtg gtcatggcgt 2040

gctcccttcc agggcccggc gcaggtaaag ggcggtgggc gagccggcga cgtcgagcag 2100

cccggcgggc gggccctggt agagcagccg gccgccccgg ctgccgccct cggggccgag 2160

ctcgatcagc cagtcggcgt gcgcgatcac gtcgaggttg tgctcgatca ccaccacggt 2220

ggcggcgtag gagtcgacca gccggtccag cgtgccgagc agccgctcca cgtcggccag 2280

gtgcagcccg ctggtgggct cgtcgaggac gtaggtggtg ctgcggctgc tcaggtgccc 2340

ggcgagcttg atgcgctggc actcgccgcc ggacaggctg gtgagcggct gcccgagccg 2400

caggtagtcg agcccgacgt cgccgatcgc ggtcagcacg ggcacgatct tgcggttgcc 2460

ggcgaagaac tcgcggcctt cggccacggt cagctccagc acgtcgctga tgtcgaggcc 2520

gcgcagccgg tagccgagca cctcgtcggt gaagcgtctg ccgttgcagg tctggcaggt 2580

gagggtcacg ccctccagcg aggcgaggtc ggtgaagacc acgccgaggc cgttgcaggt 2640

ggggcaggcg ccggaggagt tggcgctgaa cagggcgggg ctgacgtggt gggccttggc 2700

gaactcggcg cggatcgcgt cgccgatgcc ggtgtgggtg ctggtggtgg agcgccggtt 2760

ggcgtgcggc atcgactggt cgacgatcac cgcctccggg tgctgcgccc ggaaggcgcc 2820

gttgatcagg ctggacttgc ccgcgccggc cacgccgcag agcacggtga gcgcccgctc 2880

gggcagctcg accgtgaggt cgcgcaggtt gtgcatccgg gcgtgcgcca ccgtgagcat 2940

gcccgccggg gtgcgcacgc gctccttcag ccgggtggcg ccggtcatga acctgccggt 3000

gagcgtgccc gagccggcca gctcggcgac ctggccggcg aagaccacct tgccgcccgc 3060

cgcgcccgcg ccggggccga ggtcgatgac gtagtcggcg gcggcgatca cgtcgcggtc 3120

gtgctccacc accaggacgg tgttgccctg gtcgcgcagc gcgtgcagca ggttcgtcag 3180

ccggtgcacg tcgcgcgggt gcaggcccat gctgggctcg tcgaagacgt agagcatgtc 3240

gttgaggctg ccggacaggt gccggacgat cttcacccgc tgcgactcgc cgcccgacag 3300

cgtggcggtg cggcgctcca ggctgagata gccgaggccg atctccacca ggtggccgac 3360

gcgcgagatc agcgcctcga tcaccggctt ggcctgcggc aggtcgagcg cgcgcaggac 3420

gcccaccagc tcctcggcct ccatcgcggc gtagtcggcg atgttgcggc cgtcgatcct 3480

gcagtcgagg gcgagcgccg acagccgggt gccgccgcag accgggcagg gcaccgaggt 3540

gacgaaccgg gcggccatct gccgggtgcg ggcgccgagc tcgcggtccg gcttgacgaa 3600

gcggcggcgg aacttcacca ccgcgccctc gtaggccatg ttgatccgct gcccgccgac 3660

ctccagcggc accgtgccgt cggtgccgtg cagcagctcc tcgcgctcgg ccggggtgta 3720

gtcggcgacc ggcttgtcgg ggtcgaaccg gccggaggcg gccagcaggt accagtcgcg 3780

cgagccgacg tcgaagaccg gcgcgcgcag cgcgccctcg ttgagcgact tcgacgggtc 3840

gaggaaggcg tccatgtcga tgccgacgac ctcgcccagg ccctcgcact cggggcacat 3900

gccggccggc atgttgaagg agaaggcgtc ggcgtagccg acgaacggct cgcccgcgcg 3960

ggagaacagc agccgcagca gcggcgcgat gtcggtgatg gtgccgaccg tggagcgcgg 4020

cccgccggaa aggggccgct gatccaccgc gacggtggcc ggcagatgct cgatcagatc 4080

gaagtcgggg cgggccgaac tgggcaggaa attgcggacg aatgccggca gcgtctcatt 4140

ccattgccgt tgcgcctcga ccgcgacggt gtcgaaaacc agcgacgact ttcccgatcc 4200

ggatactccg gtgacgaccg tgagggtgcg tttggggatc tccgcgtcga cggtgtccag 4260

gttgtgctcc cgagcgccga ccacccggat ccattccggc accgatgcga tgtccacgcg 4320

ccgttcagca ttcacgactt cgaccctatc attgaagttt tacgttgaga gtgagccgcg 4380

ataagacccg gaaaacacgg gacgaccgga tgccaactct caaccggacc tgattgccgc 4440

cggtccggcc agggtagaca ggcggcgccc gccgctcaac accccggacg cgttgacggg 4500

cgaaagcacg gcgtgcgaac aatgaggcgc cgggccggtc cgggaaagcc gcggcgcctt 4560

ttcattcgcg ccgcccgccc cggaccgccg cctttccggc ggccgcgggc ggatgtcctg 4620

tcgccgggac acccaccgcc gggccgcgcg agcgagaggg gaaatcgcat gacctccacg 4680

accgtctcca gccgtttacc gtcgctgacc gggctgcgtt tcgtggccgc gttctgcgtg 4740

ctgctcgaac acctcaacat catcgcggtt ttcgtgccgc cggcgcgggt ctcggtgtcg 4800

ttcttcttcg tgctgagcgg tttcgtgctc acctggtcgt cccggccggg cgacacgtac 4860

cggtcgttct ggcggcgcag gttctggaag atcttcccca accacaccgt gagctgggcg 4920

ctgatgctgg tcatcctggc cgtcaccggc gtctcgctgg tgccgggggt actgccgcca 4980

gggccgacgc cgcccctgcc cgccgccgcc aacctgacgc tgctgcactc gtgggtgccc 5040

acgttcgact acatgttcag cgtcaacccg gtgagctggt cgctgagcag cgagatgctc 5100

ttctacctgc tgttccccgc gctgctgccg ctggtgctgc gcatcccggc gcggcggctg 5160

gcgctcgccg ccgcggggct ggtggcgctg gcctggctga tcccgctggt gtcgctgacc 5220

ttctccggcc cggcgctcat gcccgggctg ctgcagagcc agtactggtt cgcctacttc 5280

ttcccgcccg cccggctgcc ggagttcgtg ctcggcatgg tgctggcccg gatggtcatc 5340

cacggcttca ccccgcggct gggcgtggcg ctgaccgggg ccgccacgct ggtgttcctg 5400

ttcgtcgcga cggccgcggg gctgcccgcg ccgttcatgt tcgcggccgt gaccctcgtg 5460

cccgtggccc tggtggtgct gggcggcgcc tccatcgacg tccggcacgc gcgctcgttc 5520

tggggcaccc gcctcatggt cttcctcggc gagatctcct tcgcgctcta cctcatccac 5580

ccgctggtga acctggcctt caaccagctc acgcagggcc gggtccgggc ggcgctcggc 5640

gacgccggcg cgaacgtcat cgtcatcgcg ctctgcctgc tggccgcctg ggcgctgtac 5700

cgggccgtgg agcggccgct catgcggcgg ttcggctcct cccgcccggc acccgccccg 5760

gcgccggcgg cgcccacggc ccagggggcc tgaccctcct ccgcccatcg tccgtccacc 5820

tccgacgaca aggaccggca tgaccacgac atccgcacag tgggacaccg acgaacgcca 5880

gttctggctc cgcggcgagc agcccccggc ctgggtcgac ttcgacgagg ccatcggcgt 5940

ctggcgggtc ttcggctacc cggaggccct gcgcgccttc accgagatcg acaccttctc 6000

ctccaacacc gagcggctgg cgccgatgga ggtccagtac accgagggca acctcgtgga 6060

gatggacccg ccgcagcacg gcaagctgcg caagctggtc acgcacgcgt tcaccccgcg 6120

catggtcgcc aacctggagc cccgcgtccg ggagatcacg aacgagctgc tcgacgcgac 6180

cggcggggcc gggcgcatcg agctgatcaa cgacctggcc tacccgctgc cggtcatcgt 6240

catctgcgag ctgctgggca tccccgccga cgaccgccac ctgttcaagc gctgggtgga 6300

cgagatgatg gcgcagacgc acgagtactc cttctccgag cccaccgagc tgcaggaaag 6360

cagcatgcag cacgccatgg agcagatggg ccggctcgtc gactacatct gcgagcacgc 6420

cgaggaccgg cgccgcacac cccgcgagga cctgctcagc agcctcgtgc acgccgaggt 6480

ggacggccgc cggatgagca acaacgaggt cgccatcttc gccaactcgc tgctggtgaa 6540

cgggcacctg accaccacga tgctgctggg caactcggtg ctgtgcctgg acgcccaccc 6600

cgagcagttc gccgaggtgc gcgccgaccg gtcgaagatc cccggcgcga tcgaggaggc 6660

cctgcgcttc gtcacgcccg cgccggtgct cggccgcgcc acgctgcgcg agaccgagct 6720

cggcggccgc gtcatccccg cggaccagat catccaggtc tgggtgggcg ccgcgaaccg 6780

ggacccccgc cagttcgagc ggccggacgt ctacgacctc caccgcgacc ccaacccgca 6840

cctgaccttc gggcgcggca tccacttctg cgtcggcgcg gggctggcgc gcctggagag 6900

ccgggtggtg atggacctcc tgctcgaccg ctaccgcagc gtgcgcagcg acccggacga 6960

gccgcccgcg ttcctcacca acccgtacgt cacggccctg cgctcgttcc cgctgctggt 7020

cgcctgaagg agaagccgtc atgaccgtcc tcacggaccg atggaacgtc aatccgcggc 7080

acttctggct gcgcggcgag aagccggagc agccggtcgc cttcgacccc gcgctcggga 7140

tctggaacgt ctacggctac ccggaggcgg tggccgtcct cggcgacccg aagaccttct 7200

cctccgacac cacgcggctg gtggcggccg acctcgaccc ctcgctcaac gacggcgtgc 7260

tgttccagat ggacccgccg gcgcaccgca agctccgcaa cctggtcagc cacgccttct 7320

ccccgaagat cgtcgccggg ctggagccgc gcatcagcgg gctcaccgcc gagctgctgg 7380

acgaggccgc ggagcggggc cggctggagc tggtgggcga cctcgcctac ccgctgccgg 7440

tgatcgtcat cgccgagctg ctcggcgtcc ccgcgagcga ccgcgacctg ttcaagggct 7500

gggtggaccg gctgttcgag agcacgcacc agttctccat ggccgaggag ccgcaagggc 7560

tggagaccca cctggagatc accaaggcga tgaccggcta cctgcgcgag cacgccgtcg 7620

agcgccggcg gcggccgcgc gaggacctgc tgtcggagct ggtgctcgcg gaggtggacg 7680

gcgagcggct gaacgacaac cagatcgtca acttcgccaa catcctgctg atggccggtc 7740

acatcaccac gacgatgctg ctgggcaaca ccgtgctctg cctggacgcg cacccggagt 7800

ggttcgcggc ggtgcgcgcc gaccggtcgg tgctgccggc ggcgctggag gagacgctgc 7860

gttacttcag cccgttcacc gccgccgcgc gctccaccac ggccgcgacg gagctggccg 7920

gtcacaccgt ccccgccgac cagatgatca tggtgtgggt ggccgcggcc aaccgcgacg 7980

ggcggcagtt ccccgacccg gacgtcttcg acccgtcccg cgaccccaac ccgcacctgg 8040

gcttcggccg cggcgtgcac ttctgcctgg gcgcgccgct ggccaggatc gaggccagga 8100

tcgcgctgga ggtgctgctg gagcgccatc cggtgctgcg caccgacccc ggcgacccgc 8160

cgtcgttcgt gccggcgccg gacatgagcg gggtcgagcg cctgccgctg ctcacctcat 8220

gagcgctgtg acgagccccg gctccgcatc tgcgcgagga cggcgtcgcc gagcggcgtg 8280

ccgcggcggc cgaggtccag cggcaggtcg aagtggttgc gcccgcgggc gatgaaggag 8340

accagctccg gcgtccgcgg gcgggcggcg gcgacgaagt cgtggtgctg ccgggtgaag 8400

gccgccgtct cgttgtcgcc cacggcgacg accagcggcg gcagccggtc cggcagccgc 8460

cgcagggggc tgttgcgcgc cgcggccgcc gcgtccagcc cgagcgccgc gttgacgtag 8520

gtgcggcgca gctcgccgag ctcgtagacg ccgctgagca gcgccgcgcc ggcgaccggc 8580

ggcccgtcga gcagggccat ggccaccagg tgggcgcccg ccgagctgcc gctgaggtgg 8640

accggcccgt gggcgcgcgc ggccagccac cgcacgccct cccgcaccat ggcgacgatc 8700

tcgtcgagcc ggtagcgggg ggccagcccg tagccgagcg cggcgaaggc catgccctcg 8760

cgccggaagt cggccgcggc gaacgcggag tcctccctgc cgagctcctg ccagtagccg 8820

ccgtgcacgt agaccatgag aggcgcgtcc ggggagccgc ccgggaagtg gtcggcgacc 8880

tgctcgggcc gcgggccgta ccggagcggc cggtagccgg cggcccgcgc ggcccggctg 8940

cgccgctcgt actcctccag atgaacccgc aggtcggcga cgcgcgtgct gggcgagtag 9000

tcgcggtcga ggctcaccgc gcaccccttt ctccgagacg aatgctgatg atccgggagg 9060

cgaagtgtcc agagactcgg ccgaggtacg gttcgtccgc tggccggccc aggcggagct 9120

gcgcaaccgc tgcaggagcg aggggatccc gtgcctgctg gtggtggagg gcggcgcgcg 9180

gcccccggtg tgcagcgacc cgcgggagga ctgggtccgc gcgccgatct cccggccgga 9240

cctggaggcc cgcgtcgcgg cgctccggca gcgcgtccac gaccggcgca acccggtgct 9300

ggacgcgacc ggcacgttgt tgttcgacgc gcggtcggtc accgtctcca gcacgcacac 9360

cgagctgatg gcgttgttcg tggagcggtt ctgcgaggtc gtctaccgcg aggagctgat 9420

ggagcgcctg gccgcgtgcg ggccgccgcc gaccaggaac gcgctggacc tgcacatcat 9480

gcggctgcgc cgccgggtcg gcacggtggg cctggcgatc aggacggtgt ggggcctcgg 9540

ctacctgctg gagccctcac acgcggcgtg aggcgtcgca ctcggccacg aagtccagca 9600

gccgcgccac gccctcacgc agcacctcgg gcgcgacgca gaaggcgatc cgcacgagcc 9660

ggtgcgacca cggcgccggc tcgatcgagc ggacggcccc ggcgccgtcc aggccgggct 9720

ggagcgcgaa cccggtgccg ggcacgacgg ccacgcgccg ctcgcgcagc agccgggccg 9780

cgaacgtctc ggcgtcgagc cccgagcggg cgatgtccag catcgcgtac cagccgccgg 9840

acggcagccc gggcagcagg cccgcggcca ccaggccggg caggaccgcg tcccggttgc 9900

gccggaccag ctcgccgtgc gcgtccgcgg ccggcaggca ccgcatggcg gcgatcccgg 9960

cgtgctggac gggggtggac gggccgatga tgctggcctc ctggaccacg cgcagcgtgc 10020

tcgcggtccg ctcgtcggcc gtcaccacgt agccgagccg gtagccggtc atggccatgc 10080

tcttggagaa gctgaacgtg ctgtgcacga tgcgctcggc ctccggcagc ccgcgttcca 10140

gcgacgccgg ggagacgtgc tcgccgtcga agacgaagtg ctcgtacgcc tcgtcgctga 10200

ccacccgcca gccgcgggac ctggccgcgt gcagcagccg gcccacggcg gcggcgtcca 10260

tgaccacccc ggacgggttg gccggggagt tcagcagcag cacgcgggtg gccggcccgg 10320

cggcggccag gacggcctcg gggtcgggcc ggtagccggg gccgaggggg tagaacaccg 10380

gccgcagccc ggccagcagc gcctgctgga ggtggaccgg ccagtgcagc tcgggcagca 10440

ggatctccgc gcccggctcg gcgatcgcct tcagcagcga cgccaggccc tggcaggagc 10500

ccggggtgac gaacacgcgc gagggggcgg cgtcgatgcc gttggcggcg cggagcttgg 10560

ccacgatcag ctcgcgcagc tccagaaggc cgtccaccgg ggtgtagccg gtctcgccgc 10620

gccgcaccgc ggccacgagc gcgtcggcga cctccggcgg cgggtcgaag tacggctcgc 10680

ccacgtggag cttggccacc tgcccgccgg ggcctcgttc ctcctcggcg gccgcgtaga 10740

agatctcgtg cagccacgac agcgggatcg tcgaggcgat cggcacctgg ctcggcacgt 10800

ggctcggcac ctggctcagc atggtcatgg tctcctcctg ggctgtcatg tggtgcggcc 10860

cccgtccacc gggacgagcg caccggtgat ccatccggcg aggtccgggt cgagcagctg 10920

gcagacccac cgcgcgatct cctcgcccgt cccgaagcgg cccatggggg tggccgcgag 10980

caggctctcg cgcaggtccc gccggccctc cggggtcagc ccggcctcct cccacatcgg 11040

ggtgtccacc gggccgggca ggacggcgtt gacgcgtacc tcgggcgcga gctcccgggc 11100

cagggagcgg gtcaggctgt tgagcgcggc cttgctggcg ccgtagaagg agcggccggg 11160

catggacagc acgccgccga cggaggagac gttgaccacc gcgccgcggg cggcccgcag 11220

gtgcggcagc gcgcttctga tcagctcggc gggggcgcgc acgttgacgg cgagcatccg 11280

gtcgaactcc tcggggccgg cctcctccag gcgggcgaac cgggccagac cggcgttgtt 11340

caccacgccg tgcagcgcgc cgaaccgctc cacggcggcg cgcacgatcc ggccggccgc 11400

gcccggcgcg gccacgtcct ccgggacggc ctgcgccgcc ccgtccgtgg cgagctcctc 11460

cagcgccgcg cgccgccgcc cgacggcggt gacgagcgcg ccctccttca gcgcccgctc 11520

cgcgatggcc cggccgatgc cggtgcccgc cccggtgacc accaccgatc tgccctggag 11580

gctcataccg gcgtcacctg caccgtgtcg gcgatcagcc cggcgaggtc gtgcctgagg 11640

tggaagtggc cgccgggccg gacccgcagg gcgaagtccc cggtggtgac ccgcgcccac 11700

tcgggctgcg tcgcctcctc caccaggggg tcgccgtcgc cgtggtagca gcggaccgcg 11760

caggacagcg gcgccgtccc ggggcgcggc cggtaggtct cgctggcccg cacgtcggag 11820

cgcagcatgg gcagcaggac cgagcgcagc tcagtgttgc cggcgatgtc ggggtcgatg 11880

ccgccgagct cgcacagcgt cgtccagaac tcctcgtccg gccccaggtg ggtgcgcccg 11940

cccgcggcca gctcgggcgg cggcgagctg gagacgcaga ggcgcagcgg ctgcgacccc 12000

gcctcgcgca gcgccagcgc cgtctcgtag gcgaccagcg cgcccaggct gtggccgaac 12060

agcacgcagg gcgtctgcct cgcggtctcc agcagctcgg cggcgacgcc cgcggccatc 12120

gtccggacgt cgcccgcggg cggctcgcgg aacctgtcgc cccggccggg gtactggacg 12180

gccagcagcc gcacggcggg cggcagcgcg ggcacccact ccgcgaagaa cccggcggag 12240

ccccccgagt gcgggaagca caccacgctc agcccggggc gctccccccg ggtcagcggc 12300

cgcagccagc gccgttccca cgttcgcacc atgacctcct ccgtcgcggc cggccttcgc 12360

tgaccactgt tccgcccggg aggggcggcg gcggcgtccg cgaaagatgt gggcaagaga 12420

tcgggccgcc ggcggccgcc gcggcgacga tggcggggcg acgacggcag ggaaaggagc 12480

gcccacgtga gcccgtcact cgatctgacc gacccggccg cgttcgtcag gaccgacccc 12540

cacgcgttct ggcgcgaggt gcggagggag catccggtgt actggcacga gccgtccggc 12600

gggcggcccg gcttctgggt ggtctcccgg tacgccgacg tgctggcctg ctacgacgac 12660

tggaagcggc tcagctcggc ccgcggtacg gtcctcgacg tgctgctgcg cggcggcgac 12720

tcggcgggcg gcaagatgct cgccgtcacc gaccgcccgc gccaccggca cctgcgcaac 12780

ctgatgctcc aggcgttctc gccaaggcgg ctgggcgagg tcgccgcgaa ggtggaggcg 12840

cgcaccgccc gcctggtcgc ggccgtgacc gagctgggcc gcttcgactt cgccgccgag 12900

gtggccgagc acatcccgat gaacacgatc tgcgacctgc tgtccatccc ggagcaggac 12960

cgcaaggagc tgctgcagtg gagcaagtcg gcgctgtcgt cggagcgtcc cgacagcgcc 13020

gagctggact ccctggaggc caggaacgag atcgtgctct acctcatgga cctcgccttc 13080

gaacgccgcg cccgccccgg cgacgacgtg atcagcatga tcgccggcgc cgaggtggag 13140

ggccgcccgc tcacgcccga ggagatcgcg ctcaactgct acagcctgct gctcggcggc 13200

gacgagtcct cccggatgtc gggcatcgcc gcggtgctgg ccttcgcccg cgatcccggc 13260

gagtggcggc ggctgcgcga gggcgcggtc ggcctggaca ccgccgtgga ggagatcctg 13320

cggtgggcca cgccgggcat gcacttcgcc cgcacggcgc tgaccgatct cacgctcggc 13380

gggcagcggg tgcgcgcggg cgacatcgtc accctgtgga acacctcggc gaacaacgac 13440

gagacggtct tccccggccc gcgcgtcctc gacctgggac gccggccgaa caagcacctc 13500

accttcggcc acgggccgca tttctgcgtg ggcgcgttcc tcggccggac cgagctgcgg 13560

gccttgctgg agtcactggt ggcgtgcgtc gggacgatcg aactcgacgg cacgcccgcc 13620

cgcatctact cgaacttcct gtacggccac agcagcctgc cggtccggtt cctgccgcgc 13680

gcgcaggcgt agccccgggg ctcctcaggc gtagcgtgag cgcagcccgg gaccggccgc 13740

gggcccggcg cggaagacgt ggtcggcggt gtcgacgcgg cggccggtgc gccggtccac 13800

cacgacgggc tccacctcct gcccggtgcg ggcgtccacc aggatgaggg cgcgccggcc 13860

gggctccagg tcccggttgc cccaggcggc caggacggcg atgagcggcc gcagcgaccg 13920

gccgaggtcc gtcggccggt agccgtcgcg gtgcggggcg agcaggcccg ccgccacggc 13980

cgcgtccagc cgttcgcgca gcgctccggc ggtgaggccg aggtcgtccc gcatccgccg 14040

cacgtcgtgg acgccgttga gcgtctcgtg cagcagctcc agcgtccgcc agtcgccgat 14100

gcggtccacg gcccgcgcca gcgggcagtc ctcgatgcgt gcggccatgc tctcctccgg 14160

ggaacgggct ccccgggggc ggccccgggg agcgcctggg tcagttcggg tcggccgcca 14220

tggcctcgcg caggctgcgc gggcgcatgt ccgtccagtg ctgctcgacg tactccaggc 14280

aggccacccg gtcctcctcg ccgaacacga cccgccagcc ggccggcacc tcggcgaacg 14340

acggccacag cgagtgctgc tcctcgtcgt tgaccaggac gtagaaccgg ccgtcggcgt 14400

cgtcgaacgg gttcgtgctc atcatcggac tcctttgctc cggtgttcca ggatcgaggc 14460

gacgatctcg ccgctcctga ccgcgatgtt cgacagcagc gacgagctca gcccgtggct 14520

gtgctcggtg ccgccctgca ggtagatgcc gcagtccagg tccgggtccg tcaccatccg 14580

gtagtcgcgt tcgacgcggt agcggccggc cgcgtcgcgc aggcagtgcc ggtcgagctc 14640

gccgaggacg cggcccgggt ccatcgggtc gtagccggtg gcgaagacca ccaggtcgac 14700

ctcgaagtcg tcgtggtcgt cggtgagcag cgagtgcacc gagatcctgg tgtcgtcggc 14760

gacgcgcttg acgccccgca cccgggtcat gggcaggaac gacagccgcc tggtgccgcg 14820

cagctcctcg tcgtaggccc ggcggtgcag gccctggatg acctcgtcgt ccacgacgga 14880

gtagttggtg ttgccgtggt agcgccagat ggcctgcttg gacggctcgg agccgtcgaa 14940

gtagacgtcc accgcggccg ggtcgaagac ccggttggcg aagggcgtgt cgtcggcgac 15000

gcagtagccg taggagggca tgacggcgaa gatgtgcgcc cccggcacct cgtcgtagag 15060

gaacctggcg atctccgccg cgctctgccc ggcgccgacc accgccgcgc gcctgatcgc 15120

gccgccgtcc caggcgcgga agttgtccag gaactcggag ctgtgccaga cgcgctggtc 15180

gcgctcgacg cccggcggca gcttcggcac cagcccggtg gagatgacga cgttgcgggc 15240

caggatgcgc cactcgccgc ccgcgtgggc gtgcctgcgc agctccacct cgacgcagcc 15300

gcccggccgg tgcgccggcc ggcgcagcgc gaccacctcg gcgttgtaca ccggccgctg 15360

ggtgagccgc gactccgccc actccagata ggagtggaac tcctcccgcg tcgggaagaa 15420

gtcctggttg ttgacgaact gcggcagccg cccggccgcg tgcaggtagg agacgaagcc 15480

gaagcgcgag cgcgggttgc ggaaggtggc gaggtccttc aggaacgaga cctgcatctt 15540

cgccgagggc accagcatgc cgcggtgcca gccgagcgac ggctgccgtt cgaagaagac 15600

cgccgagagc tccgcggcct cctcctccag cgcgatggcg agggcgaggt tcgacggccc 15660

gaacccgatg cccaccacgt cgtaggtgtc gtagctggac ggcacggtca gtcctccccg 15720

agcgcgagat tgacgatccg gcagatctcg gccgcgtgct ccggccggta catctcctgg 15780

tgggtgcagc ggatgtcgtg ctgcctgagc tccccctcga cgtgcggccg ccacagcgcg 15840

gtgtagtcct cggggttcag cagcgcgttg aagaacagcg tggtcccgcg gtagacgggc 15900

gagcggaacc tcttcatgat cgcggtgtgc tcgaccatga gcgaggccga cgtctcgacg 15960

atgaggtcgt actcgtccat gtcgtcgagg tggcgcatgt acttctcgaa gaactccctg 16020

acctggccgg ggtcggggtc gtccggcgcg tgccgggtga agtagctcgc cggcgcgcag 16080

tccagcaggc ccagcagcgc cacctcgtgg ccgcggcgct gcagctcggc ggcggcggcg 16140

tgcgcgaccg tgccgccgag cgaccagccg agcaggtgga aggggccctc gggctggacg 16200

gcgaggagct gcgccaggta gtcgtcgatc atctcctcga tcgaggaggg ccgcgggtgc 16260

gcgcggtcga agccgcgggc ctgcacgccg tacacggggt ggtcctcgcg caggtgcgcg 16320

gcgaacccca tgtacggcca gcacagcccg ccgccggagt ggaaccacca cagcggcgcc 16380

cgccggccgc cggtcctgat cggcagcacc acggcgaacg ggtcctggcc ctcgggtggc 16440

tgggcggcgt ccaggtgcgc ggccagctcg gcgacggtgg gcgcctggaa gaccgtcctg 16500

atggggacct cgacgcccag ctcggcgcgg atgcgccagg tgaggcggat gacccgcagc 16560

gagtgcccgc ccatcgcgaa gaagtcgtcg tcgacgccga tccggtccag gccgagcacc 16620

tcggcgaaga gcctggccag cgtctcctcc cgctggtcgc gcggcgcccg gtagacgccg 16680

cccgcgaact cgggctcggg cagcgcggcc cggtcgagct tgccgttgcg ggtcagcggg 16740

agccggtcga gcaccacgaa cgcgctcggc atcatgtact cgggcagcct gccggtcacg 16800

cgttcgcgca gcccggccag cagcgccccg acgccgcggg cgacggtcgg ggtgttggcc 16860

agccgcccgc gcacgccgct gggccggaag acgccggtca cgcaggtccg cgccgacggg 16920

gtgagcaccg cctcgaagcc gtccgggtcg gtcgccgacc aggtgcagcg cacggtgagg 16980

ccgcgcgccg cgccccacgc gcacaacgcc tcggggtcga cgccgcccgc ggggccggcc 17040

tcgctgagca ggcgggcgtt gggcagcccg gtcagccgca ccgggccgcc gggacgcagg 17100

tccgcgagcg cgctgacgtc ctcgccccag gtgaggacgg gaacgccggc cgcgtccatg 17160

ggccgcaccg gctgcttgtg cagcacgacc tcgtagcggt gcctggtcag ctcgttgtgg 17220

tggccgccgc gcttgagctg cacgtccacc gcgccgacgg cggtgttgcg cgcggcccac 17280

gccgtgaagt actccgggtc gaggacgagc tccttgtcgg cgagcacggc ccgttcgacg 17340

gcggcccgca cggcggcggg cgggtcgtcg gggtgctggg cccggtgcac ggcggtgtgg 17400

aaggcccgca gcgtcgccag gttgcgcacg tcgcccacga cgatccgccc gcccggggcc 17460

agcaggccca tggcgaggtc gagcacctgc gccaggtagc cggcgtcggg gaagtactgc 17520

acgacggagt tcagcacgac ggtgtcgaag tggccggcgg gcaggccggc ggcgtcctcg 17580

gcgggctggc agcgcagggt gacgcgcccg ccccacggct gcccggccac ctggccgcgc 17640

agccggtcga tgacgggggc ggagaagtcg gtgccccagt actcctcgac gtgcggcgcc 17700

agcggggcca gcagcaggcc ggagccgacg cccagctcca ggacccggcg cggccggtgc 17760

gcgaggacgc gggccacggc ggcgtcgcgc caggcccgca tctcctccag cgggatcggg 17820

cggccggtgt aggagctgtt ccagccggtg aagtcggcgc cgagcgggcc gggccgcacc 17880

tcgccgccct cgtacatgga gtcgtagacc tgccgccact cgcggacgtg ctcggccgcc 17940

tcgtcgccgg aggccagggc ggcgccgggc accacgtagg cgaccagcct gcggtccccc 18000

gggcggtcct cgcgggcgat caccgcggcc cgggcgaccc ccgcgtcctc cagcagcacg 18060

gcctcgatct cggcgggctc gatgcggaac cccctgacct tgagctggtc gtccacgcgg 18120

cccaggtact ccagccggcc ggcggcgttc caccggacca ggtcgccggt gcggtacatg 18180

cgctcgcccg gccggccgtg gcggcaggcg acgaaccgct cggcggtgag cccggggcgg 18240

ccgacgtagc cgcgcccgag cccctccccc gccaggtaca gctcgcccgc cacgcccggc 18300

ggcgccagct ccaggccctc gtccagcacg tagagccgca tgccccgcat gggctcgccg 18360

atgggcacgc tctcggcgcc gggcggcagc tcgcggacgc ggtgccgggc ggcgaaggtg 18420

gtggtctcgg tgggcccgta gccgttcacc acggccaggc cgggccgcag cacgcgccgc 18480

acggcctcgg gcggcagcgc ctcgccgccg gcccagacct cctccacgcc ggcgaagcag 18540

cccgggtgct cctccgccat gacggcgaac aggccggccg tcagccacag gccggtgacc 18600

ccgccctgct cgacggcctc ggccatggcc gccaggtaga gcttgcccgg cggggccagc 18660

acgagggtgc cgccggaggt cagcggcgtc cacagctcgt aggtggaggc gtcgaaggtg 18720

tgcggggagt gcacgagcac ccgccggtgc gccggccccc agcagtcgtc gagcacgagg 18780

tccgcgacgt tgcggtgggt gatctccacg cctttgggcc gtccggtgga gccggaggtg 18840

tacatgacgt aggcggcgtt gtccggccgc acccgggccg cgggcggcgg gccgtcctgc 18900

ggctcgtccc ggaaccgcgc ggcccactcc tggtccagga cggccaccgg cccggcgtcg 18960

cgcagcatgt aggcgacgcg gtccggcggg aagtccgggt cgatcggcac gtacgccgcg 19020

ccgctcttca ccacgcccag gatggccgcg accagcagcg gcgagcggtc gagcagcagc 19080

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cagcggtcga gctcggcgta ggtccattcg tccccgccgc cggtcagggc cgcggcgtcc 19200

ggggtgcggc gcacctgggc ggcgaacagc tcgggcaggg tccggcgcgt gtcgcgggcc 19260

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gcctcggcgg tgccgcggtc gaacaggtcc gtcgcgtact ccagcgtgcc ggcgccgtcg 19440

ggcgagaggt tgaggaacag gtcgaacttg gcccggcgcg tggtcaccgg ctccagccgg 19500

acccgcaggc ccggcatcgc gctcgcgctc ggggcgttgt tctgccaggc gaacatgacc 19560

tggaacagcg ggtggtaggc ggtggaccgc tccgggttca gcagctccac caggtcctcg 19620

aagggcacgt cctggttgtc gtaggcggcc agggccttgc ccttgacgcg gccgagcagc 19680

tcgccgaacg acggccgccc ggacaggtcc acccgcagca cccaggtgtt gacgaagaag 19740

ccgaccaggt cttccagcgc ctcgtcggtg cggccggcga tcggcgagcc gatcgtcacg 19800

tcgtcgccgg cgccgagccg ccacagcagc accgcgagcg cggcctgcag caccatcggg 19860

acggtcacgc cccgctccct ggccagctcc tcgaccctgg ccagcacggc ggggccgagc 19920

cggacggcga cggcgtcgcc gccgttgccg gccacggccg ggcggggacg gtcggtgggg 19980

agctggacgg gctgcggaac tccgtccagc tccccgcgcc agtagcgggt ctgcgccgag 20040

accaggctgt ccgggtcgtt ctcgtcgccc agcaggtcgc gctgccacag cgtgtagtcc 20100

gcgtactgga cgggcaggcc ggcccagcgc ggggccgtgc ccgccagccg ggccgcgtag 20160

gcgcgggaca ggtcgcgggc gagcggggcg gaggagccgc cgtcgccggc gatgtggtgg 20220

accagcagga cgagcacgtg ctcgcgcggc gacacccgga gcacgctcgc ccggaccggg 20280

atctccgcgg ccaggtcgaa ctcgtgcccg acggcgcgga cgaccgcctc ctccagctcg 20340

gcgggggcgg tgacgggcat gtcgagcacg acctcgccgg gcgggacgac gtgctggtac 20400

ggcatgccct cggcgtcctc gcggaagacg gtgcgcaggc tctcgtgcct ggtcaccacg 20460

tcgaggagcg cggcgcgcag cgccggcacg tcgagctcgc cggtcagccg cagcacgatg 20520

ggcaggttgt acgtcggcga cggcccctcg aagcggtgga tgaaccacag ccggcgctgc 20580

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tggccgccgc cgagccggtc ggccagcccg gcgggcgtgg gcgtctcgaa cagggcgcgg 20700

atcggcagct cgacgccgag gacggtgcgg atgcggctca ccagccgggt ggccagcagc 20760

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tcggcgaaca gcccgcacag cttctcctcg cgcggggtgc gcggggcgcg gccggtgccg 20880

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ggcacccggc tgatcgcgac cacggtggcg ggcaccatgt actcgggcag ccgctcccgc 21000

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tcgggcacgc cgtcgggcag cacgatcgcg tcgaagcact cggcccccgc cggggaccag 21180

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ccggcgagac gggcgttggg gatgccggtg acgcgcaccg gcccgtcgtc ggggacgtcg 21360

tccagcccgg tccacgggac cgtcccgacg tcgtcgagcc gcagcggccg cacgggctgc 21420

ttgtgcagca cgacctcgta gcggtgcctg gtcagctcgt tgtggcggcc gcccggtttg 21480

agccgcacgt cgagcgcgcc ggcctcgtgc gacgcggccc aggcggcgaa ccactcggga 21540

tccaccacca gttcccgttc gaccagcagc gcctgctcca ccagggcgcg gacggccggg 21600

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atctccagca cccgttgcgg cgaccaccgg gtgacgcccg ccacggccgc gtcccgccat 22020

tcccgcatgt cctccatggg gatcggctcg ccggtgtagc tggacgtcca gaccgagaag 22080

tcgtcggccc attccgccgc ggcggagtcc gcgtacgcct ggtcgtagac gtgctgccac 22140

tcctcgacct gggcggtggc gccctcgtcg gtgccgcgga cggccgggac cacgtaggcg 22200

accaggcgct cgtcgcgtgc cacgacgacg gcctgctcga cgtgggggtg cgcggcgagg 22260

gtggcttcga cctcgcccgg ctcgatgcgg tagccgcgga tcttgacctg gtcgtcgagc 22320

cgtcccaggt actccagttc gccgttctgg ttccagcggg ccaggtcgcc ggtgcggtac 22380

atgcgtcctg ggtggaaggg gtcggggacg aatcggtcgg cggtcagggc gggccggtgg 22440

tggtagccgc gggccaggcc ggtgccggcg atgtagagct cgccgggggt ctgggcgggg 22500

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gtcggcgggc cggtcacggt ggcggcggtg gaccagatgg tggtctcggt ggggccgtag 22620

aggttggtca gctcggccgc gtgctcgcgc agctgggtcg ccaggtgcgc gggcagcgcc 22680

tcgcctccgg tcagcaggcg cagaccggcc agccgggcgg ggtcgtgggc ggtcatcatc 22740

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tcggacaggc ggcagcggcg gcgcatgtcg gtgaggaagt tgaccagcgc ctcgtggctg 22980

atcacgacgc ctttgggggt gccggtggag ccggaggtgt agatgacgta ggcggcgctg 23040

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gtcaggtgca gcagcggggc ggcgtcgtcg agcacgaact ccacccgggc cggcgggtag 23160

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agcagccagt gcgccagccg gttggcgcgc cggttcagct ccccgtaggt gagcgtccgg 23340

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tccacccgca ggacccaggt gttgaggaag agtccgacca ggtcggtcag ggcctcgtcg 23940

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tgctgccaca acgtgtaatc ggcgtactgc accggcaact ccgcccaccc cggcacccgc 24300

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ccatccgccg cgatgtgatg caacaacaac accagcacgt gctcacccgc ccccacccgc 24420

aacaagcacg cccgcaccgg gatctcccgc gacagatcga actcataggc caccgcccgc 24480

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accggaacca cccgctgccc cggcaccccg tccgcgtcct ccaccagcac cgtccgcaaa 24600

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ccgcacaacc gcaacaccac cggcaggttg tacgtcgacg acggaccctc gaaccgatcg 24720

acgaaccaca accggcgctg cgcgaaggac agggggatca tgacggtcac ctttcggtca 24780

tcctgcggag cggcgctctg acggacgcgg acagctcctg ccggcgttgc gccagccggg 24840

ctacggacgg ggactcgaag agcatccgga tcggtacctc gacgcggagc gtcgcgcgga 24900

tgcggctgac gagctgggtg gcgagcagcg agtgcccgcc cagggcgaag aagtcgtcgt 24960

ccacgccgac ccgctccacc cccagcacct cggcgaacag cccgcacagg acctcctcgt 25020

cgctggtgga cgggggccgg taggccgacg agccgaattc gggcgcgggc agcgcggccc 25080

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tgtactccgg cagccgctcg cgcgcgaagc tccgcaacgc ctcgtcctgt acctggccca 25200

ccacgtaggc caccagccgg ccgtcgcgtg ccacgaccac ggcctgctcg acgtcggggt 25260

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ggtcgtccag tcgtcccagg tactccagtt cgccggctgg gttccaccgc acgagatctc 25380

ccgtgcggta catgcgtcct gggtggaagg ggtcggggac gaatcggtcg gcggtcaggg 25440

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tctgggcggg gacgggttgc aggtaggggt ccaggacgta gacccgggtg ttggcgatgg 25560

gccggccgat ggtcggcggg ccggtcacgg tggcggcggt ggaccagatg gtggtctcgg 25620

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cggtcatcat ctgccacagc gacggggtgg cctgcatgag cgtgatgtcg tgccgggtga 25800

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cctcgtggct gatcacgacg cctttggggg tgccggtgga gccggaggtg tagatgacgt 26040

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ccggcgggta ggccgggtcc agggggacgt aggcgccgcc ggtcttggcc accgccagca 26220

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cgccacgggc cagcagccag tgcgccagcc ggttggcgcg ccggttcagc tccccgtagg 26340

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ccaggtgccg ccgttcgtcc gcggtcacca cgcgcaccgc tcccacggag acggccgggt 26520

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agtcggcgtc ggcctgggtg ttgttctgcc aggcgaacat gacctggaac agcggatggt 26760

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ccggcacccg ccccgccagc cgcgcccgat acgccaccga cagatcccgc gccaacggcg 27360

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ccgtccgcaa actctcgtgc cggcccacca catcaccgat cgccgcccgc aacgccggca 27660

catccagctc accgcacaac cgcaacacca ccggcaggtt gtacgtcgac gacggaccct 27720

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cctcgtcgct ggtggacggg gaccggtagg ccgacgagcc gaactcgggc gcgggcagcg 28080

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cgacgagctg cctgccgccg gtcccgcggc cctcgcgggc gatcaccgcg gcctgcgaca 32880

cgcccgggtg ccgctccagg gcggcctcga tctcggcggg ctcgatgcgg aagccccgga 32940

tcttcacctg gtggtcggcc cgtcccatga actcgaggcg gccgtcggcg gcccagcgcg 33000

cgaggtcgcc gctgcggtac atgacggcgc cgggcgggcc gaacgggcag gcgacgaaac 33060

gctgggcggt gagtgcggcc cggccgtggt agccgcggcc gacgcccgcg ccggcgacgt 33120

acagctcgcc gatgacgccg ggcggcaccg gggcgaggcc gggcccgagc acgtacatcc 33180

gcatgttgcc gatcggcacc ccgatggggc tcgcgccgcg ctcggcgaac tccgccagca 33240

tctccaggta ggtgacgtgg acggtggtct cggtgatgcc gtacatgttg accagcaccg 33300

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cggcgaagac caccatgcgc agccgcagcc ccgaggtgtc ggcgggccgg ttggcggaca 33420

gctcgtagaa ggcggagggc gtctggctca ggaccgtcac gccgtggcgg agcagcagcc 33480

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gcagcagggc gccgcacagc tcccacatgg agacgtcgaa cgcctgcgag tggcagcacg 33600

accacacgtc gtccgggccg aagcggcacc accgctcggt gccggcgaag agcgccacga 33660

ggttgcggtg ggtgatggcg acgcccttgg gcgtgcccgt ggagccggag gtgtacatga 33720

ggtaggcgac gttgccgggg cgggcccgcg cgggcgggtc gtcctcgccg ccctcctgcc 33780

gggtgacgtc gatgccgagg cgcggtgtcc cggccgcgcg cggcacggcc cgctcccccg 33840

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ccacgacgag gtcggccgag cgggtcacgg cgaccgccac cacggactcg ggcgtgacgc 34020

cgcgcccggc cagggcgtgc gccagccggt tggcgcgggt gttcagctcc ccgtaggtca 34080

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cgtagaacgc cgccggggcg tcgacgcgca cgtggaggtc gctgccgggc cggccgtcga 34380

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cgggccggcc gtctcctgcc actccgcgag gctgttcagg gccgaggacg ggcacctcgc 37800

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tcgccgatca cccgccgggc caggacggcg tgctggaagc gccactcctg gaaggcctgg 38040

tccaggtcgc gcagcccctc gcacacctgc gccgccaccg cgtcgtcccg ctccaccgtg 38100

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agatattcgc ggtacgcgcg atatgcggaa agagcgctgg tcatacctct tccctaacac 38640

ggccgccggc ccctcgggca aaacctttca ccagtcattc acagcccgcc tcgcgaggca 38700

cgaaaaagcg ccccggaata tctccgaggc gcttttcgaa cggtcaggag ccggcttgca 38760

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caccgaactc ccggcgaatt ctgcgggcca gcagggtggc cagcaccgaa tggccgccga 38880

ggtcgaagaa gttgtcctca gggcgggcct ccggcacgcc caggatctcg gccgccaggc 38940

cgcacacgtc gtcgcccgcc gccgccggcg cgggggcccg gcgcagggcg gcgcggtcga 39000

tcttcccgtt gggcagggtg gggaagctct ccagcacgac gacggcggcg ggcaccatgt 39060

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cccggcgccg gccgcggtcc ccggagcggt acatgcggga gccggcgggg ccgtacgggt 39360

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gcccggccag gtacagctcc ccctccgcgt cgggggccgc ctcgccgagg cgttcgtcca 39480

gcacgtggac ggcgctgccg agcagggggc ggccgatgct gatctcctcg cggccggtga 39540

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ggcggtgtcc cagccgaagc ccttcgccag cgaccggtag gcgagcaggg cggcccggtg 45840

ccgggcgtcg aaccggcggt agcccgaggg cgtgcgctcg gtgggcggca ggatgccggc 45900

gtcggcgtag ttgcggatct gctgggtgga gacgcccacc tcgcgcgcca ggtcaaccgg 45960

gcgcaacgcg ggagttgagg gtttcgcgac cacggagcca tcctatgggc gctcaacagc 46020

atgacaacgt tcaacgtaaa acttcaatga gagactttaa gtatggacat cacgcaccgg 46080

aaagccgcag aaccatcgga gaaaggccgg gccccttccg cgacccccgt gatccagacc 46140

cgcgacctgc gcatgcggta cgggacgacg gacgtgctgc acggcgtcga cctgcgtgtc 46200

caccagggag aggtggtcgc cctgctcggc ccgaacggcg cgggcaagac gaccaccatc 46260

gagatcctcg agggcttccg ccgccgctcc gctggcgagg tcgaggtcct cggcgccgac 46320

cccggccagg ccggcgacgc gtggctggcc cgcatcggca tcgtcctgca gtcgtggcgg 46380

gaccacggca ggtggcgcgc cggggagctg ctcgaccacc tcagccgctt ctacgtgcct 46440

ttccgcgagc cgtaccgggc cgacgagctg ctgcgcctgg tcgggctcgc cgaccgggcc 46500

ggcgcggtga tcggcaccct gtcgggcggc cagcgccgca ggctcgacgt ggccatcggc 46560

ctggtcggcc gccccgacct gctcttcctg gacgagccga cggtcggctt cgacccccag 46620

gcccggcgcg acttccacga cctcgtccag agcctgtcgc acggccagga caccgcgatc 46680

ctgctcacca cgcacgacct cgacgaggcc gagcggctcg cggaccgcat cgtgatcctc 46740

gcgggcgggc gcatcgtggc cgacggcacc gccgaggagc tggccgccca ggtgtcgagc 46800

gagtcggagg tccgctacac cctcgacggc gtcccgcaca ccgagtcggt cgcggacgcc 46860

accaggtacg tccgcgagct gttcgccacg cacggcgacg ccgtcggcaa cctccaggtg 46920

cgcgcggtca gcctggagga cgtctacgtg agcctggtcc aggagtacga gtccgggcgg 46980

cgcacccagc cgccggcgaa actgagggag gtggcccgat gaccacggcg acggacgccc 47040

gcacggcggc cgcgcgcgcc ggtctgcagc gcggctggat cgagttccgc cagaccatga 47100

ccagcggcca ggacctctgg tcggtgatgt tcttcccggt cgtgaccctg gtggtcatgt 47160

tcctgctgcg gcacaacacc gtgccgggca ccggcttctc cctcggctcg caggcccttc 47220

cgggcatcct cggcatgaac gtcgtgctca acggcatgat gatgctggcc ctgtcgctga 47280

cgatggaccg cgaggacggc acgctgctgc gcgcgaaggc caccccgaag gggatgaccg 47340

gctacctcgt cggcaaggtg accagccggg cgggcacggc cgtcatcggg ctgctggtgc 47400

cgctcgtccc ggcggcgttc ctgttcggcg ggctggacct cgggcgggtc tcggcctggg 47460

tcaccctcgg gtgggtggtg gcgctcgggc tcgtcgcggt gctgccgttc ggggcgatcc 47520

tcggctcgtt gttcggctcg gcgcagggcg tcggcttcgt caccttcccg atgatggtcc 47580

tgatggggat ctccggcgtc ttctacccga tctccggctt ccctgagtgg ctgcagtggg 47640

tcgggcaggt gttcccgctg tactggctgg cgctcggcct gcgctcggcg atgctgccgg 47700

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tgggggtgtg ggcggccgcc gggttcctgc tcgctcccgt ggtgctgcgg cgcatggcgc 47820

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cgtga 47885

<210> 2

<211> 1125

<212> DNA

<213> 吕宋马杜拉放线菌(Actinomadura sp. )

<400> 2

atgacctcca cgaccgtctc cagccgttta ccgtcgctga ccgggctgcg tttcgtggcc 60

gcgttctgcg tgctgctcga acacctcaac atcatcgcgg ttttcgtgcc gccggcgcgg 120

gtctcggtgt cgttcttctt cgtgctgagc ggtttcgtgc tcacctggtc gtcccggccg 180

ggcgacacgt accggtcgtt ctggcggcgc aggttctgga agatcttccc caaccacacc 240

gtgagctggg cgctgatgct ggtcatcctg gccgtcaccg gcgtctcgct ggtgccgggg 300

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agcgagatgc tcttctacct gctgttcccc gcgctgctgc cgctggtgct gcgcatcccg 480

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<210> 3

<211> 374

<212> PRT

<213> 吕宋马杜拉放线菌(Actinomadura sp. )

<400> 3

Met Thr Ser Thr Thr Val Ser Ser Arg Leu Pro Ser Leu Thr Gly Leu

1 5 10 15

Arg Phe Val Ala Ala Phe Cys Val Leu Leu Glu His Leu Asn Ile Ile

20 25 30

Ala Val Phe Val Pro Pro Ala Arg Val Ser Val Ser Phe Phe Phe Val

35 40 45

Leu Ser Gly Phe Val Leu Thr Trp Ser Ser Arg Pro Gly Asp Thr Tyr

50 55 60

Arg Ser Phe Trp Arg Arg Arg Phe Trp Lys Ile Phe Pro Asn His Thr

65 70 75 80

Val Ser Trp Ala Leu Met Leu Val Ile Leu Ala Val Thr Gly Val Ser

85 90 95

Leu Val Pro Gly Val Leu Pro Pro Gly Pro Thr Pro Pro Leu Pro Ala

100 105 110

Ala Ala Asn Leu Thr Leu Leu His Ser Trp Val Pro Thr Phe Asp Tyr

115 120 125

Met Phe Ser Val Asn Pro Val Ser Trp Ser Leu Ser Ser Glu Met Leu

130 135 140

Phe Tyr Leu Leu Phe Pro Ala Leu Leu Pro Leu Val Leu Arg Ile Pro

145 150 155 160

Ala Arg Arg Leu Ala Leu Ala Ala Ala Gly Leu Val Ala Leu Ala Trp

165 170 175

Leu Ile Pro Leu Val Ser Leu Thr Phe Ser Gly Pro Ala Leu Met Pro

180 185 190

Gly Leu Leu Gln Ser Gln Tyr Trp Phe Ala Tyr Phe Phe Pro Pro Ala

195 200 205

Arg Leu Pro Glu Phe Val Leu Gly Met Val Leu Ala Arg Met Val Ile

210 215 220

His Gly Phe Thr Pro Arg Leu Gly Val Ala Leu Thr Gly Ala Ala Thr

225 230 235 240

Leu Val Phe Leu Phe Val Ala Thr Ala Ala Gly Leu Pro Ala Pro Phe

245 250 255

Met Phe Ala Ala Val Thr Leu Val Pro Val Ala Leu Val Val Leu Gly

260 265 270

Gly Ala Ser Ile Asp Val Arg His Ala Arg Ser Phe Trp Gly Thr Arg

275 280 285

Leu Met Val Phe Leu Gly Glu Ile Ser Phe Ala Leu Tyr Leu Ile His

290 295 300

Pro Leu Val Asn Leu Ala Phe Asn Gln Leu Thr Gln Gly Arg Val Arg

305 310 315 320

Ala Ala Leu Gly Asp Ala Gly Ala Asn Val Ile Val Ile Ala Leu Cys

325 330 335

Leu Leu Ala Ala Trp Ala Leu Tyr Arg Ala Val Glu Arg Pro Leu Met

340 345 350

Arg Arg Phe Gly Ser Ser Arg Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Ala

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Pro Thr Ala Gln Gly Ala

370

<210> 4

<211> 39

<212> DNA