一种左氧氟沙星脱氟杂质的制备方法

技术领域

本发明属于药物杂质标准品的制备技术领域，具体涉及一种左氧氟沙星脱氟杂质的制备方法。

背景技术

左氧氟沙星(Levofloxacin)是日本第一制药公司研发的第三代广谱氟喹诺酮类抗菌药，对大多数革兰阳性菌和革兰阴性菌均有明显的抑制作用。临床上主要用于敏感菌所致的呼吸系统感染、泌尿生殖系统感染。左氧氟沙星的化学名称为(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-［4-甲基-1-哌嗪基］-7-氧代- 7-氢吡啶并［1，2，3-de］［1，4］苯并恶嗪-6-羧酸，其结构式如下：

目前，国内工业化生产左氧氟沙星普遍采用（2,3,4,5）-四氟苯甲酸为原料，由于该原料可能存在（2,3,4）-三氟苯甲酸或左氧氟沙星生产工艺过程和贮存过程中降解脱去氟，从而产生左氧氟沙星脱氟杂质（式Ⅱ）。美国药典USP40-NF35规定该杂质在药品中的含量不能超过0.3%，需要对其进行检测及控制。

目前暂未有专利对左氧氟沙星脱氟杂质（式Ⅱ）的合成进行保护，而文献（J. L.Gray et al. / Bioorg. Med. Chem. Lett. 13 (2003) 2373–2375）报道了一种合成方法。其合成路径如下：

该法反应步骤有五步，步骤较长，反应过程中用到丁基锂及氢化钠等多种遇水易爆危险化学品，且多步需要控制无水操作，对操作人员要求较高。

药品杂质研究是药物质量研究的一项重要内容，杂质研究及控制是药品质量保证的关键要素之一。左氧氟沙星脱氟杂质作为左氧氟沙星重要的杂质之一，对其进行深入研究对开发左氧氟沙星此产品具有重大意义，且对左氧氟沙星脱氟杂质的合成研究，将为医药企业对此品种的检测、毒理、药理等分析提供一种基准物质。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种具有操作简单、制备周期短、易于纯化、产率高、环保的左氧氟沙星脱氟杂质的制备方法。

本发明为实现上述目的所采取的技术方案为：

一种左氧氟沙星脱氟杂质的制备方法，包括以下步骤：

步骤1：式Ⅰ示化合物与甲硫醇钠在第一溶剂和第一温度下发生取代反应得到式Ⅲ所示化合物；

步骤2：式Ⅲ所示化合物在氢气和催化剂在第二溶剂和第二温度下发生还原反应得到式Ⅱ所示化合物；

本发明方法以左氧氟沙星为原料，具有操作简单、制备周期短、副产物少、易于纯化、产率高、环保的优点，制备得到的左氧氟沙星脱氟杂质纯度高，符合杂质对照品要求，可作为左氧氟沙星脱氟杂质标准品，应用于左氧氟沙星脱氟杂质的定性、定量研究和检测，对左氧氟沙星及其相关制剂的质量控制及研究具有一定的意义。

优选的，步骤1中加入的甲硫醇钠与左氧氟沙星的摩尔比为3.0~7.0:1。

优选的，步骤1中所述第一溶剂为N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺中的一种，且其加入体积（V）与左氧氟沙星质量（m）的比例为5.0~15.0:1。

优选的，步骤1中所述的第一温度为50~100℃。

优选的，步骤2中所述的催化剂为雷尼镍，且其与化合物（Ⅲ）的摩尔比为0.03～0.1:1。

优选的，步骤2中所述第二溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃和1,4-二氧六环中的一种，且其加入体积（V）与化合物（Ⅲ）的质量（m）的比例为10~50:1。

优选的，步骤2中所述的第二温度为60~90℃。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：本发明方法具有操作简单、制备周期短、副产物少、易于纯化、产率高、环保的优点，制备得到的左氧氟沙星脱氟杂质纯度高，符合杂质对照品要求，可作为左氧氟沙星脱氟杂质标准品，应用于左氧氟沙星脱氟杂质的定性、定量研究和检测。

本发明采用了上述技术方案提供一种左氧氟沙星脱氟杂质的制备方法，弥补了现有技术的不足，设计合理，操作方便。

附图说明

图1是本发明实施例1中左氧氟沙星脱氟杂质的MS谱图；

图2是本发明实施例1中左氧氟沙星脱氟杂质的

图3是本发明实施例1中左氧氟沙星脱氟杂质的HPLC谱图。

具体实施方式

本发明允许各种修改及变形，其特定实施例进行了举例，下面进行详细说明。但并非要把本发明限定于公开的特别形态之意，相反，本发明包括与由权利要求项所定义的本发明思想一致的所有修改、均等及替代。

这些实施例只用于更具体地说明本发明，根据本发明的要旨，本发明的范围并非限定于这些实施例，这是所属技术领域的技术人员不言而喻的。

以下通过实施例来进一步阐明本发明。但是应该理解，实施例只是举例说明的目的，并不意欲限制本发明的范围和精神。

实施例1：左氧氟沙星脱氟杂质的制备

化合物（Ⅲ）的制备：

往溶解有左氧氟沙星（10.83g, 30 mmol, 1.0 eq）的N，N-二甲基甲酰胺（86 mL）溶液中加入甲硫醇钠（12.6g, 180 mmol, 6.0 eq），然后在70℃下搅拌48 h。待TLC板显示原料反应完后，向上述反应液中加入200 mL水。最后搅拌降至室温，析出大量类白色固体，抽滤并用适量的水和少量的乙醇淋洗，收集滤饼，干燥后得到11.11g化合物（Ⅲ），类白色固体，产率为95.1%。

左氧氟沙星脱氟杂质的制备：

往溶解有化合物（Ⅲ）（3.89g, 10 mmol, 1.0 eq）的乙醇（78 mL）溶液中加入雷尼镍（29 mg, 0.5 mmol, 0.05 eq），然后用N

左氧氟沙星脱氟杂质的分子式：C

左氧氟沙星脱氟杂质的分子量：343.38。

采用质谱仪对合成产物左氧氟沙星脱氟杂质进行分析，其MS谱图如图1所示，在质谱图中，m/z=344.1的峰为左氧氟沙星脱氟杂质的分子离子峰（M+1），与左氧氟沙星脱氟杂质的分子量吻合。

采用核磁共振仪对合成产物左氧氟沙星脱氟杂质进行分析，其的

合成产物左氧氟沙星脱氟杂质纯度分析采用HPLC检测方法，HPLC检测方法的条件如下：色谱柱：Luna C18(3)4.6×250 mm, 10μm；流速：1.0 mL/min；检测波长：Sig=210nm；进样量：5µL；柱温：35℃；流动相：A：100％甲醇；B：0.1%磷酸+10mM磷酸二氢铵；按表1进行等度洗脱程序；时间：25min。图3是合成产物左氧氟沙星脱氟杂质的HPLC谱图，HPLC 谱图中各峰分析结果如表2，可以看出，合成产物左氧氟沙星脱氟杂质纯度为99.01%。

表1 流动相比例

表2 HPLC 谱图中各峰分析结果

实施例2：左氧氟沙星脱氟杂质的制备

化合物（Ⅲ）的制备：

往溶解有左氧氟沙星（10.83g, 30 mmol, 1.0 eq）的二甲亚砜（54 mL）溶液中加入甲硫醇钠（14.7g, 210 mmol, 7.0 eq），然后在100℃下搅拌48 h。待TLC板显示原料反应完后，向上述反应液中加入200 mL水。最后搅拌降至室温，析出大量类白色固体，抽滤并用适量的水和少量的乙醇淋洗，收集滤饼，干燥后得到10.52g化合物（Ⅲ），类白色固体，产率为90.0%。

左氧氟沙星脱氟杂质的制备：

往溶解有化合物（Ⅲ）（3.89g, 10 mmol, 1.0 eq）的甲醇（39 mL）溶液中加入雷尼镍（59 mg, 1 mmol, 0.1 eq），然后用N

实施例3：左氧氟沙星脱氟杂质的制备

化合物（Ⅲ）的制备：

往溶解有左氧氟沙星（10.83g, 30 mmol, 1.0 eq）的N-甲基吡咯烷酮（108 mL）溶液中加入甲硫醇钠（6.3g, 90 mmol, 3.0 eq），然后在50℃下搅拌48 h。待TLC板显示原料反应完后，向上述反应液中加入150 mL水。最后搅拌降至室温，析出大量类白色固体，抽滤并用适量的水和少量的乙醇淋洗，收集滤饼，干燥后得到8.95g化合物（Ⅲ），类白色固体，产率为76.6%。

左氧氟沙星脱氟杂质的制备：

往溶解有化合物（Ⅲ）（3.89g, 10 mmol, 1.0 eq）的异丙醇（78 mL）溶液中加入雷尼镍（18 mg, 0.3 mmol, 0.03 eq），然后用N

实施例4：左氧氟沙星脱氟杂质的制备

化合物（Ⅲ）的制备：

往溶解有左氧氟沙星（10.83g, 30 mmol, 1.0 eq）的N，N-二甲基乙酰胺（86 mL）溶液中加入甲硫醇钠（10.5g, 150 mmol, 5.0 eq），然后在80℃下搅拌48 h。待TLC板显示原料反应完后，向上述反应液中加入200 mL水。最后搅拌降至室温，析出大量类白色固体，抽滤并用适量的水和少量的乙醇淋洗，收集滤饼，干燥后得到10.88g化合物（Ⅲ），类白色固体，产率为93.1%。

左氧氟沙星脱氟杂质的制备：

往溶解有化合物（Ⅲ）（3.89g, 10 mmol, 1.0 eq）的四氢呋喃（195 mL）溶液中加入雷尼镍（29 mg, 0.5 mmol, 0.05 eq），然后用N

上述实施例中的常规技术为本领域技术人员所知晓的现有技术，故在此不再详细赘述。

以上实施方式仅用于说明本发明，而并非对本发明的限制，本领域的普通技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，还可以做出各种变化和变型。因此，所有等同的技术方案也属于本发明的范畴，本发明的专利保护范围应由权利要求限定。