克林霉素磷酸凝胶组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物制剂组合物，特别涉及一种克林霉素磷酸酯凝胶剂组合物及其制备方法。

背景技术

克林霉素于1966年由Magerlerin等以氯取代林可霉素分子中第7位的羟基首次合成。克林霉素磷酸酯是半合成的克林霉素的衍生物，在体外没有抗菌活性，但具有脂溶性，较克林霉素易于透皮吸收，进入体内迅速水解为克林霉素而显示抗菌活性，其作用机理是通过抑制细菌蛋白质早期合成，从而抑制了痤疮棒状杆菌，并消除了炎症。

克林霉素磷酸酯为化学半合成的克林霉素衍生物，目前在国内外已上市的克林霉素磷酸酯制剂分别有外用溶液剂、凝胶剂、洗剂、注射用注射剂、阴道栓剂和口服胶囊。

克林霉素磷酸酯凝胶剂作为一种已经上市的药物，用于治疗因敏感所致寻常痤疮。凝胶剂分别有上海新亚药业闵行有限公司、山东方明药业集团股份有限公司、珠海联邦制药股份有限公司中山分公司、重庆科瑞制药(集团)有限公司等15家公司已上市销售。

目前已上市上述克林霉素磷酸酯凝胶剂的缺点为克林霉素稳定性差，导致产品在放置过程中出现杂质增加较快，有效期只有24个月。

CN201910936934公开了一种克林霉素磷酸酯阴道凝胶的工艺，处方由克林霉素磷酸酯、凝胶基质组成，其特征在于凝胶基质为水凝胶基质。水凝胶基质是由天然或合成的高分子水溶性物质组成。常用的有纤维素衍生物、海藻酸钠、卡波姆等。卡波姆作为亲水性凝胶材料具有无毒、无刺激性等优点，在透皮制剂中使用可得到均一稳定的体系，是目前最为常用的水凝胶基质之一，其缺点为水溶液易霉败，须添加防腐剂。本发明选用卡波姆凝胶为基质，选用合适的防腐剂组成了较为稳定的制剂，但其稳定性也没有达到预期效果。

海藻糖又称漏芦糖、蕈糖等。是一种安全、可靠的天然糖类。海藻糖是由两个葡萄糖分子以1,1-糖苷键构成的非还原性糖，有3种异构体即海藻糖(α，α)、异海藻糖(β，β)和新海藻糖(α，β)，并对多种生物活性物质具有非特异性保护作用。

本发明经过大量实验研究，意外的发现在克林霉素磷酸酯凝胶剂中加入海藻糖，其凝胶剂的稳定性得到了很大的提高，其原理可能是海藻糖对多种生物活性物质具有非特异性保护作用，对克林霉素磷酸酯提供了保护机制，从而大大提高了克林霉素磷酸酯凝胶剂在存放过程中的稳定性。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服以上背景技术中提到的不足和缺陷，提供一种稳定性高，制备工艺简单的克林霉素磷酸酯凝胶剂。

克林霉素磷酸酯凝胶剂，其配方如下：

一种根据权利要求1所述的克林霉素磷酸酯凝胶剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

1)将处方量的尼泊金甲酯和尼泊金丙酯溶于热蒸馏水中；

2)称取处方量的卡波姆980NF加入上述蒸馏水中，低速搅拌使其溶解完全，达到溶涨效果；

3)将处方量的克林霉素磷酸酯、海藻糖和甘油加入溶液中，搅拌使其溶解完全；

4)用处方量的三乙醇胺调节pH值至5.5-6.5，使成均匀、透明的凝胶，加水，搅拌均匀，制得凝胶。

本发明的有益技术效果是：本发明中增加了稳定剂海藻糖，可以较好的提高克林霉素磷酸酯凝胶剂的有效期，可以使从18-24个月提升至36月。可以有效的解决克林霉素磷酸酯凝胶剂在存储过程中杂质快速变大导致有效期较短的问题。

另外，与现有技术相比，本发明的优点在于：可以较好的提高克林霉素磷酸酯凝胶剂的有效期，可以使产品的有效期从18-24个月至少提升至36月。

具体实施方式

下面结合具体实验组对本发明作进一步的说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实验组。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实验组中的辅料可以用药学上可接受的同类辅料替换，或者减少、增加。

实验组1

1、处方

2、工艺步骤

1)将处方量的尼泊金甲酯和尼泊金丙酯溶于热蒸馏水中；

2)称取处方量的卡波姆980NF加入上述蒸馏水中，低速搅拌使其溶解完全，达到溶涨效果；

3)将处方量的克林霉素磷酸酯、海藻糖和甘油加入溶液中，搅拌使其溶解完全；

4)用处方量的三乙醇胺调节pH值至6.0，使成均匀、透明的凝胶，加水，搅拌均匀，制得凝胶。

实验组2

1、处方

2、工艺步骤

1)将处方量的尼泊金甲酯和尼泊金丙酯溶于热蒸馏水中；

2)称取处方量的卡波姆980NF加入上述蒸馏水中，低速搅拌使其溶解完全，达到溶涨效果；

3)将处方量的克林霉素磷酸酯、海藻糖和甘油加入溶液中，搅拌使其溶解完全；

4)用处方量的三乙醇胺调节pH值至6.5，使成均匀、透明的凝胶，加水，搅拌均匀，制得凝胶。

实验组3

1、处方

2、工艺步骤

1)将处方量的尼泊金甲酯和尼泊金丙酯溶于热蒸馏水中；

2)称取处方量的卡波姆980NF加入上述蒸馏水中，低速搅拌使其溶解完全，达到溶涨效果；

3)将处方量的克林霉素磷酸酯、海藻糖和甘油加入溶液中，搅拌使其溶解完全；

4)用处方量的三乙醇胺调节pH值至5.5，使成均匀、透明的凝胶，加水，搅拌均匀，制得凝胶。

实验组4

1、处方

2、工艺步骤

1)将处方量的尼泊金甲酯和尼泊金丙酯溶于热蒸馏水中；

2)称取处方量的卡波姆980NF加入上述蒸馏水中，低速搅拌使其溶解完全，达到溶涨效果；

3)将处方量的克林霉素磷酸酯、海藻糖和甘油加入溶液中，搅拌使其溶解完全；

4)用处方量的三乙醇胺调节pH值至6.2，使成均匀、透明的凝胶，加水，搅拌均匀，制得凝胶。

稳定性试验

试验条件

长期试验：温度25℃±2℃，湿度60％±10％的药物稳定性试验箱中倒置存放，分别于第3月、6月、9月、12月、18月、24月和36月取样，考察本品的性状、有关物质、含量及微生物限度等项目；

将上述实验组制备的产品与市售品1(商品名：生产厂家：重庆科瑞制药(集团)有限公司，批号170401批，有效期至2019.04)、市售品2(商品名：生产厂家：江苏小林制药有限公司，批号20170505批，有效期至2019.05)

试验条件-长期稳定性试验结果

试验条件-长期稳定性试验结果

从长期试验的检测结果来看，按照上述实施例制备的产品经过长期36月的考察后，其质量较稳定，均符合质量标准，而市售品经过长期24月的考察后，虽然质量也均符合质量标准，但质量大幅降低，已接近不合格的边缘，在长期36月时已不符合质量标准，综上所述，本产品质量稳定，其有效期能达到36月，其稳定性至少比市售品延长了12个月(效期时间提高了50％)，且质量稳定，说明了本处方工艺的优越性和稳定性。