一种布立西坦片剂的干法制粒工艺

技术领域

本申请涉及一种布立西坦片剂的干法制粒工艺，属于细粒状的丸剂、锭剂或片剂医药配置品技术领域。

背景技术

布立西坦为西坦类衍生物，具有广泛的抗癫痫活性和较高的安全性，布立西坦是大脑突触囊泡蛋白2a(SV2A)选择性和高亲和力的配体，SV2A是抑制癫痫部分性发作的重要位点。欧洲医药管理局(EMA)和美国食品药品管理局(FDA)分别于2016年1月14日和2016年2月18日批准用于治疗16岁及以上部分性发作型的癫痫患者，伴或不伴随继发全身性发作的辅助治疗药，商品名为

目前已批准上市的布立西坦制剂有口服片(规格：10、25、50、75、100mg)、口服液(规格：10mg/mL)、注射剂(规格：50mg/5mL单剂量瓶)。其中小儿患者推荐剂量见表1，其列出了4岁及以上成人和儿科患者的推荐剂量，在4岁至16岁以下的儿科患者中，推荐的给药方案取决于体重，仅建议口服给药。

表1：4岁及以上成人和儿科患者的推荐剂量

开始治疗时，不需要逐渐增加剂量，应根据临床反应和耐受性调整剂量。当口服给药暂时不可行时，BRIVIACT注射剂可用于成年患者[见剂量和给药方法(2.3)]。BRIVIACT注射液应以与BRIVIACT片剂和口服液相同的剂量和频率静脉给予成人患者。尚未研究在儿科患者中使用BRIVIACT注射剂。用BRIVIACT注射液临床研究经验是限制至4个连续天的治疗。布立西坦那具有高渗透性，口服后迅速且几乎被完全吸收，10～600mg范围内药代动力学与剂量成比例。

专利CN10229201 A公布了一种包含2-氧代-1-吡咯衍生物的药物组合，其制备方法及其用于治疗疾病的用途、所述药物组合物包含布立西坦和赋形剂至少包含一种环糊精。目前在美国上市销售的布立西坦片就采用起专利中的处方。其辅料包括：一水乳糖、无水乳糖、β-环糊精、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，钙质及采用干法制粒工艺，其规格为：10、25、50、75、100mg。根据快速释放口服制剂指导原则，满足测试标准：在900mL 0.1N HCL中溶出度为85％。

专利CN10194567 A公布了一种药物溶液、制备方法和治疗应用，所述的口服溶液对儿童给药火老年人在被要求吞咽固体制剂例如片剂或胶囊是可能存在的吞咽困难等问题进行了改进，大大改善了患者的依从性。目前美国上市的口服液就是采用该专利中的处方制备，其辅料包括:柠檬酸缓冲液、山梨醇溶液、三聚蔗糖等其他药学上可接受的辅料。

专利CN102046253A公布了一种涉及包含布立西坦作为活性成分的药物组合物，该发明特别涉及延长释药制剂，采用基质型控释技术，利用基质在水中形成的亲水凝胶层而控制药物释放。通过湿法制粒法，将布立西坦溶于纯化水溶液和将其喷入粉末床制备颗粒。通过活性药物成分溶出生成较小的孔，并且扩散到微晶颗粒外，微晶纤维素和羟丙基甲基纤维素协同作用控制释放速率。

但由于布立西坦极易溶于水，与水接触后可迅速形成孔道，可能会破坏凝胶层的完整性，且这种凝胶层易受体内环境及外力影响，造成很大的个体内与个体间差异，成本较高也是这类技术的不足。

发明内容

药物活性成本本身的治疗效果固然重要，但剂型制作成本及可重现性对于企业大生产十分重要，有鉴于此，本申请提供一种低成本易于操作适用于大生产的布立西坦片剂的干法制粒工艺，该工艺克服了现有干法直压工艺处方的缺失，在保证溶出度、生物利用度、稳定性等关键性质的前提下，简化了制作工艺与流程，有利于投入生产，可用于治疗4岁及其以上患者的部分性癫痫发作。

具体地，本申请是通过以下方案实现的：

一种布立西坦片剂的干法制粒工艺，包括以下步骤：

(1)将布立西坦、崩解剂及其他药用辅料进行预混、干法制粒、总混、压片得到片芯，布立西坦占片芯重量的10-50％，崩解剂占片芯重量的20-80％，

(2)配置薄膜包衣预混剂，将预混剂喷至步骤(1)的片芯上，干燥后形成由片芯和包衣膜组成的布立西坦片剂，包衣重量占片剂重量的1-10％。

布立西坦是极易溶于水的活性成分(约700mg/ml)，溶出速率非常快，容易造成局部药物浓度过高。本发明采用较大量的崩解剂进行干法直压制粒工艺，得到可以进行崩解的片剂，使得片剂可以快速崩解，使药物溶解后形成的药物溶液快速释放，能够快速增加血药浓度，快速缓解病人的症状。

进一步的，作为优选：

所述布立西坦为布立西坦晶型A(即CN 1740151A公开的布立西坦晶型A)与晶型B(即CN 1740151A公开的布立西坦晶型B)的混晶。

所述布立西坦占片芯重量的15-30％。

所述的崩解剂占片芯重量的30-60％。

所述的崩解剂选自但不仅限于羟丙甲纤维素、低取代-羟丙基纤维素、β-环糊精、交联羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、聚氧乙烯等中的任一种，崩解剂包括但不限于商品名为Avicel，METHOCEL K15MPCG，Methocel，Sigma，优选为微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠。本发明还可使用其他崩解剂，例如预胶化淀粉、聚乙烯乙酸乙等其中的一种或两种以上的复合物。

所述包衣质量占总片剂质量的4-8％(w/w，％)。

所述片芯中还包含有润滑剂，润滑剂选自于硬酸镁、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶等中的任一种，并优选为硬脂酸镁。

所述片芯中还包含有助流剂，助流剂选自于硬酸镁、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶、二氧化硅、胶态二氧化硅、甘露醇、山梨醇等中的任一种，并优选硬脂酸镁。

所述片芯中还包含有赋形剂，赋形剂选自于淀粉、预胶化淀粉，乳糖、一水乳糖、无水乳糖、阿拉伯胶、二氧化硅、胶态二氧化硅、甘露醇、山梨醇等中的任一种，并优选无水乳糖、一水乳糖，以及包括但不限于商品名为EXCPPURE、Amor Pharma、Merck、Lactose。

具体实施方式

下面结合实例对本申请做进一步说明，但本申请并不局限于以下实施例。

实施例1

本实施例中布立西坦片剂的组成如表2所示。

表2：本实施例布立西坦片剂的组分构成(质量比)

(1)片芯制备：按表2中配比(质量比)取料，将布立西坦、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、无水乳糖混合20分钟后，进以压辊速度15rpm、压力40bar、筛网1.0mm制粒，之后进行压片，得片芯。

(2)喷包衣：用薄膜包衣预混剂(胃溶型)作为包衣材料，溶剂为纯化水配置包衣溶剂，设置进风温度为35～40℃，喷液速率为5g/min进行包衣，包衣增重达到5％时停止喷液体，进风温度设置为45～50℃干燥后取出所得片剂。

实施例2

本实施例中布立西坦片剂的组成如表3所示。

表3：本实施例布立西坦片剂的组分构成(质量比)

(1)片芯制备：按表3中配比(质量比)取料，将布立西坦、乳糖、β-环糊精、交联羧甲纤维素钠混合20分钟，之后进以压辊速度20rpm，压力50bar，筛网1.0mm制粒，之后进行压片，所得片芯。

(2)喷包衣：用薄膜包衣预混剂(胃溶型)作为包衣材料，溶剂为纯化水配置包衣溶剂，设置进风温度为35～40℃，喷液速率为5g/min进行包衣，包衣增重达到5％时停止喷液体，进风温度设置为45～50℃干燥后取出所得片剂。

实施例3

本实施例中布立西坦片剂的组成如表4所示。

表4：本实施例布立西坦片剂的组分构成(质量比)

(1)片芯制备：按表3中配比(质量比)取料，将布立西坦、乳糖、β-环糊精、混合20分钟，之后进以压辊速度15rpm，压力50bar，筛网1.0mm制粒，之后进行压片，所得片芯。

(2)喷包衣：用薄膜包衣预混剂(胃溶型)作为包衣材料，溶剂为纯化水配置包衣溶剂，设置进风温度为35～40℃，喷液速率为5g/min进行包衣，包衣增重达到5％时停止喷液体，进风温度设置为45～50℃干燥后取出所得片剂。

实施例4

本实施例中布立西坦片剂的组成如表5所示。

表5：本实施例布立西坦片剂的组分构成(质量比)

(1)片芯制备：按表2中配比(质量比)取料，将布立西坦、乳糖、一水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、无水乳糖混合20分钟后，进以压辊速度20rpm、压力45bar、筛网1.0mm制粒，之后进行压片，得片芯。

(2)喷包衣：用薄膜包衣预混剂(胃溶型)作为包衣材料，溶剂为纯化水配置包衣溶剂，设置进风温度为35～40℃，喷液速率为5g/min进行包衣，包衣增重达到5％时停止喷液体，进风温度设置为45～50℃干燥后取出所得片剂。

测试1、溶出速度与溶出介质研究

把实施例1、2、4制备的片剂分别置于0.1N盐酸、水、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.4磷酸缓冲液进行检测，见表6。

表6：溶出速度与溶出介质测试参数汇总表

测试结果表明：在不同介质中，相同时间均可达到较为接近的溶出量；当达到10min时，溶出量基本都可以达到95％以上；达到15min时基本可以完全溶解。

把实施例3制备的片剂分别置于0.1N盐酸、水、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.4磷酸缓冲液进行检测，见表7。

表7：溶出速度与溶出介质测试参数汇总表

测试结果表明：相较于实施例1、2、4，实施例3制备的片剂崩解速度变慢。但整体趋势一致：在不同介质中，相同时间可达到较为接近的溶出量；当达到10min时，溶出量基本都可以达到95％以上；达到15min时基本可以完全溶解。

测试2、溶出速度与稳定度研究

把实施例1、2、3、4制备的片剂分别置于加速条件(40℃/RH75％)和长期条件(25℃/RH65％)下三个月，考察体外不同溶出速度与稳定度，见表8。

表8：溶出速度与溶出介质测试参数汇总表

测试结果表明：体外5min时释放度约60％，体外90min则达到90％，到达15min时即可完全释放；加速条件和长期条件下具有相同趋势。