一种1,4-二氧六环类化合物的制备方法

技术领域

本发明属于有机药物合成技术领域，具体涉及一种铁皮石斛素结构中1,4-二氧六环类化 合物的制备方法。

背景技术

石斛属(Dendrobium SW.)是兰科中最大的属之一，它是著名的中药材，具有很高的 要用价值，被称为九大仙草之首。石斛属植物在我国主要分布在云南、贵州、广西、安徽、浙江等地。在我国传统医学中，石斛常做药用，具有滋阴清热、生津益胃、润肺止咳等功能，用于热病伤津、口干烦渴、病后虚热、目暗不明等多种病症。石斛属植物的化学成分较为复杂，目前已确定的化合物类型主要有：多糖，生物碱，茋类，氨基酸，微量元素等。

其中联苄类化合物是生物活性很强的一类化合物，主要有免疫，抗氧化，抗肿瘤，降血 糖，抗菌等作用。它作为一类重要的新药研究先导化合物，但由于其化学多样性低及天然获 取量少等缺点，不利于药物研发，所以采用化学合成对其进行结构修饰和改造来发现高专一 性、高效能和高生物利用率新型药物具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种1,4-二氧六环类化合物的制备方法，具有成分明确、纯度高 等优点，属于首次通过全合成的方法分离纯化得到。

本发明提供了一种1,4-二氧六环类化合物的制备方法，该1,4-二氧六环类化合物具有式 (I)所示结构

其中R

R

如上所述的1,4-二氧六环类化合物的制备方法，步骤如下：

S1、化合物A：

其中R

将化合物A溶解后，加入催化剂，升高温度至100℃，回流反应2h，生成化合物B：

其中R

S2、将化合物B溶解后，加入硝酸铜和三甲基溴硅烷，升高温度至50℃反应2h，生成化合物C：

其中R

S3、将化合物C和化合物D经过环化反应构建化合物E：

其中R

R

进一步优选，步骤S1中使用的溶剂可为无水甲醇、乙醇、三氯甲烷、二氯甲烷、二甲基 甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)中的任意一种，催化剂是浓硫酸。

进一步优选，步骤S2中使用的溶剂可为无水甲醇、乙醇、三氯甲烷、二氯甲烷、二甲基 甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)中的任意一种。

进一步优选，步骤S3中使用的溶剂可为无水甲醇、乙醇、三氯甲烷、二氯甲烷、二甲基 甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)中的任意一种，碱可为K

相对现有技术，本发明的有益效果：

本发明在于快速构建一种1,4-二氧六环的方法，该方法具有选择性好、产率高、底物适 应性强和能大量合成制备等特点，为石斛素的合成提供了重要的中间体。

具体实施方式

下面主要结合具体实施例对1,4-二氧六环类化合物的合成方法进一步详细说明。

以下各步反应均在干燥的溶剂中及无水条件下进行，如有特殊情况将进行标注。

所有的化学试剂都是商业可得的原料，无需进一步处理。其中，无水甲醇、乙醇、三氯 甲烷、二氯甲烷、二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基亚砜(DMSO)等溶剂通过干燥处理获得。

各步反应产物的收率计算为柱层析分离收率，，如有特殊情况将有所标注。各步反应采 用青岛海洋化工有限公司所产的硅胶板(GF-254)进行薄层色谱分析，在紫外下检测，以及 9％硫酸乙醇溶液浸润后加热检测，具体检测见实施例。青岛硅胶用于柱层析分离。

核磁数据由1H-NMR，13C-NMR分析获得；质谱数据由HR-MS分析获得。

以下为具体制备实施例部分：

实施例1：1,4-二氧六环类化合物1的制备

将化合物B(55.1mg，0.5mmol)溶解于无水乙腈(5mL)溶液中，加入碳酸铯(81.5mg，0.25mmol)，然后升高温度至80℃回流反应15min，待反应液温度降至室温后，加入化合 物A(40.2mg，0.125mmol)，再于45min之内分三批加入碳酸铯(244.4mg，0.75mmol) 和化合物A(120.7mg，0.375mmol)，继续回流反应12h。停止反应后，待反应液温度降至 室温，减压浓缩除去溶剂，加水溶解残渣，然后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取出有机相，合 并得有机相用无水Na

以下为化合物1的波谱数据：

实施例2：1,4-二氧六环类化合物2的合成

将化合物B(55.1mg，0.5mmol)溶解于无水乙腈(5mL)溶液中，加入碳酸铯(81.5mg，0.25mmol)，然后升高温度至80℃回流反应15min，待反应液温度降至室温后，加入化合 物A(40.2mg，0.125mmol)，再于45min之内分三批加入碳酸铯(244.4mg，0.75mmol) 和化合物A(120.7mg，0.375mmol)，继续回流反应12h。停止反应后，待反应液温度降至 室温，用旋转蒸发仪减压浓缩除去溶剂，加水溶解残渣，然后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取 出有机相，合并得有机相使用无水Na

以下为化合物2的检测数据：

实施例3：1,4-二氧六环类化合物3的合成：

将化合物B(55.1mg，0.5mmol)溶解于无水乙腈(5mL)溶液中，加入碳酸铯(81.5mg，0.25mmol)，然后升高温度至80℃回流反应15min，待反应液温度降至室温后，加入化合 物A(40.2mg，0.125mmol)，再于45min之内分三批加入碳酸铯(244.5mg，0.75mmol) 和化合物A(120.7mg，0.375mmol)，继续回流反应12h。停止反应后，待反应液温度降至 室温，用旋转蒸发仪减压浓缩除去溶剂，加水溶解残渣，然后用乙酸乙酯(3×50mL)萃 取出有机相，合并得有机相使用无水Na

以下为化合物3的检测数据：

实施例4：1,4-二氧六环类化合物4的合成：

将化合物B(55.1mg，0.5mmol)溶解于无水乙腈(5mL)溶液中，加入碳酸铯(81.5mg，0.25mmol)，然后升高温度至80℃回流反应15min，待反应液温度降至室温后，加入化合 物A(40.2mg，0.125mmol)，再于45min之内分三批加入碳酸铯(244.5mg，0.75mmol) 和化合物A(120.7mg，0.375mmol)，继续回流反应12h。停止反应后，待反应液温度降至 室温，用旋转蒸发仪减压浓缩除去溶剂，加水溶解残渣，然后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取 出有机相，合并得有机相使用无水Na

以下为化合物4的检测数据：

实施例5：1,4-二氧六环类化合物5的合成：

将化合物B(27.6mg，0.2mmol)溶解于无水乙腈(5mL)溶液中，加入碳酸铯(32.6mg，0.1mmol)，然后升高温度至80℃回流反应15min，待反应液温度降至室温后，加入化合物 A(18.4mg，0.05mmol)，再于45min之内分三批加入碳酸铯(97.8mg，0.3mmol)和化 合物A(55.1mg，0.15mmol)，继续回流反应12h。停止反应后，待反应液温度降至室温， 用旋转蒸发仪减压浓缩除去溶剂，加水溶解残渣，然后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取出有机 相，合并得有机相使用无水Na

以下为化合物5的检测数据：

本发明属于首次通过全合成的方法分离纯化得到1,4-二氧六环类化合物，该方法具有选 择性好、产率高、底物适应性强和能大量合成制备等优点，为石斛素的合成提供了重要的中 间体。对其后续结构修饰和改造以获取新型药物等研究具有重要意义。

最后说明的是，以上优选实施例仅用于说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述 优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和 细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。