一种氟苯尼考中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及兽药技术领域，具体涉及一种氟苯尼考中间体的制备方法。

背景技术

氟苯尼考是一种氯霉素类广谱抗菌素。氟苯尼考（Florfenicol)又称氟甲砜霉素，氯砜尼可。氟苯尼考1996年通过美国FDA注册登记，是专门开发用于动物保健市场的新型抗革兰氏阳性菌，为动物专用广谱抗菌药，其结构类似于甲砜霉素，但其抗菌能力可达甲砜霉素的10倍之多，故其被广泛应用。

氟苯尼考一般从甲砜霉素中间体D-(-) -2-氨基-1- [(对甲砜基）苯基]-1,3-丙二醇合成而得（US4235892 , US4311897 ，Tetrahedron Lett, 1988.29 (43). 5561-5564）反应路线如下：

上述路线由于其结构上手性官能团的不对称性，需要进行手性拆分，造成合成过程中副产物多，转化率低，从而导致了合成成本的上升。

目前也有文献提出用甲砜霉素中间体的还原物经二氯乙腈选择性闭环保护的环合物，再经Ishikawa试剂在无水条件下加压氟化得到该中间体，总收率为65%，并对该工艺进行了中试放大和优化，在闭环时将浓硫酸改为盐酸，总收率约为67%，合成路线如下：

该路线是目前工业化的主流路线，但是该合成工艺缺点在于合成收率低，原料的利用差；同时氟原子的引进使用Ishikawa试剂，这种试剂价格昂贵，在反应中需要高温高压条件才能进行氟化反应；Ishikawa试剂在氟代反应结束后分解成副产物四氟丙酰胺，目前在不对称工业合成氟苯尼考的工序中尚无回收再生的有效方法，导致四氟丙酰胺只能以危废进行处理，环保压力和成本较大。因此针对上述问题，有必要建立一种氟苯尼考中间体的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于：针对现有技术存在的不足，提供一种氟苯尼考中间体的制备方法，该制备方法降低了反应的动力成本，降低了环保成本，符合绿色生产的要求，提高了原料利用率和产物的收率。

为了实现上述目的，本发明的技术方案是：

一种氟苯尼考中间体的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

（1）以结构式A的环合物为原料，加入氯代剂和非极性溶剂，通入氮气在-10℃-0℃的条件下经过反应得到结构式B的化合物；

（2）取结构式B的化合物，加入氟化剂和非极性溶剂，通入氮气在-20℃～-5℃的条件下经过反应得到结构式C的化合物；

（3）取结构式C的化合物，加入催化剂和非极性溶剂，在100℃-150℃条件下经过反应得到结构式D的化合物，即为氟苯尼考中间体；

其中所述结构式A的环合物为

所述结构式B的化合物为

所述结构式C的化合物为

所述结构式D的化合物为

作为一种改进的技术方案，步骤（1）中的氯代剂为氯化亚砜、光气或草酰氯，且所述氯代剂与所述环合物的摩尔比为1-2:1。

作为一种优选的技术方案，步骤（1）中的氯代剂为光气，所述光气与所述环合物的摩尔比为1.5:1。

作为一种优选的技术方案，步骤（1）中的反应温度为-5℃。

作为一种改进的技术方案，步骤（2）中的氟化剂为氟化氢、氟化钾或氟化铯，且所述氟化剂与所述结构式B的化合物的摩尔比为1-5:1。

作为一种优选的技术方案，步骤（2）中的氟化剂为氟化氢，且所述氟化氢与所述结构式B的化合物的摩尔比为1.2:1。

作为一种优选的技术方案，步骤（2）中反应温度为-10℃。

作为一种改进的技术方案，步骤（3）中的催化剂为三乙胺、吡啶或N-甲基吡啶,且所述催化剂与所述结构式C的化合物的摩尔比为1:10-200。

作为一种优选的技术方案，步骤（3）中的反应温度为120℃。

作为一种改进的技术方案，步骤（1）和步骤（2）中的非极性溶剂为氯仿、苯、甲苯、二甲苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷或乙醚。

本发明采用以上技术方案，与现有技术相比，具有以下优点：

本发明将结构式A的环合物先与氯化剂反应得到结构式B的化合物，然后再将结构式B的化合物与氟化剂反应得到结构式C的化合物，结构式C的化合物在催化剂的作用下得到结构式D的化合物，即为氟苯尼考中间体。与传统Ishikawa试剂相比，大大提高了氟苯尼考中间体的收率，原辅料的利用率高；在低温条件下进行氟化，降低了反应的动力成本，同时反应过程中不再引入Ishikawa试剂避免产生四氟丙酰胺危废的产生，降低了环保成本，符合绿色生产的要求。

附图说明

图1为实施例8中氟苯尼考中间体的HPLC高效液相检测报告图。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

实施例1

在N

实施例2

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实施例3

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实施例4

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实施例5

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实施例6

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实施例7

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实施例8

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实施例9

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实施例10

在N

为了更好的证明本发明的工艺可以提高氟苯尼考中间体的收率，以实施例8为参照，给出了3个对比例。

对比例1

与实施例8的工艺方法不同之处在于，步骤（1）和步骤（2）的反应过程中没有通入氮气，最终产物（结构式D的化合物）的干品为32.09g，收率为94.32%。

对比例2

与实施例8的工艺方法不同之处在于，步骤（2）的反应过程中反应温度为-1℃，其余操作均相同，最终产物（结构式D的化合物）的干品为32.79g，收率为96.4%。

对比例3

与实施例8的工艺方法不同之处在于，步骤（3）反应过程中的反应温度为180℃，其余操作均相同，最终产物（结构式D的化合物）的干品为31.81g，收率为93.5%。

本专利不局限于上述具体的实施方式，本领域的普通技术人员从上述构思出发，不经过创造性的劳动，所作出的种种变换，均落在本专利的保护范围之内。