结晶过程控制的原位在线红外光谱监测设备、系统及方法

技术领域

本发明涉及在线测量过程控制技术领域，具体而言，涉及结晶过程控制的原位在线红外光谱监测设备、系统及方法。

背景技术

近年来，随着精细化生产的加速发展，过程分析技术(Process analyticaltechnology,PAT)，生产“可视化”，受到国内外企业重视，在线PAT技术对于减少生产时间、提高产品质量、提高自动化程度等具有重要作用，过程分析技术的快速发展，已实现关键过程参数及产品多重质量指标的实时测量，成为强化过程控制的重要工具，特别是在制药过程。结晶是制药生产的极其重要的过程，超过90％的药物活性组分均以晶体形式存在，在结晶过程中溶液浓度是最重要的变量之一，它是晶体成核和生长的最主要的推动力。早期的浓度在线测量方法主要有密度法，电导率法，量热法，折射率方法。密度法是通过测量无晶体的溶液密度来确定浓度。但在工业结晶过程中，溶液中常常含有不同浓度的杂质，需取晶体的悬浮液，过滤晶体后测量液体的密度，流程比较复杂，不易操作，比如堵塞筛子和取样过程中温度的波动，因此密度法会不准确。电导率法虽然不需要外部取样，但它的局限在于在多数情况下不适用于有机体系(因为有机体系通常不是导体)，而且对温度和杂质非常敏感。量热法虽然在化学反应等领域被证明是一种非常有效的在线传感器，但是由于结晶过程的热效应较弱，因此应用也较少。尽管当折射率随着溶液浓度变化而改变时，这种方法是有效的，但是它对外界的光和空气气泡比较敏感，另外结晶体系中也会出现折射率不同的多种物质。

红外光谱技术结合化学计量学模型，可以实现浓度测量，但传统的傅里叶变换红外光谱(FTIR)是将光导入被测介质中，但它并不能直接用于晶体悬浊液的测量，因为晶体会阻挡光束，导致检测器接收不到信号。衰减全反射(attenuated total reflection)技术的出现，为解决该问题提供可能，是现代结晶过程控制领域的重要推动者。衰减全反射技术具有制样与清洗简单，无需预处理，不破坏样品，可消除光散射等因素影响，所测得的红外光谱质量高，不存在干涉条纹，特征谱带清晰不变形等优点。一束光有入射光纤传输穿过ATR晶体并返回检测器的过程中，光束在与被测介质接触的ATR晶体的内表面处并不会直接反射回去，而是会产生一个衰减波。这个衰减波会延伸到介质中穿透深度大约1-10um，然后再被反射回去，反射回去的光束会受这个衰减波所处的介质的影响，进而可以获得这个介质的化学信息。根据此原理本发明开发了一套用于结晶过程控制的原位在线红外光谱监测设备、系统及方法。

发明内容

本发明目的是为克服现有技术的缺点与不足，提供一种结晶过程控制的原位在线红外光谱监测设备、系统及方法，实现结晶过程浓度的实时在线测量。

本发明是这样实现的：

第一方面，本发明提供了结晶过程控制的原位在线红外光谱监测设备，包括光纤探头、红外主机、温控设备、结晶器及计算机，红外主机，所述红外主机包括红外光源、干涉仪分束器、动镜、定镜、MCT检测器、半导体电子制冷装置、红外反射镜、激光器以及电源。光纤探头，所述光纤探头包括入射光光纤、出射光光纤、探管和衰减全反射晶体，所述探管置于所述入射光光纤和所述出射光光纤外部的前端处，所述衰减全反射晶体置于所述探管的端部，所述红外主机与所述光纤探头通过光纤耦合器SMA接口连接，所述红外主机与所述计算机通信连接，所述计算机与所述温控设备通信连接，所述温控设备用于控制所述结晶器的温度。

傅里叶红外主机，基于对干涉后的红外光进行傅里叶变换的原理而开发，由红外光源、干涉仪(硒化锌(ZnSe))分束器、动镜、定镜，永久对准，双后向反射镜设计，MCT检测器带四级半导体电子制冷，以及各种红外反射镜、激光器、控制电路板和电源组成，红外主机可探测的红外光的范围是2-12um(5000-800cm

入射和出射光光纤两条，光纤材质分硫化物玻璃纤维光纤，可传输的红外波长范围是1-6um(10000-1600cm-1)，卤化银多晶玻璃纤维光纤，可传输的红外波长范围是3-18um(3300-550cm-1)，光纤保护套有螺旋不锈钢扁钢丝制成，外层有硅橡胶护套，前段靠近晶体部分有20-100cm长度由哈氏合金材质的探管包裹，用于不同容量反应容器内结晶过程的浓度测量。根据待测物质在红外光的吸收范围，选择合适的光纤材质，本系统选择中红外光谱范围的卤化银多晶玻璃纤维，光纤末端通过光纤耦合器和光谱主机直接旋入连接。

衰减全反射(ATR)晶体，晶体材质主要有金刚石(Diamond)、硅(Silicon)、锗(Germanium)、硫化锌(ZnS)、硒化锌(ZnSe)等，其中金刚石比硒化锌灵敏度高，但在2000cm

浸入式衰减全反射红外光纤探头由入射、出射光光纤，外部哈氏合金管套，ATR晶体形成，可直接插入液相样品，做到即插即用，无需制样备样，做到原位在线实时监测。

计算机作为结晶过程控制的原位在线红外光谱监测系统的载体。

第二方面，本发明提供了结晶过程控制的原位在线红外光谱监测系统，包括红外光谱采集模块、浓度预测模块、模型建立模块；

红外光谱采集模块，主要功能有：背景自动扣除，光谱采集速度1秒/次，实时显示不同波数，不同时间的红外光谱，并可做到连续自动保存，可形成X轴为波数(或波长)、Y轴为吸光度(或衰减)Z轴为时间的三维图像，可直观形象看出随反应过程红外光谱的变化；分辨率4cm

浓度预测模块，可根据选择的模型实时预测浓度，生成反应组分浓度变化曲线，并同时显示在一个视窗中，并自动更新；具有浓度、样品信息实时显示列表，并按照时间顺序显示；具有设置控制线，预测指标超出控制标准并发出警告提示；具有判别异常光谱功能，并把该条光谱对应的产品批号信息保存下来；模块关闭可以自动保存所有数据，并可打印结果报告。

浓度预测模块使用的关键，是根据化学计量学算法建立定量分析模型，模型建立模块具有偏最小二乘PLS、主元素分析PCA、主元素回归PCR、神经网络NN和支持向量机SVM线性和非线性建模技术；包括一阶导数、二阶导数、平滑等信号预处理功能；具有特征波段自动选取的特殊功能，包括遗传算法、间隔偏最小二乘、无信息变量消除等方法，所有数据和建模方法实现了集成。

第三方面，本发明提供了结晶过程控制的原位在线红外光谱监测方法，包括以下步骤：

S1、搭建降温结晶实验装置，设置夹套结晶器，并配冷凝管防止挥发，将光纤探头插入结晶器内，光纤探头直接与红外光谱仪连接，红外主机采集到信号传输到计算机上，并实时显示在计算机显示屏中，选择标定过的结晶样品降温结晶模型后，浓度测量模块可实时预测结晶过程中的浓度值，通过温控设备控制温度，并使用搅拌速度可调的搅拌器进行试验，实现结晶样品结晶过程的浓度变化；

S2、模型标定样本采集，建立红外光谱与对应浓度的模型，在设定的温度区间内，每隔5℃取不同温度下的浓度点，配制出不同浓度的n组样本，浓度指结晶样品和溶剂的质量比，向结晶器内倒入溶剂，开启温控设备，使得结晶器内溶剂的温度保持在设定值，加入结晶样品，连续搅拌，待结晶样品完全溶解，通过红外光谱采集模块，采集设定温度下指定浓度的红外光谱，连续采集三条光谱，取平均光谱备用；

S3、随后升高温度，到设定的下一个温度点，称取结晶样品溶质，使得浓度到第二个设定的浓度值，待溶质完全溶解后，连续采集红外光谱，并记录保存，取平均光谱备用，重复该步骤，使得S2设计的所有浓度点均采集得到对应的红外光谱，从而得到结晶样品不同温度下，不同浓度的红外光谱。

S4、将获取的红外光谱数据整理，其中随机选出几组样品作为验证数据，其余为训练数据，建立偏最小二乘模型。

S5、训练数据进行预处理方法的选择，通过包括比较平滑处理、去基线、一阶求导的方法，对训练集建立偏最小二乘模型模型，运用包括训练集相关系数、训练集均方根误差、留一交叉验证相关系数、留一交叉验证均方根误差、验证集相关系数、验证集均方根误差指的标评估模型的预测能力，其中相关系数越接近1越优，验证均方根误差、交叉验证均方根误差，误差越小越优，最终选择的预处理方法为1D+Detrend的组合。

S6、选择有效的光谱预处理方法后，根据结晶样品红外吸收峰的位置选择有效波段建立最佳的偏最小二乘模型，同样的满足相关系数接近1，均方根误差越小越优，得到最优选的模型。

S7、模型建立完成后保存在浓度预测模块中，应用于结晶样品降温结晶过程中浓度的实时监测。

S8、降温结晶过程的浓度预测，重新配置过饱的结晶样品溶液，升温至指定值，保持一段时间，待结晶样品完全溶解，然后降温至指定值，整个过程均按一定速率搅拌，可实时测量到升温过程结晶样品溶解，浓度值增大，和降温过程晶体出现后，浓度减小的变化过程。

S9、验证在线红外模型浓度测量的准确率，设置两组实验，溶液配比与S8相同，第一组实验在升温至指定温度后，溶质完全溶解停止搅拌，维持一段后，用注射器取上层清液，放入已知质量m

本发明的有益效果是：

通过通信线传入到电脑，并通过光谱采集模块显示，光谱数据结合化学计量学算法实时计算出待测样品的浓度值，并显示在浓度显示界面上，根据待结晶物质，调节温控设备升降温程序，对结晶器内溶液温度进行升降温，实现样品的降温结晶过程，通过本系统可实现原位在线测量结晶过程溶液的浓度变化。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施方式的技术方案，下面将对实施方式中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。

图1为结晶过程控制的原位在线红外光谱监测系统装置图；

图2为带有衰减全反射(ATR)晶体的浸入式红外光纤探头示意图；

图3为阿司匹林-乙醇体系降温结晶过程红外光谱采集模块界面图；

图4为阿司匹林-乙醇体系降温结晶过程红外光谱3D图；

图5温度在30℃下不同浓度硫酸铝钾水溶液红外光谱图；

图6为硫酸铝钾降温结晶过程，硫酸铝钾浓度的实时在线预测模块界面；

图7为模型建立模块，偏最小二乘(PLS)方法；

图8为模型建立模块，神经网络(ANN)方法；

图9为不同浓度及聚合实验里苯乙烯C＝C双键在乙醇溶剂中的红外吸收；

图10为苯乙烯单体反应生产聚苯乙烯过程的实时浓度变化；

图11为结晶过程控制的原位在线红外光谱监测方法流程图。

图中：1、红外主机；2、计算机；3、光纤探头；301、探管；302、衰减全反射晶体；303、入射光光纤；304、出射光光纤；4、机械搅拌装置；5、温度计；6、温控设备；7、结晶器。

具体实施方式

为使本发明实施方式的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施方式中的附图，对本发明实施方式中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施方式是本发明一部分实施方式，而不是全部的实施方式。基于本发明中的实施方式，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施方式，都属于本发明保护的范围。

因此，以下对在附图中提供的本发明的实施方式的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施方式。基于本发明中的实施方式，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施方式，都属于本发明保护的范围。

应注意到：相似的标号和字母在下面的附图中表示类似项，因此，一旦某一项在一个附图中被定义，则在随后的附图中不需要对其进行进一步定义和解释。

在本发明的描述中，需要理解的是，术语“中心”、“纵向”、“横向”、“长度”、“宽度”、“厚度”、“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“顶”、“底”、“内”、“外”、“顺时针”、“逆时针”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的设备或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。

此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。

本发明结晶过程控制的原位在线红外光谱监测系统，有光纤探头、红外主机、温控设备、结晶器、计算机及相关软件采集模块：红外光谱采集和浓度测量、模型建立三个模块组成。

ATR晶体，选择是金刚石，以适应复杂苛刻、恶劣的工业现场条件。

光纤，选择传输范围是3-18um(3300-550cm

实施例1：本实施案例原位在线测量阿司匹林-乙醇体系降温结晶过程浓度测量，实时监测溶液中的浓度变化。利用阿司匹林-乙醇体系，研究红外光谱与浓度的之间的关系，根据朗伯-比尔定律采用化学计量学方法建立浓度预测模型。具体步骤如下：

步骤(1)搭建降温结晶实验装置，如图1所示。250mL的夹套结晶器，并配有冷凝管防止挥发，光纤探头插入结晶器内，光纤探头另一端直接与红外光谱仪主机连接，红外主机采集到信号通过USB2.0数据线传输到电脑上，并实时显示在光谱采集模块界面中。选择标定过的阿司匹林降温结晶模型后，浓度测量模块可实时预测结晶过程中的浓度值。采用JULABO公司的温控设备，循环水浴控制温度，使用IKA公司搅拌速度可调的磁力搅拌器，药品阿司匹林(乙酰水杨酸)、乙醇均为分析纯来自阿拉丁有限公司。

步骤(2)实验仪器搭建完毕后，测试设备是否正常工作，按照正规操作开启水浴循环、磁力搅拌、红外光谱仪主机。其中ATR晶体光纤探头置于空气中，打开光谱采集模块，采集并扣除背景光谱，使得红外光谱平滑并减少噪音。

步骤(3)模型标定样本设计，原位在线红外光谱仪应用的关键是，建立红外光谱与对应浓度的模型，本案例在0～40℃范围内的温度下，每隔5℃取不同温度下的浓度点，浓度为阿司匹林和乙醇的质量比，按照如表1所示浓度列表共配制30组样本：

表1

步骤(4)在250ml夹套烧杯内，导入150ml的乙醇，开启水浴温控，使得烧杯内乙醇的温度保持在0℃，加入14.4g阿司匹林，开启搅拌并同时持续水浴循环，待完全将溶解后，开启红外光谱采集模块，采集0℃下，浓度为0.12g/g的红外光谱，连续采集三条光谱取平均光谱备用。

步骤(5)随后升高温度，到设定的下一个温度点，称取阿司匹林溶质，并加入到结晶器内，使得浓度到第二个设定的浓度值，待溶质完全溶解后，连续采集红外光谱，并记录保存，取平均光谱备用。重复该步骤，使得步骤3设计的所有浓度点，均采集到对应的红外光谱。阿司匹林片-乙醇体系红外光谱如图3所示，从图中知，阿司匹林在乙醇溶剂中的红外吸收峰位置在834cm

步骤(6)将获取的红外光谱数据整理，其中把表2中，共计8组样品作为验证数据，其余为训练数据，建立偏最小二乘模型。

表2

步骤(7)对训练数据进行预处理方法的选择，比较平滑处理(Detrend)、去基线(Baseline)、一阶求导(1st Derivative)等方法，对训练集建立偏最小二乘模型(PLS)模型，用训练集相关系数(R

步骤(8)选择有效的光谱预处理方法后，根据阿司匹林红外吸收峰的位置选择有效波段建立最佳的偏最小二乘模型，同样的满足相关系数接近1，均方根误差越小越优，然后把8组验证数据输入到模型中，最优选的模型结果是：RMSEC＝0.0024、R

步骤(9)模型建立完成后保存在浓度测量模块中，在线应用于阿司匹林-乙醇体系降温结晶过程中浓度的实时监测。

步骤(10)阿司匹林-乙醇体系降温结晶过程原位在线监控，重新配置过饱和阿司匹林-乙醇溶液，28.2g阿司匹林溶质倒入100ml乙醇中，升温至40℃，保持20min，以0.3℃/min降温至10℃，整个过程搅拌速度设置300rpm。开启整套原位在线红外测量系统实时监控升温过程阿司匹林降温结晶过程，可测到升温溶解过程浓度增加，和降温后晶体出现，浓度减小的阿司匹林在结晶过程中浓度的变化。

步骤(11)为验证在线红外模型预测浓度的准确率，设置两组实验。溶液配比与步骤10相同，第一组实验在升温过程，升温到35℃后，溶质完全溶解停止搅拌，维持20min后，用注射器取上层清液，放入已知质量m

步骤(12)找出对应时刻浓度模块预测的浓度值c

实施例2：本实施案例原位在线红外光谱监测系统测量硫酸铝钾降温结晶过程浓度测量，如图6所示。

实施例3：本实施案例为原位在线红外光谱监测系统，通过测量反应过程中浓度的变化计算反应转化率。使用本原位在线红外监测系统，实时监控苯乙烯单体合成聚苯乙烯的过程，并通过苯乙烯浓度的变化实时预测试转化率。反应原理如下，反应过程：反应溶剂选择无水乙醇，在三口烧瓶中放入150g无水乙醇，加入一定量的苯乙烯单体，在70℃温度的氮气保护下，一定时间后加入引发剂AIBN，反应4-5h，反应过程中用在线红外实时监测苯乙烯的浓度变化，反应最终得到的产物为聚苯乙烯。具体实施步骤如下：

步骤(1)配制不同浓度梯度的样品，本案例共计配制了7个浓度梯度，苯乙烯和乙醇的质量比(g/g)如下：0g:150g、5g:150g、10g:150g、20g:150g、30g:150g、40g:150g、50g:150g,得到不同浓度的红外光谱图，C＝C双键特征峰的吸收位置在1633.82cm

步骤(2)根据实施案例1所提供的建模方法，建立红外光谱与对应浓度的偏最小二乘模型，并把模型导入到浓度测量模型中，用于在线监控；

步骤(3)实时监控苯乙烯单体合成聚苯乙烯的过程，苯乙烯单体的浓度变化。某时刻苯乙烯单体的浓度为C

步骤(4)对于本案例，反应开始是苯乙烯单体的C

以上所述仅为本发明的优选实施方式而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。