一种适用于工业化生产的卡培他滨中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及医药药物合成技术领域，特别是涉及一种适用于工业化生产的卡培他滨中间体的制备方法。

背景技术

卡培他滨(capecitabine)化学名为5’-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞苷，是由罗氏制药公司研发的口服核苷类抗肿瘤药物，口服后经肠黏膜迅速吸收，然后在肝脏被羧基酯酶转化为无活性的中间体5'-脱氧-5'氟胞苷，以后经肝脏和肿瘤组织的胞苷脱氨酶的作用转化为5'-脱氧-5'氟尿苷，最后在肿瘤组织内经胸苷磷酸化酶催化为氟尿嘧啶(5-FU)而起作用；临床上主要用于治疗转移性结肠直肠癌、乳腺癌、结肠癌以及胃癌等恶性肿瘤；据统计，2016年全球卡培他滨原料药市场需求量约为200吨，仅国内市场就高达50吨，市场需求量极大。

现有公开的技术中，关于卡培他滨的合成方法有很多，诸如：公开号CN110483593A的中国发明一种卡培他滨中间体的制备方法；公开号CN108440623A的中国发明一种卡培他滨中间体的制备方法及其产品；公开号CN105218599A的中国发明卡培他滨中间体的构型转换方法等。在卡培他滨中间体制程中，萃取后的有机相二氯甲烷需要藉由蒸馏将二氯甲烷系统置换成异丙醇体系，通常的做法均是先将部分二氯甲烷藉由蒸馏减体积于反应釜中移除，再补加异丙醇反应釜中，然后再蒸馏移除反应釜中二氯甲烷及异丙醇，再补加异丙醇，再蒸馏反应釜内容物，藉由二氯甲烷沸点低于异丙醇沸点的物理特性，重复执行蒸馏及补加异丙醇，达到系统中几乎无二氯甲烷残留，且达到下一步骤析晶所需终点液位。

上述蒸馏置换方式需要重复进行蒸馏，移除二氯甲烷，补加异丙醇，在工业化生产卡培他滨中间体的工艺路线中，不仅生产效率较低，而且需耗费较多的异丙醇溶剂，增加工业生产化成本。

发明内容

本发明主要解决的技术问题是提供一种适用于工业化生产的卡培他滨中间体的制备方法，以等液位蒸馏操作按时取代常规蒸馏置换，同时进一步优化了制备路线，适用于卡培他滨中间体的工业化生产推广。

为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：提供一种适用于工业化生产的卡培他滨中间体的制备方法，包括如下制备步骤：

第一步，加料反应：于反应釜中加入乙腈、5-氟胞嘧啶、六甲基二硅氮烷、三氟甲烷磺酸后，将1,2,3-三乙酰氧基-5-脱氧-D-核糖加入至反应釜，再将三氟甲烷磺酸通过加料槽缓慢加入至反应釜中搅拌；

第二步，浓缩反应：控制反应釜外温不高于45℃，以5-氟胞嘧啶量为基准体积，将反应釜内溶液减压蒸馏至4倍基准体积，控制反应釜内部温度于20～35℃，加入5～6倍基准体积的二氯甲烷，然后继续缓慢加入浓度8.9mol/L碳酸氢钠溶液；

第三步，分液萃取：对第二步获得的溶液进行搅拌，静置分液，获得水相和有机相；

第四步，等液位蒸馏：收集有机相至反应釜，控制外温在不高于90℃条件下蒸馏直到液体体积为2.5倍的起始物料体积，在该液位下进行蒸馏，后续蒸馏过程中通过持续补加异丙醇以维持在该液位，当体系中二氯甲烷去除后，补加异丙醇至蒸馏终点液位，蒸馏终点液位为8倍起始物料体积，然后取样进行GC分析，确认二氯甲烷残留量符合要求；

第五步，析晶；

第六步，过滤干燥，得到制备产物。

优选的，反应釜中加入乙腈、5-氟胞嘧啶、六甲基二硅氮烷、三氟甲烷磺酸后，进行升温至回流，并维持搅拌至固体全溶后继续回流至少2小时，然后降温至20～35℃，再加入1,2,3-三乙酰氧基-5-脱氧-D-核糖和三氟甲烷磺酸。

优选的，上述三氟甲烷磺酸加入后加热至45～55℃，并搅拌至少24小时，然后再控制反应釜内部温度不高于35℃。

优选的，以第一步加入的5-氟胞嘧啶量为基准体积，乙腈、5-氟胞嘧啶、六甲基二硅氮烷、三氟甲烷磺酸、1,2,3-三乙酰氧基-5-脱氧-D-核糖和三氟甲烷磺酸之间的加料比为3.8：1：0.89：0.004：2.1：0.704。

优选的，上述第二步中加入碳酸氢钠溶液后，需控制反应釜内部温度不高于35℃，调整溶液pH不低于7。

优选的，上述第三步中向反应釜内填充氮气加压，将反应釜内下层有机相藉由压力差转移至第二反应釜中，管道中剩余有机相藉由氮气吹至第二反应釜中。

优选的，上述反应釜内上层水相通过二氯甲烷洗涤。

优选的，上述析晶过程为，控制反应釜内的温度大于70℃，搅拌至全溶，然后缓慢降温至析晶点，在64～65℃出现雾点，此时加入卡培他滨晶种，维持该温度搅拌至少1小时后，调控内部温度至20～35℃，加入正庚烷并于20～35℃温度下继续搅拌至少0.5小时，然后再继续降温至-5～5℃。

优选的，上述过滤干燥过程为，将析晶获得的混合物使用离心机进行过滤，通过第三反应釜预冷异丙醇至-10～0℃经洗涤湿滤饼，并将滤饼转移至干燥机中干燥。

优选的，上述滤饼转移至干燥机中后，于外温不高于60℃的真空环境下干燥至少6小时，得到制备产物。

本发明的有益效果是：本发明提供了一种制备卡培他滨中间体的工艺路线，通过5-氟胞嘧啶和六甲基二硅氮烷在乙腈、三氟甲烷磺酸体系下，结合1,2,3-三乙酰氧基-5-脱氧-D-核糖进行耦合反应，再经过浓缩、分液萃取、等液位蒸馏、析晶和过滤干燥得到卡培他滨中间体产物，制备路线中结合热力学气液平衡原理，使用最少溶剂的量进行蒸馏体系的置换，不仅节约了大量原料溶剂，同时直接有效的减少了析晶过程产出废液的处理成本，同时产品实际收率稳定，产品纯度高，完全符合产量化标准，本方法尤其适用于工业化生产推广。

附图说明

图1是本发明中所使用的热力学异丙醇/二氯甲烷气液平衡相图；

图2是本发明中制备产物的气相色谱图；

图3是图2的放大图，用于清楚的体现峰形。

具体实施方式

下面结合附图对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。

实施例：

一种适用于工业化生产的卡培他滨中间体的制备方法，包括如下制备步骤：

第一步，加料反应：于反应釜中加入乙腈、5-氟胞嘧啶、六甲基二硅氮烷、三氟甲烷磺酸后，进行升温至回流，并维持搅拌至固体全溶后继续回流至少2小时，然后降温至20～35℃，加入1,2,3-三乙酰氧基-5-脱氧-D-核糖，接着将三氟甲烷磺酸通过加料槽缓慢加入至反应釜中，加热至45～55℃，并搅拌至少24小时，在该合成温度范围下是由于，超过55℃的情况下，会产生大的杂质，影响收率，而低于45℃的情况，则会影响反应速度，最后再控制反应釜内部温度不高于35℃。

该步骤中的物料加入比例控制为：以第一步加入的5-氟胞嘧啶量为基准体积，乙腈、5-氟胞嘧啶、六甲基二硅氮烷、三氟甲烷磺酸、1,2,3-三乙酰氧基-5-脱氧-D-核糖和三氟甲烷磺酸之间的加料比为3.8：1：0.89：0.004：2.1：0.704。

第二步，浓缩反应：控制反应釜外温不高于45℃，以5-氟胞嘧啶量为基准体积，将反应釜内溶液减压蒸馏至4倍基准体积，控制反应釜内部温度于20～35℃，加入5～6倍基准体积的二氯甲烷，然后继续缓慢加入浓度8.9mol/L碳酸氢钠溶液，碳酸氢钠溶液的用量在8.5～9倍基准体积，加入碳酸氢钠溶液后，需控制反应釜内部温度不高于35℃，调整溶液pH不低于7。

第三步，分液萃取：对第二步获得的溶液进行搅拌，静置分液，获得水相和有机相，向反应釜内填充氮气加压，将反应釜内下层有机相藉由压力差转移至第二反应釜中，反应釜的中间设置有玻璃窗口，通过玻璃窗口判断内部液面接口层，当看到溶液接口层后，关闭玻璃窗口的手阀，将管道中剩余有机相藉由氮气吹至第二反应釜中，反应釜内上层水相通过二氯甲烷洗涤。

第四步，等液位蒸馏：收集有机相至反应釜，控制外温在不高于90℃条件下蒸馏直到液体体积为2.5倍的起始物料体积，在该液位下进行蒸馏，后续蒸馏过程中通过持续补加异丙醇以维持在该液位，当体系中二氯甲烷去除后，补加异丙醇至蒸馏终点液位，蒸馏终点液位为8倍起始物料体积，根据如图1所示的热力学异丙醇/二氯甲烷气液平衡相图，下方实线为反应釜内溶液中液相异丙醇组成比例，上方实线为气相异丙醇组成比例，也就是蒸馏出来气体冷凝成蒸馏液的组成比例，由于为两成分溶液，100％扣掉液相或气相中异丙醇组成比例，即可知道液相或气相中二氯甲烷组成比例，由相图可以知道，二氯甲烷的组成比例越高，对应的气相二氯甲烷组成也越高，蒸馏移除二氯甲烷的效率越佳，因此相较于常规技术，本技术中的等液位蒸馏方式于一开始就将反应釜内二氯甲烷减少至最少的量，并且位置在该低液位情况下进行蒸馏，过程中通过补充异丙醇维持在该液位，确保二氯甲烷占有较高的比例，从而获得较好的蒸馏效果，当体系中二氯甲烷去除后，一次性补加异丙醇至蒸馏终点液位，然后取样进行GC分析，确认二氯甲烷残留量符合要求，上述蒸馏终点液位为8倍起始物料体积，鉴于后续的析晶过程和温度、浓度变化有关，蒸馏终点液位选择8倍起始物料体积能够更好的析晶。

第五步，析晶：析晶过程为，控制反应釜内的温度大于70℃，搅拌至全溶，然后缓慢降温至析晶点，在64～65℃出现雾点，此时加入卡培他滨晶种，维持该温度搅拌至少1小时后，调控内部温度至20～35℃，加入正庚烷并于20～35℃温度下继续搅拌至少0.5小时，然后再继续降温至-5～5℃。

第六步，过滤干燥，将析晶获得的混合物使用离心机进行过滤，通过第三反应釜预冷异丙醇至-10～0℃经洗涤湿滤饼，并将滤饼转移至干燥机中干燥，滤饼转移至干燥机中后，于外温不高于60℃的真空环境下干燥至少6小时，得到制备产物。

本产品制备方法的检测数据包括两部分，一部分是蒸馏完成后，取样进行GC分析测试二氯甲烷残留量情况；一部分是最终制备产物的产率和纯度情况。针对第一部分，测试结果如图2、图3所示，具体也可看下表1所示：

表1 GC分析测试二氯甲烷残留量情况

Peak Results

通过上述结果可明显看出：等液位蒸馏结束后，异丙醇的组成为99.9737％，二氯甲烷的组成为0.0263％，由此可以清楚的判定藉由等液位蒸馏置换方式，能够几乎完全的将二氯甲烷置换为异丙醇体系。

同时，通过本发明中的制备方法，获得的产品随机抽取三批进行测试，实际收率如下表2所示，对应的纯度测试情况如下表3所示：

表2随机抽取的三批产品的收率数据

表3随机抽取的三批产品的纯度测试情况

通过上述表格可以看出，根据本发明技术路线制备的卡培他滨产品的实际收率在82.5％左右，受实际生产条件影响小幅度变动，整体收率较为稳定，卡培他滨产品的颜色为白色粉末，符合HPLC检测标准，同时产品纯度均保持在99.6％，另外通过TGA检测干燥失重在0.10～0.35％之间，完全符合产量化标准。

另外，根据本技术路线制备用原料溶剂量少，尤其是异丙醇，按照常规技术蒸馏，一批次需耗费异丙醇总量3840Kg，本发明路线仅需使用2719Kg，一批次生产科节约1121Kg溶剂量，按照市场上异丙醇单价7.6元/Kg，每批次可节约1121*7.6＝8519.6元，同时常规技术下加入的大量异丙醇在析晶过程产出的均归类为废液，本发明路线直接有效的减少了废液的处理成本，具有显著的生产效益，尤其适用于工业化生产。

以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。