一种预防和/或治疗子宫肌瘤的药物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种预防和/或治疗子宫肌瘤的药物组合物及其制备方法。

背景技术

子宫肌瘤是女性生殖器官中最常见的一种良性肿瘤，也是人体中最常见的肿瘤之一，又称为纤维肌瘤、子宫纤维瘤。由于子宫肌瘤主要是由子宫平滑肌细胞增生而成，其中有少量纤维结缔组织作为一种支持组织而存在，故称为子宫平滑肌瘤较为确切，简称子宫肌瘤。

与子宫肌瘤相关的症状最常包含重度月经出血或经期延长、盆腔有压迫感和盆腔器官压迫、背部疼痛以及不良生殖后果。重度月经出血；月经过多(每个月经周期超过80mL)；月经失血非常不便并且可能导致缺铁性贫血，这是引起包含子宫切除术在内的手术干预的主要原因。其它症状，特别是压迫症状，在很大程度上取决于肿瘤的大小、数量和位置。

尽管发病机理尚未得到完全阐明，但已知子宫肌瘤的生长在很大程度上取决于雌激素和孕激素。在更年期之后，由于激素产生减少，肌瘤往往会缩小。

目前，子宫肌瘤临床上多以手术治疗为主，而子宫肌瘤容易复发，75-95％会在手术后2-3年复发，为了防止复发，常采取将整个子宫全部切除的治疗方案。然后，子宫切除后，人体的整个血液循环以及女性特有功能都会有所改变，并伴随有精神上的打击，最终可能会导致人体提前衰老，且严重影响夫妻生活，甚至可能导至婚姻破裂。切除子宫是子宫肌瘤患者万不得已的选择。因此，需要找到更好地治疗子宫肌瘤、预防子宫肌瘤复发的新方法。

GnRH肽激动剂，诸如醋酸亮丙瑞林，通常用于治疗良性性激素依赖性妇科疾病子宫肌瘤。但是常规的给药方式使得GnRH肽激动剂释放不均匀，GnRH激动剂引起的激素的最初增加可导致称为临床发作的暂时性症状恶化。暂时性症状恶化可能包括HMB恶化。GnRH激动剂治疗的有效性直到初始剂量后约3至4周才开始出现。因此，本领域急需一种预防和/或治疗子宫肌瘤的药物，使其能够较为平稳的缓慢释放GnRH激动剂。

发明内容

本发明是为了解决上述不足，提供了一种预防和/或治疗子宫肌瘤的药物，经阴道给药可直达病灶，具有使用方便、药物直达病灶、副作用小、药效作用持久、见效快且疗效显著等优点。具体而言，为了实现本发明的目的，本发明拟采用如下的技术方案：

本发明一方面涉及一种预防和/或治疗子宫肌瘤的药物制剂，其特征在于含有活性成分GnRH肽激动剂，所述制剂为凝胶制剂；优选的，所述GnRH肽激动剂为醋酸亮丙瑞林。

在本发明的一个优选实施方式中，所述的凝胶制剂由醋酸亮丙瑞林、羟丙基壳聚糖、硫酸软骨素和聚琥珀酰亚胺溶解于去离子水中制备得到。

在本发明的一个优选实施方式中，所述硫酸软骨素和聚琥珀酰亚胺的重量比为5-8:1。本发明通过过量的硫酸软骨素，在不影响凝胶性能的情况下有助于降低聚琥珀酰亚胺的刺激性。

在本发明的一个优选实施方式中，所述羟丙基壳聚糖与聚琥珀酰亚胺的重量比为8-12:1。本发明通过合理设置羟丙基壳聚糖与琥珀酰亚胺的比例，有助于形成稳定的凝胶制剂。

在本发明的一个优选实施方式中，所述凝胶制剂中醋酸亮丙瑞林的含量为0.1wt％-0.2wt％。本发明通过设置较高浓度的醋酸亮丙瑞林，能够降低给药剂量，提高患者的依从性。本发明通过设置醋酸亮丙瑞林的含量上限，避免对患者雌激素水平造成冲击。

本发明另一方面还涉及上述药物制剂在制备预防和/或治疗子宫肌瘤的药物中的应用。

在本发明的一个优选实施方式中，所述的药物为阴道给药药物。

本发明另一方面还涉及所述药物与桂枝茯苓丸的组合。本发明通过西药和中药的组合，通过中西医结合，有助于提高疗效。

本发明通过提供一种可以通过阴道给药的凝胶制剂，有助于醋酸亮丙瑞林直接作用于患者部位，缓慢释放活性成分，避免激素水平忽高忽低，提高预防和/或治疗子宫肌瘤的治疗效果。

附图说明

图1是示出醋酸亮丙瑞林在酸性缓冲溶液中的释放曲线的图。

具体实施方式

为了进一步理解本发明，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

如无特殊说明，本发明实施例中所涉及的试剂均为市售产品，均可以通过商业渠道购买获得。

实施例1：制备药物制剂

(1)称取0.1g醋酸亮丙瑞林、5g羟丙基壳聚糖、3g硫酸软骨素和0.5g聚琥珀酰亚胺，溶解于50ml去离子水中得到水溶液，高速剪切30min，形成凝胶状药物制剂。

(2)采用德国Haake公司生产的RV-100型流变仪同轴圆筒系统测定粘度，剪切速率5s

比较例1：

称取0.1g醋酸亮丙瑞林、5g羟丙基壳聚糖和3g硫酸软骨素，溶解于50ml去离子水中得到水溶液，高速剪切60min，无法形成凝胶状药物制剂。

比较例2：

称取0.1g醋酸亮丙瑞林、5g羟丙基壳聚糖和0.5g聚琥珀酰亚胺，溶解于50ml去离子水中得到水溶液，高速剪切30min，形成凝胶状药物制剂。该制剂经过体外皮肤测试，造成皮肤红肿，刺激性较高，而实施例1没有发现皮肤红肿情况。

比较例3：

称取0.1g醋酸亮丙瑞林、3g硫酸软骨素和0.5g聚琥珀酰亚胺，溶解于50ml去离子水中得到水溶液，高速剪切60min，无法形成凝胶状药物制剂。

实施例2：缓释效果实验

取实施例1所制备的凝胶制剂10g，将其置于100g磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲溶液(pH＝4)中，缓慢晃动容器，分别在第0天、第1天、第3天、第5天和第7天测定缓冲溶液中醋酸亮丙瑞林的浓度，测试结果如图1所示，由实验结果可知，实施例1的凝胶制剂能够缓慢并且均匀的在酸性缓冲溶液中释放活性成分。

实施例3：临床实验

本发明药物在黑龙江中医药大学附属第一医院进行临床验证，工作步骤及实验结果如下：

1、病例收集和诊断

发明人2019年10月～2020年10月间共收集门诊及住院子宫肌瘤患者60例，随机分为治疗组30例与对照组30例，年龄37～52岁，平均年龄46.8岁，病程12.8月。2组年龄及病程比较差异无统计学意义，具有可比性。

诊断标准

依据全国子宫肌瘤临床专业会议的诊断标准：(1)月经量增多，经期延长。(2)下腹部包块。(3)尿频、排尿困难或大便秘结等。(4)阴道断续流血或脓血性白带。(5)妇科检查可发现子宫增大或可触到肌瘤结节。(6)B超检查可显示出肌瘤的图像。(7)疼痛：一般患者无腹痛，常有下腹坠胀、腰背酸痛等，当浆膜下肌瘤蒂扭转时，可出现急性腹痛肌瘤红色变时，腹痛剧烈且伴发热。

2、试验方法

2.1治疗方法

治疗组在非经期按照实施例1制得的凝胶剂，每四周给药1次，每次1g凝胶剂，疗程6个月。

对照组皮下注射醋酸亮丙瑞林1.88mg，每4周1次。

3、疗效标准与治疗结果

3.1疗效标准

临床控制：临床症状消失、超声检查肌瘤消失；

有效：临床症状有所改善、超声检查肌瘤体积较治疗后缩小；

无效：临床症状无改善、超声检查肌瘤体积较治疗后增大；

3.2治疗结果见表1。

表1两组疗效比较表2：治疗组与对照组疗效比较

4、副作用：在治疗期间，观察到治疗组和对照组中雌二醇的剂量依赖性抑制。对于治疗组，在受试者每月就诊时的中值雌二醇水平在35.8与46.8pg/mL之间，其中15％至24％的女性的雌二醇浓度<20pg/mL。对于对照组，在受试者每月就诊时的中值雌二醇水平在16.8与18.7pg/mL之间，其中71％至81％的女性的雌二醇浓度<20pg/mL。由此说明，本发明的药物制剂能够更好的控制雌激素水平。

以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。