降低中药提取液喷雾干燥颗粒吸湿性的方法

技术领域

本发明属于中药制剂工艺改进技术领域，特别涉及一种降低中药提取液喷雾干燥颗粒吸湿性的方法。

背景技术

喷雾干燥系于干燥室中将料液雾化后，在与热空气的接触中水分迅速汽化，得到干燥产品的方法。因其受热时间短、可直接制取粉粒状物料、省去蒸发以及粉碎等工序等优点，在中药制药工业中应用广泛，是提取液常用的固液分离与制粒手段。但经喷雾干燥制得的中药提取物颗粒常常伴有吸湿性强、流动性差、粘结性大等缺点，给喷雾干燥本身以及后续的包装、混合、制粒等工序带来了很大的困难。针对中药喷干粉抗吸湿性较差的问题，目前已有多种研究方案，主要改进方法总结如下：

（1）改进喷雾干燥工艺参数

喷雾干燥的关键工艺参数包括进料浓度、进料速度、入口及出口温度、空气流量等。这些参数的改变会在一定程度上导致成品性能的区别。关于改善中药水提液喷干粉的性能问题，已有部分研究直接从改进喷雾干燥关键工艺参数着手。宗杰等

（2）改进中药制剂前处理工艺

众所周知，与化学药物制剂不同的是，中药制剂成型前需要经过一系列繁琐的前处理工艺，包括提取、纯化、浓缩等。有方法尝试从“源头”，即对前处理工艺加以考察，研究其是否具备改善喷干粉吸湿性的可能。有研究采用多种精制工艺对骨痹颗粒复方提取液进行处理，比较其喷干粉的吸湿性能，并推测出引起吸湿性较大的物质成分，以期为其他复方研究提供参考

（3）添加单一或多种辅料

辅料虽不是有效物质，却也在制剂成型中一直占据重要地位。添加适合的辅料以增强中药制剂的抗吸湿性不失为另一种有效的办法。严红梅等

（4）改进中药复合粒子微结构

复合粒子指两种或两种以上成分经表面包覆或复合处理后形成的一般粒径小于10 μm的粒子，分为核壳式和均一式

综上所述，改进喷雾干燥工艺参数的方法带来的降低吸湿性效果有限，难以彻底解决中药复方提取液喷雾干燥颗粒的吸湿性；进行前处理的工艺不可避免的改变中药提取液的化学组成，这会影响中药复方的药理药效甚至是安全性；改进中药粒子的微结构是一种有前景的方法，但其缺点是难以针对不同的中药提取液找到一种普遍性的方法；添加辅料貌似是当前最为常用的方法，但是目前添加的甘露醇、糊精、淀粉等辅料需要添加到一定量（通常序达到10%以上甚至超过50%）才能有效，然而这无疑增加了产品重量，在当前浸膏得率已经不断提高的情况下，辅料的大量使用不得不慎重考虑。

参考文献：

[1] 宗杰，邵琪，张红芹，等. 喷雾干燥条件对骨痹颗粒复方水提液喷干粉吸湿性能的影响及其机制研究[J]. 中国中药杂志, 2014, 39(04): 663-668；

[2] 严红梅，贾晓斌，张振海，等. 大豆多糖辅助淫羊藿总黄酮喷雾干燥及其对粉体学性质的影响[J]. 中国中药杂志, 2015, 40(15): 2994-2998；

[3] 蒋艳荣，张振海，丁冬梅，等. 共聚维酮辅助馨月舒喷雾干燥及其对粉体学性质的影响[J]. 中国中药杂志, 2013, 38(23): 4067-4070；

[4] 李金枝，阮洪生，林晓. 共处理辅料甘露醇-HPMC生产工艺放大及在中药中的应用[J]. 中国中药杂志, 2018, 43(10): 2067-2073；

[5] 朱诗竟. 中药浸膏粉体吸湿性及其表面改性技术的应用研究[D]. 南京中医药大学, 2014；

[6] Cheng H, Lu C, Xu G, et al. Optimization of spray-drying processparameters to study anti-sticking effect of hydroxypropyl methyl cellulose-vlv on corni fructus extracts[J]. AAPS PharmSciTech, 2022, 23(1): 58-68；

[7] 郭立玮，付廷明，李玲娟. 面向中药复杂体系的吸入给药复合粒子优化设计原理与方法[J]. 中草药, 2011, 42(11): 2165-2172；

[8] 王华美，付廷明，郭立玮. 喷雾干燥法制备面向粉雾剂的三七总皂苷-丹参酮Ⅱ_A复合粒子及其表征[J]. 中国中药杂志, 2013, 38(04): 559-563；

公开于该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不应当被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

发明内容

本发明的目的在于提供一种降低中药提取液喷雾干燥颗粒吸湿性的方法，从而克服上述现有技术中的缺陷。

人们在古代就已观察到滴在水面上的油滴会自铺展开来的有趣现象，渔民和航海家也早就知道在有风浪的天气利用铺展油膜来平息海浪。但是直到近代，人们在才提出了有序分子膜的概念，化学家朗格缪尔提出了液面上单层有序分子膜，布劳奇特将液面上的有序分子膜转移到固体上，并实现了多层有序分子膜的制备，称为LB膜。目前为止，物理、化学、电子包括生物领域对有序分子膜进行了深入的了解，有组分子膜在固体物理、表面化学、光电科学、材料科学生物学等领域都产生了重大的科学与应用价值。

生物体细胞膜也是由磷脂与胆固醇组成的有序分子膜，通过两者的有序组装，磷脂的亲水基与憎水剂分别有序排列，将其他细胞器包绕在其中，完成各种生命活动。与人们广泛研究的平面二维LB膜不同，细胞膜是两亲性表面活性分子在空间内的三维有序组装，其精巧的结构一直以来是科学家模拟的对象。但是迄今为止，除了液相中的乳液、胶束以为，人们尚未在三维固体颗粒表面成功构建有序分子膜。

本发明提供一种在中药提取物喷雾干燥颗粒表面构建两亲性表面活性物质有序分子膜的方法，通过添加少量甚至微量的两亲性表面活性成分至待喷干的中药提取液中充分溶解，喷干过程中两亲性表面活性成分在喷干过程中快速分布在待干燥液滴的表面，并且随着溶剂的快速蒸发而定型。定型后有序分子膜的憎水基团有序排列在颗粒的外表面，阻碍空气中水蒸气成分的渗透，从而起到降低中药颗粒吸湿性的作用。

优选地，上述技术方案中，两亲性表面活性成分的添加量满足：条件1+条件2，或者条件1+条件3，条件1：两亲性表面活性成分的添加量超过其在中药提取液中的临界胶束浓度，条件2：两亲性表面活性成分的添加量不超过中药提取液重量的1%，条件3：两亲性表面活性成分的添加量不超过提取液固含物重量的3%。

优选地，上述技术方案中，两亲性表面活性成分为阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂、两性表面活性剂及其组合物。

优选地，上述技术方案中，阴离子表面活性剂选自如下一种：烷基硫酸盐、烷基磺酸盐、烷基磷酸盐，以及化学性质尤其是药理学上能接受的其它阴离子表面活性剂。

优选地，上述技术方案中，非离子表面活性剂选自如下一种：烷基糖苷、聚氧乙烯醚、多元醇型、烷醇酰胺、以及化学性质尤其是药理学上能接受的其它非离子表面活性剂。

优选地，上述技术方案中，两性表面活性剂选自如下一种：氨基酸型、甜菜碱型、硫酸酯型,磺酸盐型以及磷酸酯盐型、以及化学性质尤其是药理学上能接受的其它两性表面活性剂。

优选地，上述技术方案中，喷雾干燥工艺参数为：进风温度100℃~160℃，出风温度60℃~90℃，进料液固含物浓度5%-30%。

一种低吸湿性中药提取物喷雾干燥颗粒，其特征在于：包括中药提取物颗粒和包裹在中药提取物颗粒外的有序分子膜，所述有序分子膜由干燥后的两亲性表面活性成分组成。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

本发明提供的降低中药颗粒吸湿性方法的优点在于物质添加量少、方法简单易行、通用性强等优点。更为重要的是，本方法制备的中药颗粒在溶解过程中不会发生漂浮聚团等问题，在某种程度上，添加的两亲性表面活性剂还能起到增溶的作用，这是其他方法所不到能达到的额外效果。

具体实施方式

下面对本发明的具体实施方式进行详细描述，但应当理解本发明的保护范围并不受具体实施方式的限制。

除非另有其它明确表示，否则在整个说明书和权利要求书中，术语“包括”或其变换如“包含”或“包括有”等等将被理解为包括所陈述的元件或 组成部分，而并未排除其它元件或其它组成部分。

实施例1

称取30 g黄连、20 g黄芩、20 g黄柏、30 g栀子，加10倍量水（1000 mL），煮沸1.5h，滤过，得到滤液一；在滤渣中加八倍量水（800 mL），煮沸1.5 h，滤过，得滤液二，合并两次滤液得黄连解毒汤提取液。将上述将黄连解毒汤提取液平行分为四份，取其中三份分别加入表面活性剂十二烷基硫酸钠（SDS，3250GR500），购自BioFroxx；泊洛沙姆（BD105932），购自毕得医药；烷基糖苷（APG，C138494），购自麦克林公司，记为“+SDS”、“+Poloxamer”、“+APG”，加入量均为溶液重量的0.1%。将黄连解毒汤提取液或加入表面活性剂的黄连解毒汤溶液采用瑞士步琪（buchi）公司B-290型喷雾干燥仪进行喷雾干燥，喷雾干燥工艺参数：入口温度160℃，出口温度90℃，进料速度3 mL·min

按下述方法测定所收集的各个喷雾干燥颗粒的CRH：将已恒重的供试品置于盛有不同饱和盐溶液的干燥器中，于25℃下吸湿至平衡时间，取出称量瓶精密称定，计算吸湿百分率。以吸湿率对相对湿度作图，在两拐点作切线，切线交点即临界相对湿度。不同饱和盐溶液分别为CH

物质CRH越低说明其吸湿性越强，根据Elder假说，水溶性药物混合物的CRH约等于各成分CRH的乘积，而与各成分的量无关，也就是说混合物的CRH应该比其中任何一种物质的CRH值低，即更易于吸湿。根据表1所示，CRH值排序为：原液＜浓缩液1＜浓缩液2≈+SDS＜+Poloxamer<+APG。原液的CRH值较低，吸湿性较强，添加了表面活性剂后的药液喷干粉吸湿性均有明显降低，推测原因为改变药液浓度以及添加表面活性剂后会使得液滴在喷雾干燥过程中产生新的有序排列，从而降低了原喷干颗粒的吸湿性。

表1不同SDBS含量的双黄连提取液喷雾干燥颗粒的CRH值（n=3）；

实施例2

称取25 g金银花、25 g黄芩、50 g连翘，共100 g药材，加入10倍量的水1000 mL，加热提取 1.5 h，过滤，收集滤液；滤渣中加入8倍量的水800 mL，加热提取1.5 h，过滤，合并两次滤液，得到双黄连提取液。将双黄连提取液平行分为四份，取其中三份分别加入溶液重量占0.5%、0.1%、0.2%的十二烷基苯磺酸钠（SDBS，购自sigma-aldrich公司），分别命名为+0.5%SDBS、+0.1%SDBS、+0.2%SDBS以及原液。采用瑞士步琪（buchi）公司B-290型喷雾干燥仪进行喷雾干燥，喷雾干燥工艺参数：入口温度140℃，出口温度80℃，进料速度5 mL·min

将装有恒重过的喷雾干燥颗粒样品的称量瓶置于分别置于22.5%、32.8%、43.2%、57.6%、75.3%、84.3%、97.3%这7个不同相对湿度的干燥器中，打开瓶盖，吸湿至平衡时间，取出并精密称定，计算吸湿百分率。以吸湿率为纵坐标，相对湿度为横坐标作图，取两个拐点作切线，切线交点对应的相对湿度即为CRH。CRH可作为粉末吸湿性的指标，一般来说CRH值越大，粉末越不容易吸湿。根据表2可知，加入SDBS之后，双黄连提取液喷干粉的吸湿性降低，其中添加量0.2%时的吸湿性最弱。

表2不同SDBS含量的双黄连提取液喷雾干燥颗粒的CRH值（n=3）；

实施例3

称取45 g丹参、14.1 g三七粉，第一次加水1200 mL，加热提取1.5 h，过滤，收集滤液；第二次加水1000 mL，加热提取1.5 h，过滤，合并两次滤液，得到复方丹参提取液。将上述将复方丹参提取液平行分为四份，取其中三份分别加入表面活性剂十二烷基硫酸钠（SDS，3250GR500）购自BioFroxx；泊洛沙姆（BD105932），购自毕得医药；烷基糖苷（APG，C138494），购自麦克林公司，记为“+SDS”、“+Poloxamer”、“+APG”，加入量均为溶液重量的0.2%。采用瑞士步琪（buchi）公司B-290型喷雾干燥仪进行喷雾干燥，喷雾干燥工艺参数：入口温度120℃，出口温度60℃，进料速度4mL·min

表 3加入不同表面活性剂的复方丹参提取液喷雾干燥颗粒的CRH值；

根据表3可知，当复方丹参提取液分别加入0.2%的表面活性剂SDS、泊洛沙姆或烷基糖苷时，其喷雾干燥颗粒的CRH均上升，变得不易吸湿。

实施例4

称取黄连药材100g，加水1000mL加热煎煮2小时，过滤，收集滤液；第二次加水800mL，加热提取1.5 h，过滤，合并两次滤液，得到黄连提取液。将黄连提取液平均分为2份，其中一份加入两性表面活性剂大豆卵磷脂（购自aldrich-sigma公司），加入量为溶液重量的1%，充分搅拌使其溶解。

将上述两份提取液分别采用瑞士步琪（buchi）公司B-290型喷雾干燥仪进行喷雾干燥，喷雾干燥工艺参数：入口温度100℃，出口温度60℃，进料速度3mL·min

表 4加入大豆卵磷脂的黄连提取液提取液喷雾干燥颗粒的CRH值；

根据表4可知，当黄连提取液加入1%的两性表面活性剂大豆卵磷脂时，其喷雾干燥颗粒的CRH上升，变得不易吸湿。

实施例5

取丹参药材100g，加水1000mL加热煎煮2小时，过滤，收集滤液；第二次加水800mL，加热提取1.5 h，过滤，合并两次滤液，得到丹参提取液。将丹参提取液平均分为2份，其中一份加入非离子表面活性剂吐温80（购自aldrich-sigma公司），加入量为溶液重量的0.1%，充分搅拌使其溶解。

将上述两份提取液分别采用瑞士步琪（buchi）公司B-290型喷雾干燥仪进行喷雾干燥，喷雾干燥工艺参数：入口温度140℃，出口温度80℃，进料速度4mL·min

表 5加入吐温80的丹参提取液喷雾干燥颗粒的CRH值；

根据表5可知，当丹参提取液加入0.1%的非离子表面活性剂吐温80时，其喷雾干燥颗粒的CRH上升，变得不易吸湿。

实施例6

取金银花药材100g，加水1000mL加热煎煮2小时，过滤，收集滤液；第二次加水800mL，加热提取1.5 h，过滤，合并两次滤液，得到金银花提取液。将金银花提取液平均分为2份，其中一份加入蛋黄卵磷脂（购自阿拉丁公司）与吐温80（购自aldrich-sigma公司），加入量卵磷脂为0.5%，吐温80为0.1%，充分搅拌使其溶解。

将上述两份提取液分别采用瑞士步琪（buchi）公司B-290型喷雾干燥仪进行喷雾干燥，喷雾干燥工艺参数：入口温度150℃，出口温度90℃，进料速度4mL·min

表 6加入卵磷脂和吐温80的金银花提取液喷雾干燥颗粒的CRH值；

根据表6可知，当金银花提取液同时加入0.1%的非离子表面活性剂吐温80与0.5%的两性表面活性剂蛋黄卵磷脂时，其喷雾干燥颗粒的CRH上升，变得不易吸湿。

前述对本发明的具体示例性实施方案的描述是为了说明和例证的目的。这些描述并非想将本发明限定为所公开的精确形式，并且很显然，根据上述教导，可以进行很多改变和变化。对示例性实施例进行选择和描述的目的在于解释本发明的特定原理及其实际应用，从而使得本领域的技术人员能够实现并利用本发明的各种不同的示例性实施方案以及各种不同的选择和改变。本发明的范围意在由权利要求书及其等同形式所限定。