一种盐酸氟西汀长效口服制剂及制备方法

技术领域

发明提供了一种盐酸氟西汀长效口服制剂，具体地说，提供一种盐酸氟西汀长效片剂，以及所述片剂制备方法。属于药物制剂领域。

背景技术

氟西汀是现有技术中已知的常用的抗抑郁药。目前氟西汀的药物剂型有溶液剂、分散片、普通片、胶囊剂，缓释胶囊剂、缓释片剂等。

CN02112232.6公开一种90mg氟西汀片剂，为一周服用一次的长效口服制剂，具有低服用频率等优点。CN03116666.0公开一种10mg或20mg氟西汀肠溶片，为一天一次给药，克服氟西汀普通胶囊剂、片剂及口服液的味觉不适及胃粘膜刺激副作用。与已有的氟西汀药物制剂相比，CN02112232.6和CN03116666.0所公开的氟西汀缓释片已具有显著进步。前述现有技术所公开内容引入本申请中作为说明书的部分内容。

氟西汀长效制剂，特别是高规格剂量氟西汀缓释片，仍有一定缺陷。例如，CN02112232.6公开的氟西汀缓释片，在生产中，压片后片芯容易弹性恢复，致使片芯表面不规则凸起，影响包衣完整性，片剂在释放过程中也容易发生结团或结块的现象，影响药物释放度。此外，片中含有吐温-80，在后续包衣工艺中存在氧化分解的风险以及长期服用吐温-80带来过敏性反应的风险。

治疗抑郁需要有效剂量的氟西汀不断持续地给药，特别是用于抑郁症缓解期，以及用于巩固期治疗或维持期治疗，需要长时间摄入氟西汀，因此，提供高规格剂量的氟西汀长效口服制剂，降低给药频次、提高用药安全，更好地满足用药需求，是十分必要。

发明内容

本发明提供一种新的氟西汀长效口服制剂，具体地说，提供一种氟西汀长效片，其含有90mg氟西汀，适于长期给药一周一次，与已有的氟西汀缓释片或肠溶片相比，在确保片剂质量、稳定性下，改善了主药在肠液中释放度，药物释放更加完全，而且作为一种长效口服制剂，具有服药频率低、副作用更少等优点。

本发明技术方案如下：

发明提供了一种氟西汀长效片，包括片芯、普通薄膜包衣层和肠溶包衣层，所述片芯是由氟西汀或其酸加成盐和药学上可接受的辅料所组成，其特征在于所述普通薄膜包衣层为羟丙甲基纤维素，所述肠溶包衣层是由丙烯酸树脂、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、甘露醇和滑石粉所组成。

上述所述的氟西汀长效片，其中所述普通薄膜包衣层，或称为隔离层，是以羟丙甲基纤维素为包衣材料，所述的羟丙甲基纤维素为胃溶型羟丙甲基纤维素(HPMC)，优选羟丙甲基纤维素E-15(HPMC-E15)。

上述所述的氟西汀长效片，其中肠溶包衣层的材料，所述丙烯酸树脂为肠溶型丙烯酸树脂，优选丙烯酸树脂L100-55。

上述所述的氟西汀长效片，其中肠溶包衣层的材料，所述聚乙二醇，优选聚乙二醇400(PEG400)。

上述所述的氟西汀长效片，其中片芯是由氟西汀或其酸加成盐、微晶纤维素、羟丙基纤维素、乳糖、羟丙甲基纤维素、硬脂酸镁和聚乙烯吡咯烷酮所组成。

优选地，上述所述的氟西汀长效片，所述片芯中羟丙甲基纤维素是羟丙甲基纤维素E5(HPMC-E5)。

优选地，上述所述的氟西汀长效片，所述片芯中羟丙基纤维素，优选为低取代羟丙基纤维素(L-HPC)。

优选地，上述所述的氟西汀长效片，所述片芯中聚乙烯吡咯烷酮，优选为聚乙烯吡咯烷酮K30(PVP-K30)。

优选地，上述所述的氟西汀长效片，其规格为90mg氟西汀；或者，单位制剂中含有约100mg的盐酸氟西汀(按氟西汀计为90mg)。

作为本发明优选的具体实施方式之一，所述的氟西汀长效片，按重量份计，其组成如下：

(1)片芯：盐酸氟西汀100份(按氟西汀计为90份)，微晶纤维素60～90份，羟丙基纤维素24～32份，乳糖15～40份，HPMC-E512～18份，硬脂酸镁4～6份，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)适量；

(2)普通薄膜包衣层：羟丙甲基纤维素5～10份；

(3)肠溶包衣层：丙烯酸树脂60～90份，柠檬酸三乙酯1.5～2.5份，聚乙二醇1.5～2.5份，甘露醇4～6份，滑石粉10～20份。

作为本发明另一目的，还提供制备上述所述氟西汀长效片的方法，包括如下步骤：(1)制备片芯；(2)对步骤(1)制得的片芯包普通薄膜衣层；(3)对步骤(2)制得的普通薄膜包衣片包肠溶衣层。

上述所述的方法，其中所述步骤(1)，将氟西汀或其酸加成盐、微晶纤维素、羟丙基纤维素、乳糖和羟丙甲基纤维素混合，以聚乙烯吡咯烷酮为粘合剂或润湿剂进行湿法制粒，经干燥、整粒后，与硬脂酸镁混合，压片。聚乙烯吡咯烷酮以水溶解配制成合适浓度溶液，例如PVP-K30的5％水溶液，作为粘合剂或润湿剂，进行湿法制粒。所述制粒或压片过程没有特殊限制，可以按本领域中常规工艺流程进行操作。

上述所述的方法，其中所述步骤(2)，羟丙甲基纤维素以水溶解成包衣液，给步骤(1)制得的片芯包普通薄膜衣。

上述所述的方法，其中所述步骤(3)，将丙烯酸树脂、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、甘露醇和滑石粉混合，以水溶解成包衣液，给步骤(2)制得的普通薄膜包衣片包肠溶衣。

本发明上述步骤(2)或步骤(3)的包衣过程，没有特殊限制，可以按本领域中常规的包衣工艺流程进行操作。

本发明的氟西汀长效片，为一种缓释片或者肠溶片，规格含有90mg氟西汀，作为高规格剂量的氟西汀长效口服制剂，适于长期给药一周一次。本发明是在现有技术氟西汀缓释片(或肠溶片)基础上的改进。与CN02112232.6公开的氟西汀缓释片相比，本发明的氟西汀长效片解决了现有技术压片后片芯出现弹性恢复的技术问题，从而有利于后续的包衣工序，制得的包衣片肠溶衣完整。本发明还解决了现有技术的片剂在释放过程中存在的容易发生结团结块的现象而使释放不完全的技术问题，改善了药物释放度。特别是，本发明的氟西汀长效片，普通薄膜包衣材料仅使用胃溶HPMC，在肠溶包衣材料中加入了甘露醇，药物释放方面取得令人意外的技术效果，溶出介质在经酸阶段时即可有限透过包衣层，使HPMC骨架开始溶胀，但又不至于导致氟西汀大量释放(释放量<5％)，当进入肠道环境释放阶段，肠溶包衣层快速溶解，HPMC骨架已充分溶胀使氟西汀得到迅速和充分的释放，本发明的氟西汀长效片在肠道pH环境下快速释放可以使盐酸氟西汀在血中浓度更快达峰，从而充分吸收尽快在体内形成了一个自然药物贮库系统，与现有技术相比，本发明的片剂改善了药物释放效果。此外，本发明的片剂中不含吐温-80，克服了后续包衣工艺中存在氧化分解的风险以及长期服用吐温-80带来过敏性反应的风险。

具体实施方式

以下通过具体实施例进一步阐述本发明。

实施例、对比例中氟西汀片制备：

(1)制粒：流化床70℃左右预热，出风口温度35～45℃，进风温度70～80℃；制粒初期，风量设置1000～1500m

(2)压片：压片机压片，硬度控制100～140N，获得圆形或椭圆形片剂，片重差异控制±5％。

(2)包衣：控制片床温度或出风温度37～50℃，包衣液消耗至理论用量时，停止喷液，设置50℃干燥3～8min。

需要指出的是，所提供的实施例仅是为了更好地理解或阐释本发明内容，但是本发明实施方式是不限于所述的具体实施例，而且实施例也不构成对本发明权利要求保护范围限制。

实施例1～3

(一)组成

(二)工艺

(1)将盐酸氟西汀、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、乳糖和羟丙甲基纤维素E5混合，聚乙烯吡咯烷酮K30(PVP-K30)用水溶解配制成5％ PVP-K30水溶液为粘合剂或润湿剂，进行制粒；

(2)将步骤(1)制得颗粒与硬脂酸镁混合；

(3)将步骤(2)混合物上压片机压片，得片剂；

(4)将HPMC-E15以水溶解成包衣液，给步骤(3)片剂包普通薄膜衣；

(5)将肠溶衣层材料混合并以水溶解成包衣液，给步骤(4)普通薄膜包衣片剂包肠溶衣。

制备过程中，颗粒流动性、可压性好，压片成品率高；包衣过程中片床流动性良好，无粘片、叠片、片面均无麻点，包衣过程顺利，肠溶衣层完整。

实施例1、2、3制得的盐酸氟西汀长效片，按中国药典2020版稳定性试验原则进行稳定性考察，经强光照射试验(4500Lx±500Lx光照下放置)、高温试验(60℃温度下放置)、高湿试验(温度25℃相对湿度90±5％下放置)，影响因素试验结果显示质量稳定；长期试验(模拟市售包装，在温度25±2℃，相对湿度60±10％的条件下放置)，结果显示各项指标均符合规定，产品质量稳定。

对比例：

对比例1：按CN02112232.6实施例1组成，制得90mg氟西汀片；

对比例2：按CN03116666.0实施例1的10mg片组成，放大9倍量投料，制得90mg氟西汀片；

对比例3：按本发明实施例1，但肠溶衣材料中无甘露醇，其余的原辅料及用量同实施例1，制得90mg氟西汀片。

上述实施例1、2、3及对比例1～3制得的盐酸氟西汀片，按中国药典2020版，100转的浆叶法，在750ml水中于37℃±0.5℃和pH＝1.2的条件下进行体外溶出试验，酸中2小时，实施例1～3、对比例1～3的盐酸氟西汀片释放度均不超过5％。2小时之后加入pH＝12.5的250ml Na

表1盐酸氟西汀片经酸2小时后在人工肠液中的释放度

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