一种(2S)-2-N-芴甲氧羰基氨基-4-（3-氯苯基）丁酸的合成方法

技术领域

本发明涉及到(2S)-2-N-芴甲氧羰基氨基-4-（3-氯苯基）丁酸的合成。

背景技术

生物活性多肽药物中蛋白酶的抗性研究在目前非常热门，而苯基卤素取代氨基酸的引入大大增加了药物活性，使的该类氨基酸在多肽药物中应用越来越多。 (2S)-2-N-芴甲氧羰基氨基-4-（3-氯苯基）丁酸作为合成该类多肽的重要原料，在医药中间体得到广泛应用。

国内外都直接以钯催化的2-氨基丁酸的方法合成4位芳烃的2氨基丁酸。其中路线《德国应用化学》（2013,vol.125,12374-12377）公开的“钯催化合成2-氨基丁酸衍生物”合成路线报导的文献中大量使用醋酸钯（10 mol%）,醋酸银（1.5 当量）作催化剂，需要高温（100℃），封管反应，反应条件苛刻，非常不利于公斤级生产和工业化大规模合成此类化合物；其合成路线：

发明内容

本发明的目的是提供一种(2S)-2-N-芴甲氧羰基氨基-4-（3-氯苯基）丁酸的合成方法， 主要解决现在合成方法反应条件苛刻，不能公斤级生产的技术问题。

本发明的技术方案为：一种(2S)-2-N-芴甲氧羰基氨基-4-（3-氯苯基）丁酸的合成方法，包括以下步骤：第一步，室温下，3-氯苯乙基碘和二苯亚甲基甘氨酸甲酯在N,N-二甲基甲酰胺,叔丁醇钾中缩合反应，得到化合物1，产物无需提纯，直接用于下一步反应；第二步，化合物1和二氯甲烷中加入盐酸，室温搅拌反应得到化合物2，产物无需提纯，直接用于下一步反应； 第三步，化合物2溶解在甲醇中，加入(+)-二乙酰基-D-酒石酸，经过成盐处理，得到化合物3；第四步，化合物3和甲醇中加入氢氧化锂水解得到化合物4；第五步，化合物4和在丙酮和氢氧化钠中反应，然后加入Fmoc-OSu，室温反应，经盐酸酸化，得到目标化合物5。

合成线路如下：

上述反应中，步骤1反应温度为10-30℃，优选反应温度为25℃；步骤1反应时间为12-24小时，优选反应时间为16小时。所述第五步，反应液用4N氢氧化钠控制pH值为9.0-10.0；优选控制pH值为9.5。

本发明的有益效果是：本发明所采用的合成路线其优势在于摒弃文献报导的用贵金属化合物醋酸钯，醋酸银合成目标化合物，采用的常规方法合成消旋体中间体，并采用(+)-二乙酰基-D-酒石酸拆分获得高手性纯度的中间体。研究中发现，通过筛选各种手性原料的成盐反应，得到光学纯的手性中间体。此路线解决了本产品的公斤级生产问题，并为类似化合物的合成提供有效的解决方法，合成方法对环境友好。第三步产物经过成盐处理，达到ee>99%，所用试剂便宜，反应条件简单，目标产物和中间体无需色谱柱纯化。

具体实施方式

实施例1：合成路线如下：

步骤1：

向三口烧瓶中加入二苯亚甲基甘氨酸甲酯（0.54 kg, 2.13 mol），N,N-二甲基甲酰胺（3 L）；在冰浴中加入叔丁醇钾（0.26 kg, 2.34 mol）。反应液室温搅拌20分钟。冰浴下加入3-氯苯乙基碘（0.62 kg, 2.34 mol），25℃搅拌16小时。加入 水（1L ），乙酸乙酯萃取（1.5 L x 3）;有机相合并，旋干得到无色液体化合物1 （0.58 kg, 1.49 mol, 70 %），直接用于下一步反应；

步骤2：

向三口烧瓶中加入化合物1（0.58 kg, 1.49 mol），水（2 L）和二氯甲烷（1 L）；搅拌，用1 N 盐酸酸化至pH等于2-3，旋干，得化合物2（0.29 kg, 1.3 mol, 87 %），直接用于下一步反应；

步骤3：

向三口烧瓶中加入向三口烧瓶中加入化合物2（0.29 kg, 1.3 mol）和甲醇（1.0L）,加热到65℃，加入(+)-二乙酰基-D-酒石酸（0.26 kg, 1.1 mol）60℃搅拌3小时。冷却到25℃过滤，得到白色固体。固体中加入水（1 L）,二氯甲烷（2 L）,用6 N 盐酸调pH=5，有机相用饱和氯化钠（1 L x 2）洗。有机相用硫酸钠干燥，过滤。滤液旋干得到白色固体化合物3（0.12 kg, 0.54 mol, ee:99.1%,Yield:84 %）。

步骤4：

向三口烧瓶中加入化合物3（0.12 kg, 0.54 mol），水（1 L）和甲醇（1 L）；滴加一水氢氧化锂（25g）的水溶液，搅拌反应2小时，水相用1 N 盐酸酸化至pH等于5-6，旋干得化合物4，直接用于下一步反应；

步骤5：

向三口烧瓶中加入化合物4（0.54 mol），丙酮（1 L），水（1 L），然后加入碳酸氢钠（54 g，0.65 mol ）和Fmoc-OSu(182 g，0.54 mol)。反应液用4N氢氧化钠控制pH 9.5，反应液室温搅拌12小时。石油醚萃取（200 mL x 3）；水相用1 N 盐酸酸化至pH等于3，乙酸乙酯萃取（200 mL x 3）;有机相合并，用饱和食盐水（150 mL）洗涤，硫酸钠干燥，过滤。 滤液旋干得到白色固体，目标化合物5 （208 g, 0.48 mol, 88 %, Pu:98%, ee:99%）。

实施例2，步骤1反应温度为10℃；步骤1反应时间为24小时；其余同实施例1。

实施例3，步骤1反应温度为30℃；步骤1反应时间为12小时；其余同实施例1。