包含通过新型接头连接的至少两种芳基或杂芳基的碳腙酰二腈化合物及其用途

技术领域

本发明涉及新型碳腙酰二腈(carbonohydrazonoyl dicyanide)化合物及其用途，所述化合物包括通过接头连接的两个或更多个芳基或杂芳基。

背景技术

Tau蛋白(tau(τ)蛋白)是一种主要在神经细胞轴突中表达的微管相关蛋白(MAP)，分子量为50,000至70,000，用于稳定微管，并通过磷酸化表现出分子多样性。在人类中，tau蛋白通过在N-末端插入29或58个氨基酸残基以及在C-末端选择性剪接3或4个重复结构(称为微管结合结构域)的mRNA而形成6种亚型。

在健康神经中，tau蛋白通过促进轴突生长和神经细胞极化来稳定微管。当发生病理性过度磷酸化时，tau蛋白从微管中分离，产生不溶性聚集。此外，已经提出了一种诱导tau蛋白聚集的结构骨架，并且已经提供了证据表明不溶性细丝由10个可溶性单体形成，并且这些细丝结合成高维结构，称为神经原纤维缠结(NFT)。人类全长tau蛋白包括由四个重复保守序列组成的微管结合结构域。在这些重复序列中，带正电荷的残基在与高度带负电荷的微管(每个αβ-微管蛋白二聚体有20至30个电子)结合中具有重要作用。对tau微管的结合亲和力也受到tau蛋白磷酸化的主动调节，这种磷酸化引起微管网络的动态重排。当tau蛋白异常过度磷酸化时，这种动态重排的平衡被破坏，对微管的亲和力迅速降低。

Tau蛋白的过度磷酸化和/或聚集导致这些tau蛋白在神经细胞中异常聚集，这被认为是各种神经退行性疾病等的原因。Tau蛋白聚集体主要存在于神经细胞的细胞体和树突中，这些tau蛋白聚集体被称为神经原纤维缠结(NFT)和神经毡线(neuropil thread)。对神经原纤维缠结(NFT)的微观结构的检查表明，其微观结构由成对的螺旋状细丝(PHF)组成，其中tau蛋白像细线一样缠结，并聚集和过度磷酸化，这与正常的tau蛋白不同。tau病中也出现异常的tau蛋白聚集现象。在这种情况下，尽管还不确切知道tau蛋白的聚集在tau病的进展中起什么作用，但这种tau蛋白聚集现象似乎类似于在一般神经退行性疾病中常见的聚集现象。

因此，尽管已知tau蛋白的过度磷酸化和/或聚集导致各种神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病和tau病，但尚未证实这些异常tau物种如何导致信号传导途径的变化并引发神经毒性的具体机制，且尚无有效的治疗方法或治疗剂可用于治疗这些疾病。

发明内容

技术问题

本发明人付出了大量的努力来开发能够抑制tau蛋白聚集和/或过度磷酸化的新型小分子化合物，作为结果，本发明人发现了一系列新型的碳腙酰二腈化合物，所述化合物包括通过接头连接的两个或更多个芳基或杂芳基，所述化合物在有效浓度下可有效抑制tau蛋白聚集而不表现出细胞毒性，从而完成了本发明。

技术方案

本发明的一个目的是提供一种由下式1表示的化合物或其药学上可接受的盐：

[式1]

在上式1中，

L是-NHCO-、-CONH-、-NHSO

R

(Het)Ar

(Het)Ar

其中C

本发明的另一个目的是提供一种制备上述化合物的方法。

本发明的另一个目的是提供一种用于抑制tau蛋白聚集的组合物，其包含上述化合物作为活性成分。

本发明的另一个目的是提供一种用于抑制tau蛋白过度磷酸化的组合物，其包含上述化合物作为活性成分。

本发明的另一个目的是提供一种用于预防或治疗由tau蛋白聚集或过度磷酸化引起的疾病的药物组合物，其包含上述化合物作为活性成分。

本发明的另一个目的是提供一种预防或治疗由tau蛋白聚集或过度磷酸化引起的疾病的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用上述药物组合物。

有益效果

本发明的含有通过接头连接的两个或更多个芳基或杂芳基的新型碳腙酰二腈化合物可以有效地抑制tau蛋白聚集和/或过度磷酸化，因此可以有效地用于预防或治疗由此引起的疾病，例如阿尔茨海默病和各种tau病。

具体实施方式

本发明的第一方面提供了一种由下式1表示的化合物或其药学上可接受的盐：

[式1]

/>

在上式1中，

L是-NHCO-、-CONH-、-NHSO

R

(Het)Ar

(Het)Ar

其中C

例如，在本发明的化合物中，L可以是-NHCO-、-CONH-、-NHSO

例如，在本发明的化合物中，

R

(Het)Ar

(Het)Ar

其中(Het)Ar

具体地，在本发明的化合物中，

R

(Het)Ar

(Het)Ar

其中(Het)Ar

更具体地，化合物可以是：

1.(6-(5-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈，

2.(4-(5-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)碳腙酰二腈，

3.(2-氟-4-(5-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)碳腙酰二腈，

4.(2-甲氧基-4-(5-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)碳腙酰二腈，

5.(2-氯-4-(5-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)碳腙酰二腈，

6.(2-甲基-4-(5-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)碳腙酰二腈，

7.(3-氟-4-(5-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)碳腙酰二腈，

8.(3-甲基-4-(5-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)碳腙酰二腈，

9.甲基(3-甲基-4-(5-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)碳腙酰二腈，

10.(3-甲氧基-4-(5-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)碳腙酰二腈，

11.(3-氯-4-(5-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)碳腙酰二腈，

12.(5-甲基-6-(5-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈，

13.(4-甲基-6-(5-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈，

14.(5-(5-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)吡啶-2-基)碳腙酰二腈，

15.(6-苯甲酰胺基吡啶-3-基)碳腙酰二腈，

16.(6-(4-氟苯甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈，

17.(6-(2-氟苯甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈，

18.(6-(3-氟苯甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈，

19.(6-(3-氟-5-甲基苯甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈，

20.(6-(2-氟-3-甲基苯甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈，

21.(6-(4-氟-3-甲基苯甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈，

22.(6-(3-氟-4-甲基苯甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈，

23.(6-(4-甲基苯甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈，

24.(6-(3-甲基苯甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈，

25.(6-(2-甲基苯甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈，

26.(6-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈，

27.(6-(4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈，

28.(6-(2-(三氟甲基)苯甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈，

29.(6-(嘧啶-2-甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈，

30.(6-(噻吩-2-甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈，

31.(6-(苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈，

32.(6-(喹喔啉-2-甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈，

33.(2-(5-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)碳腙酰二腈，

34.(6-(对甲苯基氨甲酰基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈，

35.(6-(4-甲氧基苯基氨甲酰基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈，

36.(6-(5-甲基吡嗪-2-基氨甲酰基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈，

37.(6-(4-氯苯基氨甲酰基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈，

38.(6-(6-甲基吡啶-3-基氨甲酰基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈，

39.(6-(5-甲基吡啶-3-基氨甲酰基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈，

40.(6-(吡啶-3-基氨甲酰基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈，

41.(6-(6-甲基吡嗪-2-基氨甲酰基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈，

42.(6-(嘧啶-5-基氨甲酰基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈，

43.(6-(嘧啶-2-基氨甲酰基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈，

44.(4-(4-甲氧基苯基氨甲酰基)苯基)碳腙酰二腈，

45.(4-(5-甲基吡嗪-2-基氨甲酰基)苯基)碳腙酰二腈，

46.(4-(6-甲基吡嗪-2-基氨甲酰基)苯基)碳腙酰二腈，

47.(4-(6-甲基吡啶-3-基氨甲酰基)苯基)碳腙酰二腈，

48.(4-(5-甲基吡啶-3-基氨甲酰基)苯基)碳腙酰二腈，

49.(4-(吡啶-3-基氨甲酰基)苯基)碳腙酰二腈，

50.(4-(嘧啶-5-基氨甲酰基)苯基)碳腙酰二腈，

51.(2-甲氧基-4-(5-甲基吡嗪-2-基氨甲酰基)苯基)碳腙酰二腈，

52.(3-甲基-4-(5-甲基吡嗪-2-基氨甲酰基)苯基)碳腙酰二腈，

53.(3-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-基氨甲酰基)苯基)碳腙酰二腈，

54.(3-甲基-4-(6-甲基吡嗪-2-基氨甲酰基)苯基)碳腙酰二腈，

55.(2-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-基氨甲酰基)苯基)碳腙酰二腈，

56.(2-氟-4-(5-甲基吡嗪-2-基氨甲酰基)苯基)碳腙酰二腈，

57.(2-甲氧基-4-(6-甲基吡啶-3-基氨甲酰基)苯基)碳腙酰二腈，

58.(6-(苯基磺酰胺)吡啶-3-基)碳腙酰二腈，

59.(6-(4-甲氧基苯基磺酰胺)吡啶-3-基)碳腙酰二腈，

60.(6-(吡啶-3-磺酰胺)吡啶-3-基)碳腙酰二腈，

61.(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺)吡啶-3-基)碳腙酰二腈，

62.(6-(噻吩-2-磺酰胺)吡啶-3-基)碳腙酰二腈，

63.(6-(4-甲基苯基磺酰胺)吡啶-3-基)碳腙酰二腈，

64.(6-(4-氟苯基磺酰胺)吡啶-3-基)碳腙酰二腈，

65.(4-(N-(6-甲基吡啶-3-基)氨磺酰基)苯基)碳腙酰二腈，

66.(4-(N-(4-甲氧基苯基)氨磺酰基)苯基)碳腙酰二腈，

67.(4-(N-(5-甲基吡嗪-2-基)氨磺酰基)苯基)碳腙酰二腈，

68.(6-苯氧基吡啶-3-基)碳腙酰二腈，

69.(6-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈，

70.(5-苯氧基吡啶-2-基)碳腙酰二腈，

71.(3-氟-4-苯氧基苯基)碳腙酰二腈，

72.(3-氟-4-(吡啶-3-基氧基)苯基)碳腙酰二腈，

73.(4-苯氧基-3-(三氟甲基)苯基)碳腙酰二腈，

74.(3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)苯基)碳腙酰二腈，

75.甲基(5-苯氧基吡啶-2-基)碳腙酰二腈，

76.(6-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基)(甲基)碳腙酰二腈，

77.(3-氟-4-苯氧基苯基)(甲基)碳腙酰二腈，

78.甲基(4-苯氧基-3-(三氟甲基)苯基)碳腙酰二腈，

79.(3-甲基-4-(吡啶-4-基氧基)苯基)碳腙酰二腈，

80.(3-氟-4-(吡啶-4-基氧基)苯基)碳腙酰二腈，

81.(3-甲基-4-(嘧啶-5-基氧基)苯基)碳腙酰二腈，

82.(3-氟-4-(嘧啶-5-基氧基)苯基)碳腙酰二腈，

83.(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)碳腙酰二腈，

84.(4-(吡嗪-2-基氧基)苯基)碳腙酰二腈，

85.(4-(吡啶-3-基氧基)苯基)碳腙酰二腈，

86.(4-(2-氰基苯氧基)苯基)碳腙酰二腈，

87.(4-(4-氰基苯氧基)苯基)碳腙酰二腈，

88.(4-(3-氰基苯氧基)苯基)碳腙酰二腈，

89.(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基氧基)苯基)碳腙酰二腈，

90.(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)碳腙酰二腈，

91.(4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)碳腙酰二腈，

92.(4-(哒嗪-3-基氧基)苯基)碳腙酰二腈，

93.(4-(2-氟苯氧基)苯基)碳腙酰二腈，

94.(4-(3-氟苯氧基)苯基)碳腙酰二腈，

95.(6-(苄氧基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈，

96.(6-(4-(三氟甲基)苄氧基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈，

97.(4-(苄氧基)-3-(三氟甲基)苯基)碳腙酰二腈，

98.(3-(三氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苄氧基)苯基)碳腙酰二腈，

99.(6-(4-甲基苄氧基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈，

100.(6-苯乙氧基吡啶-3-基)碳腙酰二腈，

101.(4-苯乙氧基-3-(三氟甲基)苯基)碳腙酰二腈，

102.(6-(4-甲氧基苯乙氧基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈，

103.(6-(4-(三氟甲基)苯乙氧基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈，

104.(3-甲氧基-4-(5-甲基吡嗪-2-基氨甲酰基)苯基)碳腙酰二腈，

105.(3-甲氧基-4-(6-甲基吡嗪-2-基氨甲酰基)苯基)碳腙酰二腈，

106.(3-氯-4-(5-甲基吡嗪-2-基氨甲酰基)苯基)碳腙酰二腈，

107.(3-甲氧基-4-(5-甲基吡啶-3-基氨甲酰基)苯基)碳腙酰二腈，

108.(3-甲氧基-4-(对甲苯基氨甲酰基)苯基)碳腙酰二腈，

109.(3-甲氧基-4-(4-甲氧基苯基氨甲酰基)苯基)碳腙酰二腈，

110.(6-(呋喃-3-甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈，

111.(3-甲基-4-(噻唑-4-甲酰胺基)苯基)碳腙酰二腈，

112.(6-(噻唑-4-甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈，

113.(6-(噁唑-4-甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈，

114.(6-(噁唑-5-甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈，

115.(6-(异噁唑-3-甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈，

116.(4-(噻唑-2-基氧基)苯基)碳腙酰二腈，

117.(4-(苄氧基)苯基)碳腙酰二腈，

118.(4-(4-(三氟甲基)苄氧基)苯基)碳腙酰二腈，

119.(4-(4-甲基苄氧基)苯基)碳腙酰二腈，

120.(4-(4-甲氧基苯乙氧基)苯基)碳腙酰二腈，

121.(4-(4-(三氟甲基)苯乙氧基)苯基)碳腙酰二腈，

122.(4-苯乙氧基苯基)碳腙酰二腈，

123.(4-(4-氯苯乙氧基)苯基)碳腙酰二腈，

124.(4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)碳腙酰二腈，

125.(4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基)碳腙酰二腈，

126.(4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲氧基)苯基)碳腙酰二腈，

127.(4-(哒嗪-3-基甲氧基)苯基)碳腙酰二腈，

128.(4-(苯并[d]噁唑-2-基甲氧基)苯基)碳腙酰二腈，

129.(4-(苯并[d]噻唑-2-基甲氧基)苯基)碳腙酰二腈，

130.(4-(苯并[b]噻吩-2-基甲氧基)苯基)碳腙酰二腈，

131.(6-(4-氯苯乙氧基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈，

132.(4-(4-甲基苄氧基)-3-(三氟甲基)苯基)碳腙酰二腈，

133.(4-(4-氯苯乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)碳腙酰二腈，

134.(4-(4-甲氧基苯乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)碳腙酰二腈，

135.(3-(三氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯乙氧基)苯基)碳腙酰二腈，

136.(4-(嘧啶-2-基甲氧基)苯基)碳腙酰二腈，

137.(4-((1H-吡唑-4-基)甲氧基)苯基)碳腙酰二腈，

138.(4-((5-甲基吡嗪-2-基)甲氧基)苯基)碳腙酰二腈，

139.(4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙氧基)苯基)碳腙酰二腈，

140.(4-(1-(吡啶-3-基)乙氧基)苯基)碳腙酰二腈，

141.(4-(苄氧基)-3-甲基苯基)碳腙酰二腈，

142.(3-甲基-4-(4-甲基苄氧基)苯基)碳腙酰二腈，

143.(3-甲基-4-(嘧啶-2-基甲氧基)苯基)碳腙酰二腈，

144.(3-甲基-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基)碳腙酰二腈，

145.(3-甲基-4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)碳腙酰二腈，

146.(4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲氧基)-3-甲基苯基)碳腙酰二腈，

147.(3-甲基-4-((5-甲基吡嗪-2-基)甲氧基)苯基)碳腙酰二腈，

148.(3-甲基-4-(4-(三氟甲基)苄氧基)苯基)碳腙酰二腈，

149.(3-甲基-4-(哒嗪-3-基甲氧基)苯基)碳腙酰二腈，

150.(4-(苯并[b]噻吩-2-基甲氧基)-3-甲基苯基)碳腙酰二腈，

151.(4-((1H-吡唑-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)碳腙酰二腈，

152.(3-甲基-4-(噻唑-4-基甲氧基)苯基)碳腙酰二腈，

153.(4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基)碳腙酰二腈，

154.(3-甲氧基-4-(4-甲基苄氧基)苯基)碳腙酰二腈，

155.(3-甲氧基-4-(4-(三氟甲基)苄氧基)苯基)碳腙酰二腈，

156.(4-(苯并[d]噁唑-2-基甲氧基)-3-甲基苯基)碳腙酰二腈，

157.(4-(苯并[d]噻唑-2-基甲氧基)-3-甲基苯基)碳腙酰二腈，

158.(4-(苯并[b]噻吩-2-基甲氧基)-3-甲氧基苯基)碳腙酰二腈，

159.(3-甲氧基-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基)碳腙酰二腈，

160.(3-甲氧基-4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)碳腙酰二腈，

161.(3-甲氧基-4-(嘧啶-2-基甲氧基)苯基)碳腙酰二腈，

162.(3-甲氧基-4-((5-甲基吡嗪-2-基)甲氧基)苯基)碳腙酰二腈，

163.(4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)碳腙酰二腈，

164.(3-甲氧基-4-(哒嗪-3-基甲氧基)苯基)碳腙酰二腈，

165.(4-(苯并[d]噻唑-2-基甲氧基)-3-甲氧基苯基)碳腙酰二腈，

166.(4-(苯并[d]噁唑-2-基甲氧基)-3-甲氧基苯基)碳腙酰二腈，

167.(3-甲氧基-4-(噻唑-4-基甲氧基)苯基)碳腙酰二腈，

168.(4-((1H-吡唑-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)碳腙酰二腈，

169.(3-甲氧基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)碳腙酰二腈，

170.(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)碳腙酰二腈，

171.(3-甲氧基-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)苯基)碳腙酰二腈，

172.(3-甲氧基-4-(噻吩-2-基甲氧基)苯基)碳腙酰二腈，

173.(3-甲氧基-4-(噻吩-3-基甲氧基)苯基)碳腙酰二腈，

174.(3-甲氧基-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)苯基)碳腙酰二腈，或

175.乙酰基(3-甲基-4-(4-甲基苄氧基)苯基)碳腙酰二腈。

此外，这些化合物可以是由下表1所示的化学式表示的化合物。

表1

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

同时，本发明的化合物可以以药学上可接受的盐的形式存在。作为盐，由药学上可接受的游离酸形成的酸式盐是有用的。如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指由式1表示的化合物的任何有机或无机加成盐，其对患者相对无毒和无害，并且由该盐引起的副作用不会损害该化合物的有益效果。

酸加成盐通过常规方法制备，例如通过将化合物溶解在过量的酸的水溶液中，并用可与水混溶的有机溶剂如甲醇、乙醇、丙酮或乙腈沉淀该溶液。将相同摩尔量的化合物和酸或醇(例如乙二醇单乙醚)的水溶液加热，随后可以将混合物蒸发并干燥，或者可以将沉淀的盐抽滤。

在这种情况下，可以使用有机酸或无机酸作为游离酸。可以使用盐酸、磷酸、硫酸、硝酸、酒石酸等作为无机酸。可以使用甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、丙酸、柠檬酸、乳酸、乙醇酸、葡萄糖酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、葡萄糖醛酸、天冬氨酸、抗坏血酸、碳酸、香草酸、氢碘酸等作为有机酸。然而，本发明不限于此。

此外，可使用碱制备药学上可接受的金属盐。碱金属盐或碱土金属盐通过以下方法获得：将化合物溶解在过量的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物溶液中，过滤不溶的化合物盐，然后蒸发并干燥滤液。在这种情况下，制备钠盐、钾盐或钙盐作为金属盐适用于药物用途，但是本发明不限于此。此外，相应的银盐可以通过以下方法获得：使碱金属或碱土金属盐与合适的银盐(例如硝酸银)反应。

除非另有说明，否则本发明化合物的药学上可接受的盐包括式1化合物中可能存在的酸性或碱性基团的盐。例如，药学上可接受的盐可以包括羟基的钠盐、钙盐和钾盐，氨基的其他药学上可接受的盐可以包括氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、乙酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐。这些药学上可接受的盐可以通过本领域已知的盐的制备方法来制备。

作为本发明的式1化合物的盐，可以不受限制地使用任何盐作为药学上可接受的盐，只要它表现出与式1化合物等同的药理活性，例如，它抑制tau蛋白聚集和/或过度磷酸化。

此外，根据本发明的由式1表示的化合物包括但不限于其药学上可接受的盐，以及溶剂化物，例如可以由其制备的可能的水合物，以及所有可能的立体异构体。由式1表示的化合物的溶剂化物和立体异构体可以使用本领域已知的任何方法从由式1表示的化合物制备。

此外，根据本发明的由式1表示的化合物可以以结晶或无定形形式制备，并且如果以结晶形式制备，可以任选地水合或溶剂化。在本发明中，提供了由式1表示的化合物的化学计量水合物，以及含有不同量的水的化合物。根据本发明的由式1表示的化合物的溶剂化物包括化学计量溶剂化物和非化学计量溶剂化物。

本发明的第二方面提供了一种制备式1化合物的方法。

例如，本发明的化合物可以通过包括以下步骤的方法制备：

第一步，在酸的存在下，使由下式2表示的在一端含有反应性胺基的化合物与亚硝酸钠和丙二腈反应，以形成亚胺键；和

任选地，第二步，当R

[式2]

H

在上式2中，L、(Het)Ar

具体而言，该方法的第一步可以通过一系列过程来执行，包括以下步骤：

1-1)将式2的化合物和亚硝酸钠溶解在C

1-2)向包含步骤1-1)中获得的重氮盐的反应溶液中加入丙二腈，并在15℃至40℃的温度下进行反应，和

1-3)向步骤1-2)的反应溶液中加入碱的水溶液来中和反应溶液，但不限于此。

例如，第一步可以通过以下步骤来执行：使用1M盐酸溶液在约0℃的低温下进行步骤1-1)的反应2分钟至1小时，然后在室温下进行步骤1-2)的反应2分钟至1小时，但不限于此。

例如，第二步可以通过以下步骤来执行：使前一步骤中获得的碳腙酰二腈化合物(其中R

例如，用于制备本发明化合物的且在一端含有反应性胺基的由式2表示的化合物可以由以下由式3表示的含有硝基的化合物通过还原反应制备，但不限于此：

[式3]

O2N-(Het)Ar

具体而言，还原可以通过以下方式进行：在有机溶剂如1,4-二噁烷或甲醇溶剂中，在Pd/C催化剂存在下进行反应，在Fe存在下与AcOH进行反应，或者在Fe存在下与氯化铵进行反应，但不限于此。

例如，当L是-NHCO-或-CONH-时，式3的化合物可以通过以下方式制备：

i)(Het)Ar

ii)(Het)Ar

具体地，式3的化合物可以通过以下方式制备：将(Het)Ar

作为另一个实例，式3的化合物可以通过以下方式制备：将(Het)Ar

例如，当L是-NHSO

i)(Het)Ar

ii)(Het)Ar

具体地，式3的化合物可以通过以下方式制备：将(Het)Ar

例如，当L是-(直链或支链C

i)(Het)Ar

ii)(Het)Ar

具体地，式3的化合物可以通过以下方式制备：将(Het)Ar

例如，可使用购买的市售化合物作为本发明方法的每个步骤中使用的反应物和中间体，或者每个步骤中使用的反应物和中间体可使用市售化合物通过本领域公知的反应单独或组合合成，但本发明不限于此。

此外，如果需要，该方法可以进一步包括在每次反应后分离和/或纯化产物的过程，并且这些过程可以使用本领域公知的各种方法进行。

本发明的第三方面是提供一种用于抑制tau蛋白聚集的组合物，其包含本发明的化合物作为活性成分。

本发明的第四方面是提供一种用于抑制tau蛋白过度磷酸化的组合物，其包含本发明的化合物作为活性成分。

本发明的第五方面是提供一种用于预防或治疗由tau蛋白聚集或过度磷酸化引起的疾病的药物组合物，其包含本发明的化合物作为活性成分。

本发明的第六方面是提供一种预防或治疗由tau蛋白聚集或过度磷酸化引起的疾病的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用本发明的化合物。

在本发明的具体实施方案中，新合成了编号为1至175并由式1表示的总共175种化合物，并证实了其抑制tau蛋白聚集和过度磷酸化的作用。此外，为了证实用作药物组合物的可能性，证实了这些化合物不具有细胞毒性。

如本文所用，术语“预防”指通过施用本发明的药物组合物抑制或延迟由tau蛋白聚集或过度磷酸化诱导的疾病的发生、扩散和复发的任何行为，术语“治疗”指通过施用本发明的药物组合物改善或有益地改变疾病症状的任何行为。

如上所述，由于本发明的化合物不仅抑制tau蛋白聚集或过度磷酸化，而且对细胞没有毒性，因此含有该化合物作为活性成分的药物组合物可以用于预防或治疗由tau蛋白聚集或过度磷酸化引起的疾病。可以应用本发明药物组合物的由tau蛋白聚集或过度磷酸化引起的疾病可以是阿尔茨海默病、帕金森病、血管性痴呆、急性中风、创伤、脑血管病、脑脊髓创伤、脊髓创伤、周围神经病、视网膜病、青光眼或tau病。Tau病的非限制性实例可以包括：慢性创伤性脑病(CTE)、原发性年龄相关性tau病、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、皮克病(Pick’s disease)、嗜银颗粒性疾病(AGD)、额颞叶痴呆(FTD)、与17号染色体相关的帕金森综合征、Lytico-bodig病(关岛型帕金森综合征-痴呆复合征)、神经节细胞胶质瘤(ganglioglioma)、神经节细胞瘤(gangliocytoma)、脑膜血管瘤病(meningioangiomatosis)、脑炎后帕金森综合征、亚急性硬化性全脑炎、铅中毒性脑病、结节性硬化症、泛酸激酶相关神经变性、脂褐质沉积症、创伤后应激障碍和创伤性脑损伤。

例如，本发明的组合物可以进一步包括药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，可以根据每种使用目的的一般方法配制成各种形式并使用，例如口服制剂，例如粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、悬浮液、乳剂、糖浆剂、气雾剂，和无菌注射溶液的注射用药物，并且可以口服施用或可以通过各种途径施用，包括静脉内、腹膜内、皮下、直肠和局部施用。该组合物中包含的合适的载体、赋形剂或稀释剂的实例可以包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油。本发明的组合物可以进一步包括填充剂、抗聚集剂、润滑剂、湿润剂、调味剂、乳化剂、防腐剂等。

用于口服施用的固体制剂包括片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂等，并且这种固体制剂通过将一种或多种赋形剂如淀粉、碳酸钙、蔗糖、乳糖和明胶与组合物混合来配制。同时，除了简单的赋形剂之外，还可以使用润滑剂如硬脂酸镁或滑石。

作为口服液体制剂，可以例举悬浮液、内服溶液、乳剂、糖浆剂等，除了通常用作简单稀释剂的水和液体石蜡之外，口服液体制剂可以包括各种赋形剂，例如湿润剂、甜味剂、芳香剂和防腐剂。

用于肠胃外施用的制剂包括无菌的水性溶剂、非水性溶剂、悬浮剂、乳化剂、冻干制剂和栓剂。可以使用丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油、可注射的酯如油酸乙酯等作为非水性溶剂或悬浮剂。可以使用witepsol、聚乙二醇(macrogol)、twin 61、可可油、月桂油、甘油明胶等作为栓剂的基质。同时，注射剂可包括常规添加剂，如增溶剂、等渗剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂。

该制剂可以使用常规的混合、制粒或包衣方法制备，并且可以含有约0.1wt％至75wt％，优选约0.1wt％至50wt％的量的活性成分。用于体重约50kg至70kg的哺乳动物的单位制剂含有约10mg至200mg的活性成分。

在这种情况下，本发明的组合物以药物有效量施用。如本文所用，术语“药物有效量”是指足以以适用于医学治疗的合理效益/风险比来治疗疾病并且不引起副作用的量，并且有效量的水平可以根据患者的健康状况、疾病类型、严重程度、药物活性、药物敏感性、施用方法、施用时间、施用途径、排泄率、治疗周期、包括联合或同时使用的药物在内的因素以及医学领域熟知的其他因素来确定。本发明的组合物可以作为单独的治疗剂施用或与其他治疗剂联合施用，可以与常规治疗剂相继或同时施用，并且可以以单剂量或多剂量施用。考虑到所有上述因素，重要的是施用能够获得最大效果而没有副作用的最小量，这可以由本领域技术人员很容易地确定。

例如，由于剂量可以根据施用途径、疾病严重程度、性别、体重、年龄等而增加或减少，因此剂量不以任何方式限制本发明的范围。

本发明化合物的优选剂量根据患者的状况和体重、疾病的严重程度、药物的形式以及施用的途径和持续时间而变化，但是可以由本领域技术人员适当选择。然而，为了达到期望的效果，本发明的化合物可以以每天0.0001mg/kg至100mg/kg(体重)，优选0.001mg/kg至100mg/kg(体重)的量施用。化合物可以通过口服或肠胃外途径以分剂量一天一次或一天几次施用。

本发明的第七方面是提供一种预防或治疗由tau蛋白聚集或过度磷酸化引起的疾病的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用本发明的药物组合物。

如本文所用，术语“受试者”是指任何动物，除了人类之外，还包括猴、牛、马、羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、兔和豚鼠，它们已经患有或可能患有由tau蛋白聚集或过度磷酸化引起的疾病。通过向受试者施用本发明的药物组合物可以有效地预防或治疗疾病。此外，由于本发明的药物组合物通过抑制tau蛋白聚集或过度磷酸化而表现出治疗效果，因此通过将该组合物与常规治疗剂联合施用可以表现出协同效果。

如本文所用，术语“施用”是指通过任何合适的方法向患者提供预定的物质，并且本发明组合物的施用途径可以是任何常规途径，只要该物质能够到达靶组织。该组合物可以通过腹膜内施用、静脉内施用、肌肉内施用、皮下施用、皮内施用、口服施用、局部施用、鼻内施用、肺内施用或直肠施用来施用，但本发明不限于此。此外，本发明的药物组合物可以通过任何能够将活性物质移动到靶细胞的装置施用。优选的施用和制剂包括静脉内注射药物、皮下注射药物、皮内注射药物、肌肉内注射药物和滴注药物。注射药物可以使用水性溶剂如生理盐水溶液或林格氏溶液，或非水性溶剂如植物油、高级脂肪酸酯(例如油酸乙酯)或醇(例如乙醇、苯甲醇、丙二醇或甘油)来制备，并且可以包括药物载体，如用于防止变性的稳定剂(例如抗坏血酸、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、BHA、生育酚或EDTA)、乳化剂、用于pH控制的缓冲剂、或用于抑制微生物生长的防腐剂(例如，硝酸苯汞、硫柳汞、苯扎氯铵、苯酚、甲酚或苯甲醇)。

实施发明的方式

在下文中，将参考实施例和实验例更详细地描述本发明。然而，这些实施例和实验例仅仅是对本发明的说明，本发明的范围不限于这些实施例和实验例。

实施例1:(6-(5-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈(化合物1)的制备

步骤1-1:5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

在氮气氛下，将5-甲基吡嗪-2-羧酸(500mg,3.62mmol)溶解在MeCN中后，向其中加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐、偶氮苯并三氮唑四甲基脲六氟磷酸酯(HATU,1.65g,4.34mmol)、和三乙胺(TEA,0.8mL,5.43mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。然后，向其中加入5-硝基吡啶-2-胺(503mg,3.62mmol)，并将反应混合物回流24小时。反应完成后，将产物用MeCN过滤，得到476mg(收率:51％)标题化合物。

1

步骤1-2:N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺的制备

将上述步骤1-1中获得的5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(400mg,1.54mmol)和10％Pd/C(328mg,0.31mmol)溶解在1,4-二噁烷中，并将反应混合物在氢气气氛下于60℃搅拌2小时。反应完成后，用乙酸乙酯过滤反应混合物。将滤液在减压下浓缩，用乙醚固化，并过滤得到47mg(收率:13％)固态标题化合物。

1

步骤1-3:(6-(5-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈的制备

在氮气氛下，将上述步骤1-2中获得的N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺(40mg,0.17mmol)和亚硝酸钠(18mg,0.26mmol)溶解在乙醇中，并在0℃下向其中加入1.0M盐酸水溶液(0.5mL,0.52mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，形成重氮盐。向含有重氮盐的反应混合物中加入丙二腈(23mg,0.35mmol)，并将混合物在室温下搅拌10分钟。此后，使用氢氧化钠水溶液将反应混合物的pH调节至6.0，并将反应混合物在室温下再搅拌1小时。反应完成后，用蒸馏水和乙酸乙酯萃取反应产物，得到有机层，用无水硫酸镁干燥有机层并过滤。将滤液在减压下浓缩，并通过柱色谱法纯化粗制材料，得到48mg(收率:89％)标题化合物。

1

实施例2:(4-(5-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)碳腙酰二腈(化合物2)的制备

步骤2-1:5-甲基-N-(4-硝基苯基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

除了用N-硝基苯胺(500mg,3.62mmol)代替5-硝基吡啶-2-胺之外，以与上述实施例1的步骤1-1相同的方式，得到778mg(收率:83％)标题化合物。

1

步骤2-2:N-(4-氨基苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺的制备

除了用步骤2-1中获得的5-甲基-N-(4-硝基苯基)吡嗪-2-甲酰胺(750mg,2.90mmol)代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到435mg(收率:66％)标题化合物。

1

步骤2-3:(4-(5-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤2-2中获得的N-(4-氨基苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺(284mg,1.24mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到113mg(收率:30％)标题化合物。

1

实施例3:(2-氟-4-(5-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)碳腙酰二腈(化合物3)的制备

步骤3-1:N-(3-氟-4-硝基苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺的制备

除了用3-氟-4-硝基苯胺(500mg,3.62mmol)代替5-硝基吡啶-2-胺之外，以与上述实施例1的步骤1-1相同的方式，得到778mg(收率:83％)标题化合物。

1

步骤3-2:N-(4-氨基-3-氟苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺的制备

除了用步骤3-1中获得的N-(3-氟-4-硝基苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺(350mg,1.27mmol)代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到41mg(收率:13％)标题化合物。

1

步骤3-3:(2-氟-4-(5-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤3-2中获得的N-(4-氨基-3-氟苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺(284mg,1.24mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到113mg(收率:30％)标题化合物。

1

实施例4:(2-甲氧基-4-(5-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)碳腙酰二腈(化合物4)的

步骤4-1:N-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺的制备

除了用3-甲氧基-4-硝基苯胺(365mg,2.17mmol)代替5-硝基吡啶-2-胺之外，以与上述实施例1的步骤1-1相同的方式，得到496mg(收率:79％)标题化合物。

1

步骤4-2:N-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺的制备

除了用步骤4-1中获得的N-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺

(450mg,1.56mmol)代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到192mg(收率:48％)标题化合物。

1

步骤4-3:(2-甲氧基-4-(5-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤4-2中获得的N-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺(180mg,0.70mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到214mg(收率:91％)标题化合物。

1

实施例5:(2-氯-4-(5-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)碳腙酰二腈(化合物5)的制备

步骤5-1:N-(3-氯-4-硝基苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺的制备

除了用3-氯-4-硝基苯胺(375mg,2.17mmol)代替5-硝基吡啶-2-胺之外，以与上述实施例1的步骤1-1相同的方式，得到339mg(收率:53％)标题化合物。

1

步骤5-2:N-(4-氨基-3-氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺的制备

除了用步骤5-1中获得的N-(3-氯-4-硝基苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺(300mg,1.03mmol)代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到489mg(收率:50％)标题化合物。

1

步骤5-3:(2-氯-4-(5-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤5-2中获得的N-(4-氨基-3-氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺(120mg,0.46mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到119mg(收率:77％)标题化合物。

1

实施例6:(2-甲基-4-(5-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)碳腙酰二腈(化合物6)的制备

步骤6-1:5-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

除了用3-甲基-4-硝基苯胺(331mg,2.17mmol)代替5-硝基吡啶-2-胺之外，以与上述实施例1的步骤1-1相同的方式，得到489mg(收率:83％)标题化合物。

1

步骤6-2:N-(4-氨基-3-甲基苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺的制备

除了用步骤6-1中获得的5-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)吡嗪-2-甲酰胺(480mg,1.69mmol)代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到268mg(收率:63％)标题化合物。

1

步骤6-3:(2-甲基-4-(5-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤6-2中获得的N-(4-氨基-3-甲基苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺(260mg,1.07mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到112mg(收率:33％)标题化合物。

1

实施例7:(3-氟-4-(5-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)碳腙酰二腈(化合物7)的制备

步骤7-1:N-(2-氟-4-硝基苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺的制备

除了用2-氟-4-硝基苯胺(339mg,2.61mmol)代替5-硝基吡啶-2-胺之外，以与上述实施例1的步骤1-1相同的方式，得到309mg(收率:51％)标题化合物。

1

步骤7-2:N-(4-氨基-2-氟苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺的制备

除了用步骤7-1中获得的N-(2-氟-4-硝基苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺(250mg,0.91mmol)代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到97mg(收率:44％)标题化合物。

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步骤7-3:(3-氟-4-(5-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤7-2中获得的N-(4-氨基-2-氟苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺(90mg,0.37mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到110mg(收率:93％)标题化合物。

1

实施例8:(3-甲基-4-(5-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)碳腙酰二腈(化合物8)的制备

步骤8-1:5-甲基-N-(2-甲基-4-硝基苯基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

除了用2-甲基-4-硝基苯胺(331mg,2.17mmol)代替5-硝基吡啶-2-胺之外，以与上述实施例1的步骤1-1相同的方式，得到514mg(收率:87％)标题化合物。

1

步骤8-2:N-(4-氨基-2-甲基苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺的制备

除了用步骤8-1中获得的5-甲基-N-(2-甲基-4-硝基苯基)吡嗪-2-甲酰胺(460mg,1.69mmol)代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到277mg(收率:57％)标题化合物。

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步骤8-3:(3-甲基-4-(5-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤8-2中获得的N-(4-氨基-2-甲基苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺(260mg,1.07mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到168mg(收率:42％)标题化合物。

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实施例9:甲基(3-甲基-4-(5-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)碳腙酰二腈(化合物9)的制备

将上述实施例8中获得的(3-甲基-4-(5-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)碳腙酰二腈(100mg,0.31mmol)溶解在二甲基甲酰胺(DMF)中，在室温下向其中加入叔丁醇钾(46mg,0.41mmol)，然后向其中加入碘甲烷(39μL,0.63mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌12小时。反应完成后，用蒸馏水和乙酸乙酯萃取反应产物，得到有机层，用无水硫酸镁干燥有机层并过滤。将滤液在减压下浓缩，并通过柱色谱法纯化粗制材料，得到4mg(收率:3％)标题化合物。

1

实施例10:(3-甲氧基-4-(5-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)碳腙酰二腈(化合物10)的制备

步骤10-1:N-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺的制备

除了用2-甲氧基-4-硝基苯胺(365mg,2.17mmol)代替5-硝基吡啶-2-胺之外，以与上述实施例1的步骤1-1相同的方式，得到454mg(收率:75％)标题化合物。

1

步骤10-2:N-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺的制备

除了用步骤10-1中获得的N-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺(447mg,1.55mmol)代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到290mg(收率:72％)标题化合物。

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步骤10-3:(3-甲氧基-4-(5-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤10-2中获得的N-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺(280mg,1.08mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到181mg(收率:50％)标题化合物。

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实施例11:(3-氯-4-(5-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)碳腙酰二腈(化合物11)的制备

步骤11-1:N-(2-氯-4-硝基苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺的制备

在氮气氛下，将5-甲基吡嗪-2-羧酸(300mg,2.17mmol)溶解在无水二氯甲烷中，并在0℃下向其中加入草酰氯(0.56mL,6.52mmol)和DMF(1至2滴)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，并在减压下浓缩。在氮气氛下，将浓缩物和2-氯-4-硝基苯胺(375mg,2.17mmol)溶解在吡啶中，并将反应混合物在室温下搅拌12小时。反应完成后，用氯化铵水溶液和二氯甲烷萃取反应产物，得到有机层，用无水硫酸镁干燥有机层并过滤，得到162mg(收率:25％)固态标题化合物。

1

步骤11-2:N-(4-氨基-2-氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺的制备

除了用步骤11-1中获得的N-(2-氯-4-硝基苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺(150mg,0.51mmol)代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到89mg(收率:66％)标题化合物。

1

步骤11-3:(3-氯-4-(5-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤11-2中获得的N-(4-氨基-2-氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺(75mg,0.28mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到86mg(收率:89％)标题化合物。

1

实施例12:(5-甲基-6-(5-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈(化合物12)的制备

步骤12-1:5-甲基-N-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

除了用3-甲基-5-硝基吡啶-2-胺(332mg,2.17mmol)代替5-硝基吡啶-2-胺之外，以与上述实施例1的步骤1-1相同的方式，得到410mg(收率:69％)标题化合物。

1

步骤12-2:N-(5-氨基-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺的制备

除了用步骤12-1中获得的5-甲基-N-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(400mg,1.46mmol)代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到211mg(收率:59％)标题化合物。

1

步骤12-3:(5-甲基-6-(5-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤12-2中获得的N-(5-氨基-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺(200mg,0.82mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到231mg(收率:88％)标题化合物。

1

实施例13:(4-甲基-6-(5-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈(化合物13)的制备

步骤13-1:5-甲基-N-(4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

除了用4-甲基-5-硝基吡啶-2-胺(332mg,2.17mmol)代替5-硝基吡啶-2-胺之外，以与上述实施例1的步骤1-1相同的方式，得到265mg(收率:45％)标题化合物。

1

步骤13-2:N-(5-氨基-4-甲基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺的制备

除了用步骤13-1中获得的5-甲基-N-(4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(250mg,0.91mmol)代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到28mg(收率:13％)标题化合物。

1

步骤13-3:(4-甲基-6-(5-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤13-2中获得的N-(5-氨基-4-甲基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺(25mg,0.10mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到20mg(收率:61％)标题化合物。

1

实施例14:(5-(5-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)吡啶-2-基)碳腙酰二腈(化合物14)的制备

步骤14-1:5-甲基-N-(6-硝基吡啶-3-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

除了用6-硝基吡啶-3-胺(302mg,2.17mmol)代替5-硝基吡啶-2-胺之外，以与上述实施例1的步骤1-1相同的方式，得到304mg(收率:54％)标题化合物。

1

步骤14-2:N-(6-氨基吡啶-3-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺的制备

除了用步骤14-1中获得的5-甲基-N-(6-硝基吡啶-3-基)吡嗪-2-甲酰胺(290mg,1.12mmol)代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到103mg(收率:40％)标题化合物。

1

步骤14-3:(5-(5-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)吡啶-2-基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤14-2中获得的N-(6-氨基吡啶-3-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺(90mg,0.39mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到34mg(收率:28％)标题化合物。

1

实施例15:(6-苯甲酰胺基吡啶-3-基)碳腙酰二腈(化合物15)的制备

步骤15-1:N-(5-硝基吡啶-2-基)苯甲酰胺的制备

除了用苯甲酸(300mg,2.46mmol)代替5-甲基吡嗪-2-羧酸，以及用2-氨基-5-硝基吡啶(342mg,2.46mmol)代替2-氯-4-硝基苯胺之外，以与上述实施例11的步骤11-1相同的方式，得到424mg(收率:71％)标题化合物。

1

步骤15-2:N-(5-氨基吡啶-2-基)苯甲酰胺的制备

除了用步骤15-1中获得的N-(5-硝基吡啶-2-基)苯甲酰胺(410mg,1.69mmol)代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到328mg(收率:91％)标题化合物。

1

步骤15-3:(6-苯甲酰胺基吡啶-3-基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤15-2中获得的N-(5-氨基吡啶-2-基)苯甲酰胺(320mg,1.50mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到86mg(收率:89％)标题化合物。

1

实施例16:(6-(4-氟苯甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈(化合物16)的制备

步骤16-1:4-氟-N-(5-硝基吡啶-2-基)苯甲酰胺的制备

除了用4-氟苯甲酸(300mg,2.14mmol)代替5-甲基吡嗪-2-羧酸，以及用2-氨基-5-硝基吡啶(298mg,2.14mmol)代替2-氯-4-硝基苯胺之外，以与上述实施例11的步骤11-1相同的方式，得到369mg(收率:66％)标题化合物。

1

步骤16-2:N-(5-氨基吡啶-2-基)-4-氟苯甲酰胺的制备

除了用步骤16-1中获得的4-氟-N-(5-硝基吡啶-2-基)苯甲酰胺(350mg,1.34mmol代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到273mg(收率:88％)标题化合物。

1

步骤16-3:(6-(4-氟苯甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤16-2中获得的N-(5-氨基吡啶-2-基)-4-氟苯甲酰胺(260mg,1.12mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到160mg(收率:46％)标题化合物。

1

实施例17:(6-(2-氟苯甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈(化合物17)的制备

步骤17-1:2-氟-N-(5-硝基吡啶-2-基)苯甲酰胺的制备

除了用2-氟苯甲酸(300mg,2.14mmol)代替5-甲基吡嗪-2-羧酸，以及用2-氨基-5-硝基吡啶(298mg,2.14mmol)代替2-氯-4-硝基苯胺之外，以与上述实施例11的步骤11-1相同的方式，得到358mg(收率:64％)标题化合物。

1

步骤17-2:N-(5-氨基吡啶-2-基)-2-氟苯甲酰胺的制备

除了用步骤17-1中获得的2-氟-N-(5-硝基吡啶-2-基)苯甲酰胺(340mg,1.30mmol)代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到204mg(收率:68％)标题化合物。

1

步骤17-3:(6-(2-氟苯甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤17-2中获得的N-(5-氨基吡啶-2-基)-2-氟苯甲酰胺(190mg,0.82mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到161mg(收率:63％)标题化合物。

1

实施例18:(6-(3-氟苯甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈(化合物18)的制备

步骤18-1:3-氟-N-(5-硝基吡啶-2-基)苯甲酰胺的制备

除了用3-氟苯甲酸(300mg,2.14mmol)代替5-甲基吡嗪-2-羧酸，以及用2-氨基-5-硝基吡啶(298mg,2.14mmol)代替2-氯-4-硝基苯胺之外，以与上述实施例11的步骤11-1相同的方式，得到288mg(收率:51％)标题化合物。

1

步骤18-2:N-(5-氨基吡啶-2-基)-3-氟苯甲酰胺的制备

除了用步骤18-1中获得的3-氟-N-(5-硝基吡啶-2-基)苯甲酰胺(250mg,0.96mmol)代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到188mg(收率:85％)标题化合物。

1

步骤18-3:(6-(3-氟苯甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤18-2中获得的N-(5-氨基吡啶-2-基)-3-氟苯甲酰胺(150mg,0.65mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到75mg(收率:38％)标题化合物。

1

实施例19:(6-(3-氟-5-甲基苯甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈(化合物19)的制备

步骤19-1:3-氟-5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)苯甲酰胺的制备

除了用3-氟-5-甲基苯甲酸(300mg,1.95mmol)代替5-甲基吡嗪-2-羧酸，以及用2-氨基-5-硝基吡啶(271mg,1.95mmol)代替2-氯-4-硝基苯胺之外，以与上述实施例11的步骤11-1相同的方式，得到403mg(收率:75％)标题化合物。

1

步骤19-2:N-(5-氨基吡啶-2-基)-3-氟-5-甲基苯甲酰胺的制备

除了用步骤19-1中获得的3-氟-5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)苯甲酰胺(380mg,1.38mmol)代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到182mg(收率:54％)标题化合物。

1

步骤19-3:(6-(3-氟-5-甲基苯甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤19-2中获得的N-(5-氨基吡啶-2-基)-3-氟-5-甲基苯甲酰胺(150mg,0.61mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到114mg(收率:58％)标题化合物。

1

实施例20:(6-(2-氟-3-甲基苯甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈(化合物20)的制备

步骤20-1:2-氟-3-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)苯甲酰胺的制备

除了用2-氟-3-甲基苯甲酸(300mg,1.95mmol)代替5-甲基吡嗪-2-羧酸，以及用2-氨基-5-硝基吡啶(271mg,1.95mmol)代替2-氯-4-硝基苯胺之外，以与上述实施例11的步骤11-1相同的方式，得到396mg(收率:74％)标题化合物。

1

步骤20-2:N-(5-氨基吡啶-2-基)-2-氟-3-甲基苯甲酰胺的制备

除了用步骤20-1中获得的2-氟-3-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)苯甲酰胺(380mg,1.38mmol)代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到268mg(收率:79％)标题化合物。

1

步骤20-3:(6-(2-氟-3-甲基苯甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤20-2中获得的N-(5-氨基吡啶-2-基)-2-氟-3-甲基苯甲酰胺(250mg,1.02mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到292mg(收率:89％)标题化合物。

1

实施例21:(6-(4-氟-3-甲基苯甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈(化合物21)的制备

步骤21-1:4-氟-3-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)苯甲酰胺的制备

除了用4-氟-3-甲基苯甲酸(300mg,1.95mmol)代替5-甲基吡嗪-2-羧酸，以及用2-氨基-5-硝基吡啶(271mg,1.95mmol)代替2-氯-4-硝基苯胺之外，以与上述实施例11的步骤11-1相同的方式，得到349mg(收率:65％)标题化合物。

1

步骤21-2:N-(5-氨基吡啶-2-基)-4-氟-3-甲基苯甲酰胺的制备

除了用步骤21-1中获得的4-氟-3-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)苯甲酰胺(310mg,1.13mmol)代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到235mg(收率:85％)标题化合物。

1

步骤21-3:(6-(4-氟-3-甲基苯甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤21-2中获得的N-(5-氨基吡啶-2-基)-4-氟-3-甲基苯甲酰胺(200mg,0.81mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到145mg(收率:55％)标题化合物。

1

实施例22:(6-(3-氟-4-甲基苯甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈(化合物22)的制备

步骤22-1:3-氟-4-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)苯甲酰胺的制备

除了用3-氟-4-甲基苯甲酸(300mg,1.95mmol)代替5-甲基吡嗪-2-羧酸，以及用2-氨基-5-硝基吡啶(271mg,1.95mmol)代替2-氯-4-硝基苯胺之外，以与上述实施例11的步骤11-1相同的方式，得到380mg(收率:71％)标题化合物。

1

步骤22-2:N-(5-氨基吡啶-2-基)-3-氟-4-甲基苯甲酰胺的制备

除了用步骤22-1中获得的3-氟-4-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)苯甲酰胺(350mg,1.27mmol)代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到259mg(收率:83％)标题化合物。

1

步骤22-3:(6-(3-氟-4-甲基苯甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤22-2中获得的N-(5-氨基吡啶-2-基)-3-氟-4-甲基苯甲酰胺(240mg,0.98mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到18mg(收率:6％)标题化合物。

1

实施例23:(6-(4-甲基苯甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈(化合物23)的制备

步骤23-1:4-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)苯甲酰胺的制备

除了用对甲基苯甲酸(300mg,2.20mmol)代替5-甲基吡嗪-2-羧酸，以及用2-氨基-5-硝基吡啶(306mg,2.20mmol)代替2-氯-4-硝基苯胺之外，以与上述实施例11的步骤11-1相同的方式，得到412mg(收率:73％)标题化合物。

1

步骤23-2:N-(5-氨基吡啶-2-基)-4-甲基苯甲酰胺的制备

除了用步骤23-1中获得的4-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)苯甲酰胺(400mg,1.55mmol)代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到265mg(收率:75％)标题化合物。

1

步骤23-3:(6-(4-甲基苯甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤23-2中获得的N-(5-氨基吡啶-2-基)-4-甲基苯甲酰胺(250mg,1.10mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到269mg(收率:80％)标题化合物。

1

实施例24:(6-(3-甲基苯甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈(化合物24)的制备

步骤24-1:3-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)苯甲酰胺的制备

除了用间甲基苯甲酸(300mg,2.20mmol)代替5-甲基吡嗪-2-羧酸，以及用2-氨基-5-硝基吡啶(306mg,2.20mmol)代替2-氯-4-硝基苯胺之外，以与上述实施例11的步骤11-1相同的方式，得到432mg(收率:76％)标题化合物。

1

步骤24-2:N-(5-氨基吡啶-2-基)-3-甲基苯甲酰胺的制备

除了用步骤24-1中获得的3-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)苯甲酰胺(400mg,1.55mmol)代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到308mg(收率:87％)标题化合物。

1

步骤24-3:(6-(3-甲基苯甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤24-2中获得的N-(5-氨基吡啶-2-基)-3-甲基苯甲酰胺(280mg,1.23mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到370mg(收率:99％)标题化合物。

1

实施例25:(6-(2-甲基苯甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈(化合物25)的制备

步骤25-1:2-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)苯甲酰胺的制备

除了用邻甲基苯甲酸(300mg,2.20mmol)代替5-甲基吡嗪-2-羧酸，以及用2-氨基-5-硝基吡啶(306mg,2.20mmol)代替2-氯-4-硝基苯胺之外，以与上述实施例11的步骤11-1相同的方式，得到396mg(收率:70％)标题化合物。

1

步骤25-2:N-(5-氨基吡啶-2-基)-2-甲基苯甲酰胺的制备

除了用步骤25-1中获得的2-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)苯甲酰胺(370mg,1.44mmol)代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到260mg(收率:79％)标题化合物。

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步骤25-3:(6-(2-甲基苯甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤25-2中获得的N-(5-氨基吡啶-2-基)-2-甲基苯甲酰胺(250mg,1.10mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到226mg(收率:68％)标题化合物。

1

实施例26:(6-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈(化合物26)的制备

步骤26-1:N-(5-硝基吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备

除了用3-(三氟甲基)苯甲酸(300mg,1.58mmol)代替5-甲基吡嗪-2-羧酸，以及用2-氨基-5-硝基吡啶(219mg,1.58mmol)代替2-氯-4-硝基苯胺之外，以与上述实施例11的步骤11-1相同的方式，得到标题化合物，并从中除去溶剂，在下一步骤中使用标题化合物而无需额外纯化。

步骤26-2:N-(5-氨基吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备

除了用步骤26-1中获得的N-(5-硝基吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(230mg,0.74mmol)代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到134mg(收率:65％)标题化合物。

1

步骤26-3:(6-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤26-2中获得的N-(5-氨基吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(120mg,0.43mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到133mg(收率:87％)标题化合物。

1

实施例27:(6-(4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈(化合物27)的制备

步骤27-1:N-(5-硝基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备

除了用4-(三氟甲基)苯甲酸(300mg,1.58mmol)代替5-甲基吡嗪-2-羧酸，以及用2-氨基-5-硝基吡啶(219mg,1.58mmol)代替2-氯-4-硝基苯胺之外，以与上述实施例11的步骤11-1相同的方式，得到标题化合物，并从中除去溶剂，在下一步骤中使用标题化合物而无需额外纯化。

步骤27-2:N-(5-氨基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备

除了用步骤27-1中获得的N-(5-硝基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(250mg,0.80mmol)代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到130mg(收率:58％)标题化合物。

1

步骤27-3:(6-(4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤27-2中获得的N-(5-氨基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(110mg,0.39mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到138mg(收率:98％)标题化合物。

1

实施例28:(6-(2-(三氟甲基)苯甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈(化合物28)的制备

步骤28-1:N-(5-硝基吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备

除了用2-(三氟甲基)苯甲酸(300mg,1.58mmol)代替5-甲基吡嗪-2-羧酸，以及用2-氨基-5-硝基吡啶(219mg,1.58mmol)代替2-氯-4-硝基苯胺之外，以与上述实施例11的步骤11-1相同的方式，得到138mg(收率:28％)标题化合物。

1

步骤28-2:N-(5-氨基吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备

除了用步骤28-1中获得的N-(5-硝基吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(120mg,0.39mmol)代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到84mg(收率:78％)标题化合物。

1

步骤28-3:(6-(4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤28-2中获得的N-(5-氨基吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(75mg,0.27mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到58mg(收率:61％)标题化合物。

1

实施例29:(6-(嘧啶-2-甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈(化合物29)的制备

步骤29-1:N-(5-硝基吡啶-2-基)嘧啶-2-甲酰胺的制备

除了用嘧啶-2-羧酸(300mg,2.42mmol)代替5-甲基吡嗪-2-羧酸，以及用2-氨基-5-硝基吡啶(336mg,2.42mmol)代替2-氯-4-硝基苯胺之外，以与上述实施例11的步骤11-1相同的方式，得到180mg(收率:30％)标题化合物。

1

步骤29-2:N-(5-氨基吡啶-2-基)嘧啶-2-甲酰胺的制备

除了用步骤29-1中获得的N-(5-硝基吡啶-2-基)嘧啶-2-甲酰胺(150mg,0.61mmol)代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到52mg(收率:40％)标题化合物。

1

步骤29-3:(6-(嘧啶-2-甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤29-2中获得的N-(5-氨基吡啶-2-基)嘧啶-2-甲酰胺(40mg,0.19mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到36mg(收率:67％)标题化合物。

1

实施例30:(6-(噻吩-2-甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈(化合物30)的制备

步骤30-1:N-(5-硝基吡啶-2-基)噻吩-2-甲酰胺的制备

除了用噻吩-2-羧酸(300mg,2.34mmol)代替5-甲基吡嗪-2-羧酸，以及用2-氨基-5-硝基吡啶(326mg,2.34mmol)代替2-氯-4-硝基苯胺之外，以与上述实施例11的步骤11-1相同的方式，得到459mg(收率:79％)标题化合物。

1

步骤30-2:N-(5-氨基吡啶-2-基)噻吩-2-甲酰胺的制备

除了用步骤30-1中获得的N-(5-硝基吡啶-2-基)噻吩-2-甲酰胺(430mg,172mmol)代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到244mg(收率:64％)标题化合物。

1

步骤30-3:(6-(噻吩-2-甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤30-2中获得的N-(5-氨基吡啶-2-基)噻吩-2-甲酰胺(100mg,0.46mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到130mg(收率:96％)标题化合物。

1

实施例31:(6-(苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈(化合物31)的制备

步骤31-1:N-(5-硝基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-甲酰胺的制备

除了用苯并[d]噻唑-2-羧酸(300mg,1.67mmol)代替5-甲基吡嗪-2-羧酸，以及用2-氨基-5-硝基吡啶(233mg,1.67mmol)代替2-氯-4-硝基苯胺之外，以与上述实施例11的步骤11-1相同的方式，得到112mg(收率:22％)标题化合物。

1

步骤31-2:N-(5-氨基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-甲酰胺的制备

除了用步骤31-1中获得的N-(5-硝基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-甲酰胺(100mg,0.33mmol)代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到55mg(收率:61％)标题化合物。

1

步骤31-3:(6-(苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤31-2中获得的N-(5-氨基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-甲酰胺(40mg,0.15mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到34mg(收率:66％)标题化合物。

1

实施例32:(6-(喹喔啉-2-甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈(化合物32)的制备

步骤32-1:N-(5-硝基吡啶-2-基)喹喔啉-2-甲酰胺的制备

除了用喹喔啉-2-羧酸(300mg,1.72mmol)代替5-甲基吡嗪-2-羧酸，以及用2-氨基-5-硝基吡啶(240mg,1.72mmol)代替2-氯-4-硝基苯胺之外，以与上述实施例11的步骤11-1相同的方式，得到183mg(收率:36％)标题化合物。

1

步骤32-2:N-(5-氨基吡啶-2-基)喹喔啉-2-甲酰胺的制备

除了用步骤32-1中获得的N-(5-硝基吡啶-2-基)喹喔啉-2-甲酰胺(170mg,0.58mmol)代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到37mg(收率:24％)标题化合物。

1

步骤32-3:(6-(喹喔啉-2-甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤32-2中获得的N-(5-氨基吡啶-2-基)喹喔啉-2-甲酰胺(30mg,0.11mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到34mg(收率:88％)标题化合物。

1

实施例33:(2-(5-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)碳腙酰二腈(化合物33)的制备

步骤33-1:5-甲基-N-(6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

在氮气氛下，将5-甲基吡嗪-2-羧酸(211mg,1.53mmol)溶解在MeCN中后，向其中加入HATU(698mg,1.84mmol)和TEA(0.26mL,1.84mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。此后，向其中加入6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(300mg,1.53mmol)，并将反应混合物回流24小时。反应完成后，用MeCN过滤反应产物，得到413mg(收率:85％)标题化合物。

1

步骤33-2:N-(6-氨基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺的制备

将步骤33-1中获得的5-甲基-N-(6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(200mg,0.63mmol)和10％Pd/C(135mg,0.13mmol)溶解在DMF中，并将反应混合物在氢气气氛下于60℃搅拌2小时。反应完成后，用DMF过滤反应产物，在减压下浓缩滤液。然后，将产物用乙酸乙酯固化并过滤得到101mg(收率:56％)固态标题化合物。

1

步骤33-3:(2-(5-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)碳腙酰二腈

除了用步骤33-2中获得的N-(6-氨基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺(70mg,0.37mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到52mg(收率:60％)标题化合物。

1

实施例34:(6-(对甲苯基氨甲酰基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈(化合物34)的制备

步骤34-1:5-硝基-N-对甲苯基吡啶酰胺的制备

在氮气氛下，将5-硝基胆酸(300mg,1.78mmol)溶解在乙腈(18mL)中后，向其中依次加入HATU(814mg,2.14mmol)、TEA(376μL,2.68mmol)、和对甲苯胺(191mg,1.78mmol)，并将反应混合物回流16小时。反应完成后，用蒸馏水和乙酸乙酯萃取反应产物，得到有机层，用无水硫酸镁干燥有机层并过滤。将滤液在减压下浓缩，粗制材料用乙酸乙酯重结晶纯化，得到401mg(收率:87％)标题化合物。

1

步骤34-2:5-氨基-N-对甲苯基吡啶酰胺的制备

将步骤34-1中获得的5-硝基-N-对甲苯基吡啶酰胺(200mg,0.78mmol)和10％Pd/C(92mg,0.08mmol)溶解在DMF(5mL)中，将反应混合物在氢气气氛下在60℃搅拌1小时。反应完成后，用硅藻土过滤反应混合物，以从反应混合物中除去催化剂。将滤液在减压下浓缩，得到169mg(收率:96％)标题化合物。

1

步骤34-3:(6-(对甲苯基氨甲酰基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤34-2中获得的5-氨基-N-对甲苯基吡啶酰胺(40mg,0.18mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到4mg(收率:7％)标题化合物。

1

实施例35:(6-(4-甲氧基苯基氨甲酰基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈(化合物35)的制备

步骤35-1:N-(4-甲氧基苯基)-5-硝基吡啶酰胺的制备

除了用对甲氧基苯胺(147mg,1.19mmol)代替对甲苯胺之外，以与上述实施例34的步骤34-1相同的方式，得到267mg(收率:82％)标题化合物。

1

步骤35-2:5-氨基-N-(4-甲氧基苯基)吡啶酰胺的制备

除了用步骤35-1中获得的N-(4-甲氧基苯基)-5-硝基吡啶酰胺(150mg,0.55mmol)代替5-硝基-N-对甲苯基吡啶酰胺之外，以与上述实施例34的步骤34-2相同的方式，得到124mg(收率:93％)标题化合物。

1

步骤35-3:(6-(4-甲氧基苯基氨甲酰基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤35-2中获得的5-氨基-N-(4-甲氧基苯基)吡啶酰胺(124mg,0.51mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到9mg(收率:5％)标题化合物。

1

实施例36:(6-(5-甲基吡嗪-2-基氨甲酰基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈(化合物36)的制备

步骤36-1:N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-硝基吡啶酰胺的制备

除了用5-甲基吡嗪-2-胺(101mg,0.92mmol)代替对甲苯胺之外，以与上述实施例34的步骤34-1相同的方式，得到91mg(收率:38％)标题化合物。

1

步骤36-2:5-氨基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)吡啶酰胺的制备

除了用步骤36-1中获得的N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-硝基吡啶酰胺(110mg,0.42mmol)代替5-硝基-N-对甲苯基吡啶酰胺之外，以与上述实施例34的步骤34-2相同的方式，得到78mg(收率:81％)标题化合物。

1

步骤36-3:(6-(5-甲基吡嗪-2-基氨甲酰基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤36-2中获得的5-氨基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)吡啶酰胺(75mg,0.65mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到13mg(收率:13％)标题化合物。

1

实施例37:(6-(4-氯苯基氨甲酰基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈(化合物37)的制备

步骤37-1:N-(4-氯苯基)-5-硝基吡啶酰胺的制备

除了用对氯苯胺(152mg,1.19mmol)代替对甲苯胺之外，以与上述实施例34的步骤34-1相同的方式，得到267mg(收率:81％)标题化合物。

1

步骤37-2:5-氨基-N-(4-氯苯基)吡啶酰胺的制备

除了用步骤37-1中获得的N-(4-氯苯基)-5-硝基吡啶酰胺(267mg,0.96mmol)代替5-硝基-N-对甲苯基吡啶酰胺，以及用1,4-二噁烷代替DMF作为溶剂之外，以与上述实施例34的步骤34-2相同的方式，得到174mg(收率:73％)标题化合物。

1

步骤37-3:(6-(4-氯苯基氨甲酰基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤37-2中获得的5-氨基-N-(4-氯苯基)吡啶酰胺(167mg,0.67mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到14mg(收率:6％)标题化合物。

1

实施例38:(6-(6-甲基吡啶-3-基氨甲酰基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈(化合物38)的制备

步骤38-1:N-(6-甲基吡啶-3-基)-5-硝基吡啶酰胺的制备

除了用6-甲基吡啶-3-胺(129mg,1.19mmol)代替对甲苯胺之外，以与上述实施例34的步骤34-1相同的方式，得到202mg(收率:66％)标题化合物。

1

步骤38-2:5-氨基-N-(6-甲基吡啶-3-基)吡啶酰胺的制备

除了用步骤38-1中获得的N-(6-甲基吡啶-3-基)-5-硝基吡啶酰胺(198mg,0.77mmol)代替5-硝基-N-对甲苯基吡啶酰胺之外，以与上述实施例34的步骤34-2相同的方式，得到120mg(收率:69％)标题化合物。

1

步骤38-3:(6-(6-甲基吡啶-3-基氨甲酰基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤38-2中获得的5-氨基-N-(6-甲基吡啶-3-基)吡啶酰胺(115mg,0.50mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到8mg(收率:5％)标题化合物。

1

实施例39:(6-(5-甲基吡啶-3-基氨甲酰基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈(化合物39)的制备

步骤39-1:N-(5-甲基吡啶-3-基)-5-硝基吡啶酰胺的制备

除了用5-甲基吡啶-3-胺(129mg,1.19mmol)代替对甲苯胺之外，以与上述实施例34的步骤34-1相同的方式，得到148mg(收率:48％)标题化合物。

1

步骤39-2:5-氨基-N-(5-甲基吡啶-3-基)吡啶酰胺的制备

除了用步骤39-1中获得的N-(5-甲基吡啶-3-基)-5-硝基吡啶酰胺(143mg,0.55mmol)代替5-硝基-N-对甲苯基吡啶酰胺之外，以与上述实施例34的步骤34-2相同的方式，得到85mg(收率:67％)标题化合物。

1

步骤39-3:(6-(5-甲基吡啶-3-基氨甲酰基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤39-2中获得的5-氨基-N-(5-甲基吡啶-3-基)吡啶酰胺(85mg,0.37mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到47mg(收率:28％)标题化合物。

1

实施例40:(6-(吡啶-3-基氨甲酰基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈(化合物40)的制备

步骤40-1:5-硝基-N-(吡啶-3-基)吡啶酰胺的制备

除了用5-甲基吡啶-3-胺(112mg,1.19mmol)代替对甲苯胺之外，以与上述实施例34的步骤34-1相同的方式，得到161mg(收率:55％)标题化合物。

1

步骤40-2:5-氨基-N-(吡啶-3-基)吡啶酰胺的制备

除了用步骤40-1中获得的5-硝基-N-(吡啶-3-基)吡啶酰胺(161mg,0.66mmol)代替5-硝基-N-对甲苯基吡啶酰胺之外，以与上述实施例34的步骤34-2相同的方式，得到79mg(收率:56％)标题化合物。

1

步骤40-3:(6-(吡啶-3-基氨甲酰基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤40-2中获得的5-氨基-N-(吡啶-3-基)吡啶酰胺(79mg,0.37mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到30mg(收率:27％)标题化合物。

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实施例41:(6-(6-甲基吡嗪-2-基氨甲酰基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈(化合物41)的制备

步骤41-1:N-(6-甲基吡嗪-2-基)-5-硝基吡啶酰胺的制备

除了用6-甲基吡嗪-2-胺(130mg,1.19mmol)代替对甲苯胺之外，以与上述实施例34的步骤34-1相同的方式，得到161mg(收率:55％)标题化合物。

1

步骤41-2:5-氨基-N-(6-甲基吡嗪-2-基)吡啶酰胺的制备

除了用步骤41-1中获得的N-(6-甲基吡嗪-2-基)-5-硝基吡啶酰胺(165mg,0.64mmol)代替5-硝基-N-对甲苯基吡啶酰胺之外，以与上述实施例34的步骤34-2相同的方式，得到134mg(收率:92％)标题化合物。

1

步骤41-3:(6-(6-甲基吡嗪-2-基氨甲酰基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤41-2中获得的5-氨基-N-(6-甲基吡嗪-2-基)吡啶酰胺(130mg,0.57mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到35mg(收率:20％)标题化合物。

1

实施例42:(6-(嘧啶-5-基氨甲酰基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈(化合物42)的制备

步骤42-1:5-硝基-N-(嘧啶-5-基)吡啶酰胺的制备

除了用嘧啶-5-胺(113mg,1.19mmol)代替对甲苯胺之外，以与上述实施例34的步骤34-1相同的方式，得到192mg(收率:65％)标题化合物。

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步骤42-2:5-氨基-N-(嘧啶-5-基)吡啶酰胺的制备

除了用步骤42-1中获得的5-硝基-N-(嘧啶-5-基)吡啶酰胺(173mg,0.71mmol)代替5-硝基-N-对甲苯基吡啶酰胺之外，以与上述实施例34的步骤34-2相同的方式，得到117mg(收率:76％)标题化合物。

1

步骤42-3:(6-(嘧啶-5-基氨甲酰基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤42-2中获得的5-氨基-N-(嘧啶-5-基)吡啶酰胺(115mg,0.53mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到33mg(收率:21％)标题化合物。

1

实施例43:(6-(嘧啶-2-基氨甲酰基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈(化合物43)的制备

步骤43-1:5-硝基-N-(嘧啶-2-基)吡啶酰胺的制备

除了用嘧啶-2-胺(113mg,1.19mmol)代替对甲苯胺之外，以与上述实施例34的步骤34-1相同的方式，得到194mg(收率:66％)标题化合物。

1

步骤43-2:5-氨基-N-(嘧啶-2-基)吡啶酰胺的制备

除了用步骤43-1中获得的5-硝基-N-(嘧啶-2-基)吡啶酰胺(165mg,0.67mmol)代替5-硝基-N-对甲苯基吡啶酰胺之外，以与上述实施例34的步骤34-2相同的方式，得到98mg(收率:67％)标题化合物。

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步骤43-3:(6-(嘧啶-2-基氨甲酰基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤43-2中获得的5-氨基-N-(嘧啶-2-基)吡啶酰胺(97mg,0.45mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到25mg(收率:19％)标题化合物。

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实施例44:(4-(4-甲氧基苯基氨甲酰基)苯基)碳腙酰二腈(化合物44)的制备

步骤44-1:N-(4-甲氧基苯基)-4-硝基苯甲酰胺的制备

除了用4-硝基苯甲酸(200mg,1.20mmol)代替5-硝基胆酸，以及用对甲氧基苯胺(147mg,1.20mmol)代替对甲苯胺之外，以与上述实施例34的步骤34-1相同的方式，得到174mg(收率:53％)标题化合物。

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步骤44-2:4-氨基-N-(4-甲氧基苯基)苯甲酰胺的制备

除了用步骤44-1中获得的N-(4-甲氧基苯基)-4-硝基苯甲酰胺(168mg,0.62mmol)代替5-硝基-N-对甲苯基吡啶酰胺之外，以与上述实施例34的步骤34-2相同的方式，得到137mg(收率:92％)标题化合物。

1

步骤44-3:(4-(4-甲氧基苯基氨甲酰基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤44-2中获得的4-氨基-N-(4-甲氧基苯基)苯甲酰胺(135mg,0.56mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到20mg(收率:11％)标题化合物。

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实施例45:(4-(5-甲基吡嗪-2-基氨甲酰基)苯基)碳腙酰二腈(化合物45)的制备

步骤45-1:N-(5-甲基吡嗪-2-基)-4-硝基苯甲酰胺的制备

除了用5-甲基吡嗪-2-胺(131mg,1.20mmol)代替对甲氧基苯胺之外，以与上述实施例44的步骤44-1相同的方式，得到84mg(收率:13％)标题化合物。

1

步骤45-2:4-氨基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺的制备

除了用步骤45-1中获得的N-(5-甲基吡嗪-2-基)-4-硝基苯甲酰胺(76mg,0.29mmol)代替5-硝基-N-对甲苯基吡啶酰胺之外，以与上述实施例34的步骤34-2相同的方式，得到56mg(收率:84％)标题化合物。

1

步骤45-3:(4-(5-甲基吡嗪-2-基氨甲酰基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤45-2中获得的4-氨基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(46mg,0.20mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到37mg(收率:59％)标题化合物。

1

实施例46:(4-(6-甲基吡嗪-2-基氨甲酰基)苯基)碳腙酰二腈(化合物46)的制备

步骤46-1:N-(6-甲基吡嗪-2-基)-4-硝基苯甲酰胺的制备

除了用6-甲基吡嗪-2-胺(196mg,1.80mmol)代替对甲氧基苯胺之外，以与上述实施例44的步骤44-1相同的方式，得到156mg(收率:33％)标题化合物。

1

步骤46-2:4-氨基-N-(6-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺的制备

除了用步骤46-1中获得的N-(6-甲基吡嗪-2-基)-4-硝基苯甲酰胺(154mg,0.60mmol)代替5-硝基-N-对甲苯基吡啶酰胺之外，以与上述实施例34的步骤34-2相同的方式，得到135mg(收率:99％)标题化合物。

1

步骤46-3:(4-(6-甲基吡嗪-2-基氨甲酰基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤46-2中获得的4-氨基-N-(6-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(105mg,0.46mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到25mg(收率:18％)标题化合物。

1

实施例47:(4-(6-甲基吡啶-3-基氨甲酰基)苯基)碳腙酰二腈(化合物47)的制备

步骤47-1:N-(6-甲基吡啶-3-基)-4-硝基苯甲酰胺的制备

除了用6-甲基吡啶-3-胺(129mg,1.20mmol)代替对甲氧基苯胺之外，以与上述实施例44的步骤44-1相同的方式，得到157mg(收率:51％)标题化合物。

1

步骤47-2:4-氨基-N-(6-甲基吡啶-3-基)苯甲酰胺的制备

除了用步骤47-1中获得的N-(6-甲基吡啶-3-基)-4-硝基苯甲酰胺(157mg,0.61mmol)代替5-硝基-N-对甲苯基吡啶酰胺之外，以与上述实施例34的步骤34-2相同的方式，得到95mg(收率:68％)标题化合物。

1

步骤47-3:(4-(6-甲基吡啶-3-基氨甲酰基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤47-2中获得的4-氨基-N-(6-甲基吡啶-3-基)苯甲酰胺(92mg,0.40mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到91mg(收率:73％)标题化合物。

1

实施例48:(4-(5-甲基吡啶-3-基氨甲酰基)苯基)碳腙酰二腈(化合物48)的制备

步骤48-1:N-(5-甲基吡啶-3-基)-4-硝基苯甲酰胺的制备

除了用5-甲基吡啶-3-胺(129mg,1.20mmol)代替对甲氧基苯胺之外，以与上述实施例44的步骤44-1相同的方式，得到195mg(收率:63％)标题化合物。

1

步骤48-2:4-氨基-N-(5-甲基吡啶-3-基)苯甲酰胺的制备

除了用步骤48-1中获得的N-(5-甲基吡啶-3-基)-4-硝基苯甲酰胺(179mg,0.70mmol)代替5-硝基-N-对甲苯基吡啶酰胺之外，以与上述实施例34的步骤34-2相同的方式，得到78mg(收率:49％)标题化合物。

1

步骤48-3:(4-(5-甲基吡啶-3-基氨甲酰基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤48-2中获得的4-氨基-N-(5-甲基吡啶-3-基)苯甲酰胺(71mg,0.31mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到44mg(收率:46％)标题化合物。

1

实施例49:(4-(吡啶-3-基氨甲酰基)苯基)碳腙酰二腈(化合物49)的制备

步骤49-1:4-硝基-N-(吡啶-3-基)苯甲酰胺的制备

除了用吡啶-3-胺(112mg,1.20mmol)代替对甲氧基苯胺之外，以与上述实施例44的步骤44-1相同的方式，得到272mg(收率:93％)标题化合物。

1

步骤49-2:4-氨基-N-(吡啶-3-基)苯甲酰胺的制备

除了用步骤49-1中获得的4-硝基-N-(吡啶-3-基)苯甲酰胺(272mg,1.12mmol)代替5-硝基-N-对甲苯基吡啶酰胺之外，以与上述实施例34的步骤34-2相同的方式，得到145mg(收率:60％)标题化合物。

1

步骤49-3:(4-(吡啶-3-基氨甲酰基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤49-2中获得的4-氨基-N-(吡啶-3-基)苯甲酰胺(145mg,0.68mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到42mg(收率:21％)标题化合物。

1

实施例50:(4-(嘧啶-5-基氨甲酰基)苯基)碳腙酰二腈(化合物50)的制备

步骤50-1:4-硝基-N-(嘧啶-5-基)苯甲酰胺的制备

除了用4-硝基苯甲酸(200mg,1.20mmol)代替5-硝基胆酸，以及用5-氨基嘧啶(114mg,1.20mmol)代替对甲苯胺之外，以与上述实施例34的步骤34-1相同的方式，得到230mg(收率:112％)标题化合物。

1

步骤50-2:4-氨基-N-(嘧啶-5-基)苯甲酰胺的制备

除了用步骤50-1中获得的4-硝基-N-(嘧啶-5-基)苯甲酰胺(292mg,1.20mmol)代替5-硝基-N-对甲苯基吡啶酰胺之外，以与上述实施例34的步骤34-2相同的方式，得到44mg(收率:17％)标题化合物。

1

步骤50-3:(4-(嘧啶-5-基氨甲酰基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤50-2中获得的4-氨基-N-(嘧啶-5-基)苯甲酰胺(44mg,0.21mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到51mg(收率:84％)标题化合物。

1

实施例51:(2-甲氧基-4-(5-甲基吡嗪-2-基氨甲酰基)苯基)碳腙酰二腈(化合物51)的制备

步骤51-1:3-甲氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-4-硝基苯甲酰胺的制备

除了用3-甲氧基-4-硝基苯甲酸(200mg,1.01mmol)代替5-硝基胆酸，以及用5-甲基吡嗪-2-胺(111mg,1.01mmol)代替对甲苯胺之外，以与上述实施例34的步骤34-1相同的方式，得到174mg(收率:59％)标题化合物。

1

步骤51-2:4-氨基-3-甲氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺的制备

除了用步骤51-1中获得的3-甲氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-4-硝基苯甲酰胺(174mg,0.60mmol)代替5-硝基-N-对甲苯基吡啶酰胺之外，以与上述实施例34的步骤34-2相同的方式，得到132mg(收率:84％)标题化合物。

1

步骤51-3:(2-甲氧基-4-(5-甲基吡嗪-2-基氨甲酰基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤51-2中获得的4-氨基-3-甲氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(132mg,0.51mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到35mg(收率:20％)标题化合物。

1

实施例52:甲基-4-(5-甲基吡嗪-2-基氨甲酰基)苯基)碳腙酰二腈(化合物52)的制备

步骤52-1:2-甲基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-4-硝基苯甲酰胺的制备

除了用2-甲基-4-硝基苯甲酸(200mg,1.10mmol)代替5-硝基胆酸，以及用5-甲基吡嗪-2-胺(121mg,1.10mmol)代替对甲苯胺之外，以与上述实施例34的步骤34-1相同的方式，得到105mg(收率:35％)标题化合物。

1

步骤52-2:4-氨基-2-甲基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺的制备

除了用步骤52-1中获得的2-甲基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-4-硝基苯甲酰胺(105mg,0.39mmol)代替5-硝基-N-对甲苯基吡啶酰胺之外，以与上述实施例34的步骤34-2相同的方式，得到73mg(收率:78％)标题化合物。

1

步骤52-3:(3-甲基-4-(5-甲基吡嗪-2-基氨甲酰基)苯基)碳腙酰二腈的制备

1

实施例53:(3-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-基氨甲酰基)苯基)碳腙酰二腈(化合物53)的制备

步骤53-1:2-甲基-N-(6-甲基吡啶-3-基)-4-硝基苯甲酰胺的制备

除了用2-甲基-4-硝基苯甲酸(200mg,1.10mmol)代替5-硝基胆酸，以及用5-氨基-2-甲基吡啶(119mg,1.10mmol)代替对甲苯胺之外，以与上述实施例34的步骤34-1相同的方式，得到270mg(收率:90％)标题化合物。

1

步骤53-2:4-氨基-2-甲基-N-(6-甲基吡啶-3-基)苯甲酰胺的制备

除了用步骤53-1中获得的2-甲基-N-(6-甲基吡啶-3-基)-4-硝基苯甲酰胺(270mg,1.00mmol)代替5-硝基-N-对甲苯基吡啶酰胺之外，以与上述实施例34的步骤34-2相同的方式，得到135mg(收率:56％)标题化合物。

1

步骤53-3:(3-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-基氨甲酰基)苯基)碳腙酰二腈的制备

1

实施例54:(3-甲基-4-(6-甲基吡嗪-2-基氨甲酰基)苯基)碳腙酰二腈(化合物54)的制备

步骤54-1:2-甲基-N-(6-甲基吡嗪-2-基)-4-硝基苯甲酰胺的制备

除了用2-甲基-4-硝基苯甲酸(200mg,1.10mmol)代替5-硝基胆酸，以及用6-甲基吡嗪-2-胺(121mg,1.10mmol)代替对甲苯胺之外，以与上述实施例34的步骤34-1相同的方式，得到97mg(收率:32％)标题化合物。

1

步骤54-2:4-氨基-2-甲基-N-(6-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺的制备

除了用步骤54-1中获得的2-甲基-N-(6-甲基吡嗪-2-基)-4-硝基苯甲酰胺(97mg,0.36mmol)代替5-硝基-N-对甲苯基吡啶酰胺之外，以与上述实施例34的步骤34-2相同的方式，得到81mg(收率:94％)标题化合物。

1

步骤54-3:(3-甲基-4-(6-甲基吡嗪-2-基氨甲酰基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤54-2中获得的4-氨基-2-甲基-N-(6-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(80mg,0.33mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到90mg(收率:85％)标题化合物。

1

实施例55:(2-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-基氨甲酰基)苯基)碳腙酰二腈(化合物55)的制备

步骤55-1:3-甲基-N-(6-甲基吡啶-3-基)-4-硝基苯甲酰胺的制备

除了用3-甲基-4-硝基苯甲酸(200mg,1.10mmol)代替5-硝基胆酸，以及用5-氨基-2-甲基吡啶(119mg,1.10mmol)代替对甲苯胺之外，以与上述实施例34的步骤34-1相同的方式，得到166mg(收率:55％)标题化合物。

1

步骤55-2:4-氨基-3-甲基-N-(6-甲基吡啶-3-基)苯甲酰胺的制备

除了用步骤55-1中获得的3-甲基-N-(6-甲基吡啶-3-基)-4-硝基苯甲酰胺(160mg,0.60mmol)代替5-硝基-N-对甲苯基吡啶酰胺之外，以与上述实施例34的步骤34-2相同的方式，得到78mg(收率:54％)标题化合物。

1

步骤55-3:(2-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-基氨甲酰基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤55-2中获得的4-氨基-3-甲基-N-(6-甲基吡啶-3-基)苯甲酰胺(78mg,0.32mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到55mg(收率:26％)标题化合物。

1

实施例56:(2-氟-4-(5-甲基吡嗪-2-基氨甲酰基)苯基)碳腙酰二腈(化合物56)的制备

步骤56-1:3-氟-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-4-硝基苯甲酰胺的制备

除了用3-氟-4-硝基苯甲酸(200mg,1.08mmol)代替5-硝基胆酸，以及用5-甲基吡嗪-2-胺(118mg,1.08mmol)代替对甲苯胺之外，以与上述实施例34的步骤34-1相同的方式，得到232mg(收率:77％)标题化合物。

1

步骤56-2:4-氨基-3-氟-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺的制备

除了用步骤56-1中获得的3-氟-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-4-硝基苯甲酰胺(230mg,0.83mmol)代替5-硝基-N-对甲苯基吡啶酰胺之外，以与上述实施例34的步骤34-2相同的方式，得到171mg(收率:83％)标题化合物。

1

步骤56-3:(2-氟-4-(5-甲基吡嗪-2-基氨甲酰基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤56-2中获得的4-氨基-3-氟-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(171mg,0.69mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到19mg(收率:8％)标题化合物。

1

实施例57:(2-甲氧基-4-(6-甲基吡啶-3-基氨甲酰基)苯基)碳腙酰二腈(化合物57)的制备

步骤57-1:3-甲氧基-N-(6-甲基吡啶-3-基)-4-硝基苯甲酰胺的制备

除了用3-甲氧基-4-硝基苯甲酸(200mg,1.01mmol)代替5-硝基胆酸，以及用5-氨基-2-甲基吡啶(110mg,1.01mmol)代替对甲苯胺之外，以与上述实施例34的步骤34-1相同的方式，得到229mg(收率:78％)标题化合物。

1

步骤57-2:4-氨基-3-甲氧基-N-(6-甲基吡啶-3-基)苯甲酰胺的制备

除了用步骤57-1中获得的3-甲氧基-N-(6-甲基吡啶-3-基)-4-硝基苯甲酰胺(229mg,0.80mmol)代替5-硝基-N-对甲苯基吡啶酰胺之外，以与上述实施例34的步骤34-2相同的方式，得到122mg(收率:59％)标题化合物。

1

步骤57-3:(2-甲氧基-4-(6-甲基吡啶-3-基氨甲酰基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤57-2中获得的4-氨基-3-甲氧基-N-(6-甲基吡啶-3-基)苯甲酰胺(60mg,0.23mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到46mg(收率:59％)标题化合物。

1

实施例58:(6-(苯基磺酰胺)吡啶-3-基)碳腙酰二腈(化合物58)的制备

步骤58-1:N-(5-硝基吡啶-2-基)苯磺酰胺的制备

将5-硝基吡啶-2-胺(100mg,0.72mmol)溶解在THF(8mL)中，并将反应温度降低至0℃，然后向其中加入氢化钠(35mg,1.44mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌20分钟后，向其中加入苯磺酰氯(111μL,0.86mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌4.5小时。反应完成后，用二氯甲烷和蒸馏水萃取反应产物，得到有机层，用无水硫酸镁干燥有机层并过滤。将滤液在减压下浓缩，并通过柱色谱法纯化粗制材料，得到105mg(收率:52％)标题化合物。

1

步骤58-2:N-(5-氨基吡啶-2-基)苯磺酰胺的制备

将步骤58-1中获得的N-(5-硝基吡啶-2-基)苯磺酰胺(105mg,0.37mmol)和10％Pd/C(45mg,0.04mmol)溶解在甲醇(4mL)中，将反应混合物在氢气气氛下室温搅拌1小时。反应完成后，用硅藻土过滤反应混合物，以从反应混合物中除去催化剂。将滤液在减压下浓缩，并通过柱色谱法纯化粗制材料，得到94mg(收率:52％)标题化合物。

1

步骤58-3:(6-(苯基磺酰胺)吡啶-3-基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤58-2中获得的N-(5-氨基吡啶-2-基)苯磺酰胺(42mg,0.17mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到24mg(收率:44％)标题化合物。

1

实施例59:(6-(4-甲氧基苯基磺酰胺)吡啶-3-基)碳腙酰二腈(化合物59)的制备

步骤59-1:4-甲氧基-N-(5-硝基吡啶-2-基)苯磺酰胺的制备

除了用4-甲氧基苯-1-磺酰氯(411mg,2.15mmol)代替苯磺酰氯之外，以与上述实施例58的步骤58-1相同的方式，得到191mg(收率:43％)标题化合物。

1

步骤59-2:N-(5-氨基吡啶-2-基)-4-甲氧基苯磺酰胺的制备

除了用步骤59-1中获得的4-甲氧基-N-(5-硝基吡啶-2-基)苯磺酰胺(285mg,0.92mmol)代替N-(5-硝基吡啶-2-基)苯磺酰胺之外，以与上述实施例58的步骤58-2相同的方式，得到193mg(收率:75％)标题化合物。

1

步骤59-3:(6-(4-甲氧基苯基磺酰胺)吡啶-3-基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤59-2中获得的N-(5-氨基吡啶-2-基)-4-甲氧基苯磺酰胺(176mg,0.63mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到20mg(收率:9％)标题化合物。

1

实施例60:(6-(吡啶-3-磺酰胺)吡啶-3-基)碳腙酰二腈(化合物60)的制备

步骤60-1:N-(5-硝基吡啶-2-基)吡啶-3-磺酰胺的制备

除了用吡啶-3-磺酰氯(270mg,1.52mmol)代替苯磺酰氯之外，以与上述实施例58的步骤58-1相同的方式，得到115mg(收率:40％)标题化合物。

1

步骤60-2:N-(5-氨基吡啶-2-基)吡啶-3-磺酰胺的制备

除了用步骤60-1中获得的4-甲氧基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡啶-3-磺酰胺(115mg,0.41mmol)代替N-(5-硝基吡啶-2-基)苯磺酰胺之外，以与上述实施例58的步骤58-2相同的方式，得到56mg(收率:54％)标题化合物。

1

步骤60-3:(6-(吡啶-3-磺酰胺)吡啶-3-基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤60-2中获得的N-(5-氨基吡啶-2-基)吡啶-3-磺酰胺(55mg,0.22mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到4mg(收率:5％)标题化合物。

1

实施例61:(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺)吡啶-3-基)碳腙酰二腈(化合物61)的制备

步骤61-1:1-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-磺酰胺的制备

除了用1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(390mg,2.16mmol)代替苯磺酰氯之外，以与上述实施例58的步骤58-1相同的方式，得到187mg(收率:45％)标题化合物。

1

步骤61-2:N-(5-氨基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺的制备

除了用步骤61-1中获得的1-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-磺酰胺(185mg,0.65mmol)代替N-(5-硝基吡啶-2-基)苯磺酰胺之外，以与上述实施例58的步骤58-2相同的方式，得到125mg(收率:75％)标题化合物。

1

步骤61-3:(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺)吡啶-3-基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤61-2中获得的N-(5-氨基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺(124mg,0.49mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到27mg(收率:16％)标题化合物。

1

实施例62:(6-(噻吩-2-磺酰胺)吡啶-3-基)碳腙酰二腈(化合物62)的制备

步骤62-1:N-(5-硝基吡啶-2-基)噻吩-2-磺酰胺的制备

除了用2-噻吩磺酰氯(341mg,1.87mmol)代替苯磺酰氯之外，以与上述实施例58的步骤58-1相同的方式，得到156mg(收率:38％)标题化合物。

1

步骤62-2:N-(5-氨基吡啶-2-基)噻吩-2-磺酰胺的制备

除了用步骤62-1中获得的N-(5-硝基吡啶-2-基)噻吩-2-磺酰胺(148mg,0.52mmol)代替N-(5-硝基吡啶-2-基)苯磺酰胺之外，以与上述实施例58的步骤58-2相同的方式，得到49mg(收率:37％)标题化合物。

1

步骤62-3:(6-(噻吩-2-磺酰胺)吡啶-3-基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤62-2中获得的N-(5-氨基吡啶-2-基)噻吩-2-磺酰胺(49mg,0.19mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到6mg(收率:9％)标题化合物。

1

实施例63:(6-(4-甲基苯基磺酰胺)吡啶-3-基)碳腙酰二腈(化合物63)的制备

步骤63-1:4-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)苯磺酰胺的制备

除了用对甲苯磺酰氯(356mg,1.87mmol)代替苯磺酰氯之外，以与上述实施例58的步骤58-1相同的方式，得到121mg(收率:29％)标题化合物。

1

步骤63-2:N-(5-氨基吡啶-2-基)-4-甲基苯磺酰胺的制备

除了用步骤63-1中获得的4-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)苯磺酰胺(121mg,0.41mmol)代替N-(5-硝基吡啶-2-基)苯磺酰胺之外，以与上述实施例58的步骤58-2相同的方式，得到63mg(收率:58％)标题化合物。

1

步骤63-3:(6-(4-甲基苯基磺酰胺)吡啶-3-基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤63-2中获得的N-(5-氨基吡啶-2-基)-4-甲基苯磺酰胺(60mg,0.27mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到2mg(收率:2％)标题化合物。

1

实施例64:(6-(4-氟苯基磺酰胺)吡啶-3-基)碳腙酰二腈(化合物64)的制备

步骤64-1:4-氟-N-(5-硝基吡啶-2-基)苯磺酰胺的制备

除了用4-氟磺酰氯(420mg,2.16mmol)代替苯磺酰氯之外，以与上述实施例58的步骤58-1相同的方式，得到204mg(收率:38％)标题化合物。

1

步骤64-2:N-(5-氨基吡啶-2-基)-4-氟苯磺酰胺的制备

除了用步骤64-1中获得的4-氟-N-(5-硝基吡啶-2-基)苯磺酰胺(204mg,0.69mmol)代替N-(5-硝基吡啶-2-基)苯磺酰胺之外，以与上述实施例58的步骤58-2相同的方式，得到153mg(收率:83％)标题化合物。

1

步骤64-3:(6-(4-氟苯基磺酰胺)吡啶-3-基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤64-2中获得的N-(5-氨基吡啶-2-基)-4-氟苯磺酰胺(150mg,0.56mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到58mg(收率:29％)标题化合物。

1

实施例65:(4-(N-(6-甲基吡啶-3-基)氨磺酰基)苯基)碳腙酰二腈(化合物65)的制备

步骤65-1:N-(6-甲基吡啶-3-基)-4-硝基苯磺酰胺的制备

将5-氨基-2-甲基吡啶(49mg,0.45mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并将反应温度降低至0℃，然后向其中加入吡啶(55μL,0.68mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌5分钟后，向其中加入4-硝基苯磺酰氯(100mg,0.45mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌1.5小时。反应完成后，用二氯甲烷和蒸馏水萃取反应产物，得到有机层，用无水硫酸镁干燥有机层并过滤。将滤液在减压下浓缩，并通过柱色谱法纯化粗制材料，得到70mg(收率:52％)标题化合物。

1

步骤65-2:4-氨基-N-(6-甲基吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备

将步骤65-1中获得的N-(6-甲基吡啶-3-基)-4-硝基苯磺酰胺(142mg,0.48mmol)和10％Pd/C(57mg,0.05mmol)溶解在乙酸乙酯(6mL)中，将反应混合物在氢气气氛下室温搅拌1小时。反应完成后，用硅藻土过滤反应混合物，以从反应混合物中除去催化剂。将滤液在减压下浓缩，并通过柱色谱法纯化粗制材料，得到107mg(收率:84％)标题化合物。

1

步骤65-3:(4-(N-(6-甲基吡啶-3-基)氨磺酰基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤65-2中获得的4-氨基-N-(6-甲基吡啶-3-基)苯磺酰胺(105mg,0.40mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到115mg(收率:84％)标题化合物。

1

实施例66:(4-(N-(4-甲氧基苯基)氨磺酰基)苯基)碳腙酰二腈(化合物66)的制备

步骤66-1:N-(4-甲氧基苯基)-4-硝基苯磺酰胺的制备

除了用4-甲氧基苯胺(150mg,1.22mmol)代替5-氨基-2-甲基吡啶之外，以与上述实施例65的步骤65-1相同的方式，得到182mg(收率:48％)标题化合物。

1

步骤66-2:4-氨基-N-(4-甲氧基苯基)苯磺酰胺的制备

除了用步骤66-1中获得的N-(4-甲氧基苯基)-4-硝基苯磺酰胺(180mg,0.58mmol)代替N-(6-甲基吡啶-3-基)-4-硝基苯磺酰胺之外，以与上述实施例65的步骤65-2相同的方式，得到149mg(收率:91％)标题化合物。

1

步骤66-3:(4-(N-(4-甲氧基苯基)氨磺酰基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤66-2中获得的4-氨基-N-(4-甲氧基苯基)苯磺酰胺(145mg,0.52mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到42mg(收率:22％)标题化合物。

1

实施例67:(4-(N-(5-甲基吡嗪-2-基)氨磺酰基)苯基)碳腙酰二腈(化合物67)的制备

步骤67-1:N-(5-甲基吡嗪-2-基)-4-硝基苯磺酰胺的制备

除了用5-甲基吡嗪-2-胺(74mg,0.68mmol)代替5-氨基-2-甲基吡啶之外，以与上述实施例65的步骤65-1相同的方式，得到41mg(收率:20％)标题化合物。

1

步骤67-2:4-氨基-N-(4-甲基吡嗪-2-基)苯磺酰胺的制备

除了用步骤67-1中获得的N-(5-甲基吡嗪-2-基)-4-硝基苯磺酰胺(166mg,0.56mmol)代替N-(6-甲基吡啶-3-基)-4-硝基苯磺酰胺之外，以与上述实施例65的步骤65-2相同的方式，得到66mg(收率:44％)标题化合物。

1

步骤67-3:(4-(N-(5-甲基吡嗪-2-基)氨磺酰基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤67-2中获得的4-氨基-N-(4-甲基吡嗪-2-基)苯磺酰胺(65mg,0.25mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到5mg(收率:5％)标题化合物。

1

实施例68:(6-苯氧基吡啶-3-基)碳腙酰二腈(化合物68)的制备

步骤68-1:5-硝基-2-苯氧基吡啶的制备

将2-氯-5-硝基吡啶(200mg,1.26mmol)溶解在DMF中，并向其中加入苯酚(133μL,1.51mmol)和碳酸钾(698mg,1.84mmol)。将反应混合物在微波中于150℃搅拌1小时。反应完成后，用蒸馏水和乙酸乙酯萃取反应产物，得到有机层，用无水硫酸镁干燥有机层并过滤。将滤液在减压下浓缩，并通过柱色谱法纯化粗制材料，得到121mg(收率:44％)标题化合物。

1

步骤68-2:6-苯氧基吡啶-3-胺的制备

除了用步骤68-1中获得的5-硝基-2-苯氧基吡啶(100mg,0.46mmol)代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到64mg(收率:74％)标题化合物。

1

步骤68-3:(6-苯氧基吡啶-3-基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤68-2中获得的6-苯氧基吡啶-3-胺(50mg,0.27mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到14mg(收率:19％)标题化合物。

1

实施例69:(6-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈(化合物69)的制备

步骤69-1:2-(3-氟苯氧基)-5-硝基吡啶的制备

除了用3-氟苯酚代替苯酚之外，以与上述实施例68的步骤68-1相同的方式，得到267mg(收率:90％)标题化合物。

1

步骤69-2:6-(3-氟苯氧基)吡啶-3-胺的制备

除了用步骤69-1中获得的2-(3-氟苯氧基)-5-硝基吡啶(260mg,1.11mmol)代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到172mg(收率:76％)标题化合物。

1

步骤69-3:(6-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤69-2中获得的6-(3-氟苯氧基)吡啶-3-胺(150mg,0.73mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到92mg(收率:44％)标题化合物。

1

实施例70:(5-苯氧基吡啶-2-基)碳腙酰二腈(化合物70)的制备

步骤70-1:2-硝基-5-苯氧基吡啶的制备

除了用5-氯-2-硝基吡啶(300mg,1.89mmol)代替2-氯-5-硝基吡啶之外，以与上述实施例68的步骤68-1相同的方式，得到73mg(收率:18％)标题化合物。

1

步骤70-2:5-苯氧基吡啶-2-胺的制备

除了用步骤70-1中获得的2-硝基-5-苯氧基吡啶(150mg,0.69mmol)代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到73mg(收率:56％)标题化合物。

1

步骤70-3:(5-苯氧基吡啶-2-基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤70-2中获得的5-苯氧基吡啶-2-胺(150mg,0.80mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到132mg(收率:62％)标题化合物。

1

实施例71:(3-氟-4-苯氧基苯基)碳腙酰二腈(化合物71)的制备

步骤71-1:2-氟-4-硝基-1-苯氧基苯的制备

除了用1,2-二氟-4-硝基苯(0.30mL,2.71mmol)代替2-氯-5-硝基吡啶之外，以与上述实施例68的步骤68-1相同的方式，得到619mg(收率:98％)标题化合物。

1

步骤71-2:3-氟-4-苯氧基苯胺的制备

除了用步骤71-1中获得的2-氟-4-硝基-1-苯氧基苯(630mg,2.70mmol)代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到536mg(收率:98％)标题化合物。

1

步骤71-3:(3-氟-4-苯氧基苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤71-2中获得的3-氟-4-苯氧基苯胺(300mg,1.48mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到275mg(收率:66％)标题化合物。

1

实施例72:(3-氟-4-(吡啶-3-基氧基)苯基)碳腙酰二腈(化合物72)的制备

步骤72-1:3-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶的制备

除了用1,2-二氟-4-硝基苯(0.20mL,1.81mmol)代替2-氯-5-硝基吡啶，以及用3-羟基吡啶(206mg,2.17mmol)代替苯酚之外，以与上述实施例68的步骤68-1相同的方式，得到标题化合物，并用于下一步而无需额外纯化。

步骤72-1:3-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶的制备

除了用步骤72-1中获得的3-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶(400mg,1.71mmol)代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到295mg(收率:84％)标题化合物。

1

步骤72-3:(3-氟-4-(吡啶-3-基氧基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤72-2中获得的3-氟-4-(吡啶-3-基氧基)苯胺(280mg,1.37mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到361mg(收率:94％)标题化合物。

1

实施例73:(4-苯氧基-3-(三氟甲基)苯基)碳腙酰二腈(化合物73)的制备

步骤73-1:4-硝基-1-苯氧基-2-(三氟甲基)苯的制备

除了用1-氟-4-硝基-2-(三氟甲基)苯(0.20mL,1.46mmol)代替2-氯-5-硝基吡啶之外，以与上述实施例68的步骤68-1相同的方式，得到404mg(收率:98％)标题化合物。

1

步骤73-2:4-苯氧基-3-(三氟甲基)苯胺的制备

除了用步骤73-1中获得的4-硝基-1-苯氧基-2-(三氟甲基)苯(350mg,1.24mmol)代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到305mg(收率:97％)标题化合物。

1

步骤73-3:(4-苯氧基-3-(三氟甲基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤73-2中获得的4-苯氧基-3-(三氟甲基)苯胺(200mg,0.79mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到206mg(收率:79％)标题化合物。

1

实施例74:(3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)苯基)碳腙酰二腈(化合物74)的制备

步骤74-1:3-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶的制备

除了用2-氟-5-硝基甲苯(200mg,1.29mmol)代替2-氯-5-硝基吡啶，以及用3-羟基嘧啶(147mg,1.55mmol)代替苯酚之外，以与上述实施例68的步骤68-1相同的方式，得到标题化合物，并用于下一步而无需额外纯化。

步骤74-2:3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)苯胺的制备

除了用步骤74-1中获得的3-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶(250mg,1.09mmol)代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到215mg(收率:99％)标题化合物。

1

步骤74-3:(3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤74-2中获得的3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)苯胺(200mg,0.10mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到226mg(收率:82％)标题化合物。

1

实施例75:甲基(5-苯氧基吡啶-2-基)碳腙酰二腈(化合物75)的制备

在氮气氛下，将实施例70中制备的(5-苯氧基吡啶-2-基)碳腙酰二腈(50mg,0.19mmol)溶解在DMF中。在室温下向反应溶液中加入叔丁醇钾(28mg,0.25mmol)，并向其中加入碘甲烷(24μL,0.38mmol)，然后将反应混合物在60℃下搅拌12小时。反应完成后，用蒸馏水和乙酸乙酯萃取反应产物，得到有机层，用无水硫酸镁干燥有机层并过滤。将滤液在减压下浓缩，并通过柱色谱法纯化粗制材料，得到8mg(收率:15％)标题化合物。

1

实施例76:(6-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基)(甲基)碳腙酰二腈(化合物76)的制备

除了用实施例69中获得的(6-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈(50mg,0.18mmol)代替(5-苯氧基吡啶-2-基)碳腙酰二腈之外，以与上述实施例75相同的方式，得到7mg(收率:13％)标题化合物。

1

实施例77:(3-氟-4-苯氧基苯基)(甲基)碳腙酰二腈(化合物77)的制备

除了用实施例71中制备的(3-氟-4-苯氧基苯基)碳腙酰二腈(100mg,0.36mmol)代替(5-苯氧基吡啶-2-基)碳腙酰二腈之外，以与上述实施例75相同的方式，得到66mg(收率:63％)标题化合物。

1

实施例78:甲基(4-苯氧基-3-(三氟甲基)苯基)碳腙酰二腈(化合物78)的制备

除了用实施例73中制备的(4-苯氧基-3-(三氟甲基)苯基)碳腙酰二腈(100mg,0.30mmol)代替(5-苯氧基吡啶-2-基)碳腙酰二腈之外，以与上述实施例75相同的方式，得到52mg(收率:50％)标题化合物。

1

实施例79:(3-甲基-4-(吡啶-4-基氧基)苯基)碳腙酰二腈(化合物79)的制备

步骤79-1:4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶的制备

除了用2-氟-5-硝基甲苯(200mg,1.29mmol)代替2-氯-5-硝基吡啶，以及用4-羟基嘧啶(147mg,1.55mmol)代替苯酚之外，以与上述实施例68的步骤68-1相同的方式，得到61mg(收率:20％)标题化合物。

1

步骤79-2:3-甲基-4-(吡啶-4-基氧基)苯胺的制备

除了用步骤79-1中获得的4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶(50mg,0.202mmol)代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到31mg(收率:72％)标题化合物。

1

步骤79-3:(3-甲基-4-(吡啶-4-基氧基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤79-2中获得的3-甲基-4-(吡啶-4-基氧基)苯胺(30mg,0.15mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到22mg(收率:46％)标题化合物。

1

实施例80:(3-氟-4-(吡啶-4-基氧基)苯基)碳腙酰二腈(化合物80)的制备

步骤80-1:4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶的制备

除了用1,2-二氟-4-硝基苯(0.20mL,1.81mmol)代替2-氯-5-硝基吡啶，以及用4-羟基嘧啶(206mg,2.17mmol)代替苯酚之外，以与上述实施例68的步骤68-1相同的方式，得到353mg(收率:42％)标题化合物。

1

步骤80-2:3-氟-4-(吡啶-4-基氧基)苯胺的制备

除了用步骤80-1中获得的4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶(340mg,1.45mmol)代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到94mg(收率:32％)标题化合物。

1

步骤80-3:(3-氟-4-(吡啶-5-基氧基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤80-2中获得的3-氟-4-(吡啶-4-基氧基)苯胺(80mg,0.39mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到105mg(收率:95％)标题化合物。

1

实施例81:(3-甲基-4-(嘧啶-5-基氧基)苯基)碳腙酰二腈(化合物81)的制备

步骤81-1:5-(2-甲基-4-硝基苯氧基)嘧啶的制备

除了用2-氟-5-硝基甲苯(200mg,1.29mmol)代替2-氯-5-硝基吡啶，以及用5-羟基嘧啶(149mg,1.55mmol)代替苯酚之外，以与上述实施例68的步骤68-1相同的方式，得到121mg(收率:41％)标题化合物。

1

步骤81-2:3-甲基-4-(嘧啶-5-基氧基)苯胺的制备

除了用步骤81-1中获得的5-(2-甲基-4-硝基苯氧基)嘧啶(100mg,0.43mmol)代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到80mg(收率:92％)标题化合物。

1

步骤81-3:(3-氟-4-(嘧啶-5-基氧基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤81-2中获得的3-氟-4-(嘧啶-5-基氧基)苯胺(150mg,0.73mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到65mg(收率:67％)标题化合物。

1

实施例82:(3-氟-4-(嘧啶-5-基氧基)苯基)碳腙酰二腈(化合物82)的制备

步骤82-1:5-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶的制备

除了用1,2-二氟-4-硝基苯(0.20mL,1.81mmol)代替2-氯-5-硝基吡啶，以及用5-羟基嘧啶(208mg,2.17mmol)代替苯酚之外，以与上述实施例68的步骤68-1相同的方式，得到346mg(收率:81％)标题化合物。

1

步骤82-2:3-氟-4-(嘧啶-5-基氧基)苯胺的制备

除了用步骤82-1中获得的5-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶(300mg,1.28mmol)代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到180mg(收率:69％)标题化合物。

1

步骤82-3:(3-氟-4-(嘧啶-5-基氧基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤82-2中获得的3-氟-4-(嘧啶-5-基氧基)苯胺(150mg,0.73mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到93mg(收率:45％)标题化合物。

1

实施例83:(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)碳腙酰二腈(化合物83)的制备

步骤83-1:4-(吡啶-2-基氧基)苯胺的制备

将4-氨基苯酚(200mg,1.83mmol)溶解在二甲基亚砜中后，向其中加入2-氟吡啶(158μL,1.83mmol)和碳酸铯(716mg,2.20mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌12小时。反应完成后，用蒸馏水和乙酸乙酯萃取反应产物，得到有机层，用无水硫酸镁干燥有机层并过滤。将滤液在减压下浓缩，并通过柱色谱法纯化粗制材料，得到113mg(收率:33％)标题化合物。

1

步骤83-2:(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤83-1中获得的4-(吡啶-2-基氧基)苯胺(100mg,0.54mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到67mg(收率:48％)标题化合物。

1

实施例84:(4-(吡嗪-2-基氧基)苯基)碳腙酰二腈(化合物84)的制备

步骤84-1:4-(吡嗪-2-基氧基)苯胺的制备

除了用2-氟吡嗪(148μL,1.83mmol)代替2-氟吡啶之外，以与上述实施例83的步骤83-1相同的方式，得到268mg(收率:78％)标题化合物。

1

步骤84-2:(4-(吡嗪-2-基氧基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤84-1中获得的4-(吡嗪-2-基氧基)苯胺(200mg,1.07mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到66mg(收率:23％)标题化合物。

1

实施例85:(4-(吡啶-3-基氧基)苯基)碳腙酰二腈(化合物85)的制备

步骤85-1:4-(吡啶-3-基氧基)苯胺的制备

除了用3-氟吡啶(158μL,1.83mmol)代替2-氟吡啶之外，以与上述实施例83的步骤83-1相同的方式，得到62mg(收率:18％)标题化合物。

1

步骤85-2:(4-(吡啶-3-基氧基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤85-1中获得的4-(吡啶-3-基氧基)苯胺(50mg,0.27mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到18mg(收率:25％)标题化合物。

1

实施例86:(4-(2-氰基苯氧基)苯基)碳腙酰二腈(化合物86)的制备

步骤86-1:2-(4-氨基苯氧基)苄腈

除了用2-氟苄腈(195μL,1.83mmol)代替2-氟吡啶之外，以与上述实施例83的步骤83-1相同的方式，得到308mg(收率:80％)标题化合物。

1

步骤86-2:(4-(2-氰基苯氧基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤86-1中获得的2-(4-氨基苯氧基)苄腈(250mg,1.19mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到246mg(收率:72％)标题化合物。

1

实施例87:(4-(4-氰基苯氧基)苯基)碳腙酰二腈(化合物87)的制备

步骤87-1:4-(4-氨基苯氧基)苄腈的制备

除了用4-氟苄腈(222mg,1.83mmol)代替2-氟吡啶之外，以与上述实施例83的步骤83-1相同的方式，得到295mg(收率:76％)标题化合物。

1

步骤87-2:(4-(4-氰基苯氧基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤87-1中获得的4-(4-氨基苯氧基)苄腈(250mg,1.19mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到196mg(收率:57％)标题化合物。

1

实施例88:(4-(3-氰基苯氧基)苯基)碳腙酰二腈(化合物88)的制备

步骤88-1:3-(4-氨基苯氧基)苄腈的制备

除了用3-氯苄腈(252mg,1.83mmol)代替2-氟吡啶之外，以与上述实施例83的步骤83-1相同的方式，得到46mg(收率:12％)标题化合物。

1

步骤88-2:(4-(3-氰基苯氧基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤88-1中获得的3-(4-氨基苯氧基)苄腈(46mg,0.22mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到25mg(收率:40％)标题化合物。

1

实施例89:(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基氧基)苯基)碳腙酰二腈(化合物89)的制备

步骤89-1:4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基氧基)苯胺的制备

除了用5-氟-2-(三氟甲基)吡啶(221μL,1.83mmol)代替2-氟吡啶之外，以与上述实施例83的步骤83-1相同的方式，得到250mg(收率:54％)标题化合物。

1

步骤89-2:(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基氧基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤89-1中获得的4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基氧基)苯胺(200mg,0.79mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到51mg(收率:19％)标题化合物。

1

实施例90:(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)碳腙酰二腈(化合物90)的制备

步骤90-1:4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯胺的制备

除了用2-氟-5-(三氟甲基)吡啶(221μL,1.83mmol)代替2-氟吡啶之外，以与上述实施例83的步骤83-1相同的方式，得到396mg(收率:85％)标题化合物。

1

步骤90-2:(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤90-1中获得的4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯胺(300mg,1.18mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到241mg(收率:62％)标题化合物。

1

实施例91:(4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)碳腙酰二腈(化合物91)的制备

步骤91-1:4-(嘧啶-2-基氧基)苯胺的制备

除了用2-氟嘧啶(115μL,1.83mmol)代替2-氟吡啶之外，以与上述实施例83的步骤83-1相同的方式，得到142mg(收率:41％)标题化合物。

1

步骤91-2:(4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤91-1中获得的4-(嘧啶-2-基氧基)苯胺(100mg,0.53mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到118mg(收率:84％)标题化合物。

1

实施例92:(4-(哒嗪-3-基氧基)苯基)碳腙酰二腈(化合物92)的制备

步骤92-1:4-(哒嗪-3-基氧基)苯胺的制备

除了用2-氯哒嗪(161μL,1.83mmol)代替2-氟吡啶之外，以与上述实施例83的步骤83-1相同的方式，得到120mg(收率:35％)标题化合物。

1

步骤92-2:(4-(哒嗪-3-基氧基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤92-1中获得的4-(哒嗪-3-基氧基)苯胺(100mg,0.53mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到79mg(收率:56％)标题化合物。

1

实施例93:(4-(2-氟苯氧基)苯基)碳腙酰二腈(化合物93)的制备

步骤93-1:4-(2-氟苯氧基)苯胺的制备

除了用1,2-二氟苯(181μL,1.83mmol)代替2-氟吡啶之外，以与上述实施例83的步骤83-1相同的方式，得到113mg(收率:30％)标题化合物。

1

步骤93-2:(4-(2-氟苯氧基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤93-1中获得的4-(2-氟苯氧基)苯胺(110mg,0.54mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到38mg(收率:25％)标题化合物。

1

实施例94:(4-(3-氟苯氧基)苯基)碳腙酰二腈(化合物94)的制备

步骤94-1:4-(3-氟苯氧基)苯胺的制备

除了用1,3-二氟苯(180μL,1.83mmol)代替2-氟吡啶之外，以与上述实施例83的步骤83-1相同的方式，得到175mg(收率:47％)标题化合物。

1

步骤94-2:(4-(3-氟苯氧基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤94-1中获得的4-(3-氟苯氧基)苯胺(170mg,0.84mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到45mg(收率:19％)标题化合物。

1

实施例95:(6-(苄氧基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈(化合物95)的制备

步骤95-1:2-(苄氧基)-5-硝基吡啶的制备

在氮气氛下，将苯甲醇(300mg,2.77mmol)溶解在THF中，向其中加入60％NaH(133mg,3.32mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌1小时。然后，向其中加入2-氯-5-硝基吡啶(439mg,2.77mmol)，并将反应混合物再搅拌2小时。反应完成后，用蒸馏水和乙酸乙酯萃取反应产物，得到有机层，用无水硫酸镁干燥有机层并过滤。将滤液在减压下浓缩，用乙醚固化，并过滤得到217mg(收率:34％)固态标题化合物。

1

步骤95-2:5-(苄氧基)吡啶-3-胺的制备

将步骤95-1中获得的2-(苄氧基)-5-硝基吡啶(100mg,0.43mmol)溶解在THF中后，向其中加入NH

1

步骤95-3:(6-(苄氧基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤95-2中获得的6-(苄氧基)吡啶-3-胺(100mg,0.5mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到21mg(收率:15％)标题化合物。

1

实施例96:(6-(4-(三氟甲基)苄氧基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈(化合物96)的制备

步骤96-1:5-硝基-2-(4-(三氟甲基)苄氧基)吡啶的制备

除了用(4-(三氟甲基)苯基)甲醇(300mg,1.7mmol)代替苯甲醇之外，以与上述实施例95的步骤95-1相同的方式，得到253.7mg(收率:60％)标题化合物。

1

步骤96-2:6-(4-(三氟甲基)苄氧基)吡啶-3-胺的制备

除了用步骤96-1中获得的5-硝基-2-(4-(三氟甲基)苄氧基)吡啶(200mg,0.67mmol)代替2-(苄氧基)-5-硝基吡啶之外，以与上述实施例95的步骤95-2相同的方式，得到158mg(收率:88％)标题化合物。

1

步骤96-3:(6-(4-(三氟甲基)苄氧基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤96-2中获得的6-(4-(三氟甲基)苄氧基)吡啶-3-胺(40mg,0.15mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到12mg(收率:24％)标题化合物。

1

实施例97:(4-(苄氧基)-3-(三氟甲基)苯基)碳腙酰二腈(化合物97)的制备

步骤97-1:1-(苄氧基)-4-硝基2-(三氟甲基)苯的制备

以与上述实施例68的步骤68-1相同的方式，将1-氟-4-硝基-2-(三氟甲基)苯(0.2mL,1.4mmol)溶解在二甲基甲酰胺中，向其中加入苯甲醇(174μL,1.68mmol)和碳酸钾(290mg,2.1mmol)，并使用微波在150℃下将反应混合物搅拌1小时。反应完成后，用蒸馏水和乙酸乙酯萃取反应产物，得到有机层，用无水硫酸镁干燥有机层并过滤。将滤液在减压下浓缩，并通过柱色谱法纯化粗制材料，得到305mg(收率:73％)标题化合物。

1

步骤97-2:4-(苄氧基)-3-(三氟甲基)苯胺的制备

以与上述实施例96的步骤96-2相同的方式，将1-(苄氧基)-4-硝基-2-(三氟甲基)苯(150mg,0.5mmol)溶解在THF中，并向其中加入NH

1

步骤97-3:(4-(苄氧基)-3-(三氟甲基)苯基)碳腙酰二腈的制备

以与上述实施例34的步骤34-3相同的方式，将4-(苄氧基)-3-(三氟甲基)苯胺(50mg,0.19mmol)和亚硝酸钠(19mg，0.28mmol)溶解在乙醇中，并使用1.0M盐酸水溶液(0.56mL,0.56mmol)形成重氮盐。形成重氮盐后，向其中加入丙二腈(25mg,0.38mmol)，得到37mg(收率:56％)标题化合物。

1

实施例98:(3-(三氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苄氧基)苯基)碳腙酰二腈(化合物98)的制备

步骤98-1:4-硝基-2-(三氟甲基)-1-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯的制备

以与上述实施例95的步骤95-1相同的方式，在氮气氛下，将(4-(三氟甲基)苯基)甲醇(164μL,1.2mmol)溶解在THF溶液中，并向其中加入60％NaH(72mg,1.8mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。30分钟后，向其中加入1-氟-4-硝基-2-(三氟甲基)苯(137μL,1mmol)，并将反应混合物搅拌2小时。反应完成后，用蒸馏水和乙酸乙酯萃取反应产物，得到有机层，用无水硫酸镁干燥有机层并过滤。将滤液在减压下浓缩，并通过柱色谱法纯化粗制材料，得到266mg(收率:73％)标题化合物。

1

步骤98-2:3-(三氟甲基)-4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯胺的制备

以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，将4-硝基-2-(三氟甲基)-1-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯(183mg,0.5mmol)和10％Pd/C(10.6mg,0.1mmol)溶解在1,4-二噁烷中，在氢气气氛下获得86.4mg(收率:52％)标题化合物。

1

步骤98-3:(3-(三氟甲基)-4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)碳腙酰二腈的制

以与上述实施例34的步骤34-3相同的方式，将3-(三氟甲基)-4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯胺(60mg,0.18mmol)和亚硝酸钠(19mg，0.28mmol)溶解在乙醇中，并使用1.0M盐酸水溶液(0.54mL，0.54mmol)形成重氮盐。形成重氮盐后，向其中加入丙二腈(24mg,0.36mmol)，得到30mg(收率:41％)标题化合物。

1

实施例99:(6-(4-甲基苄氧基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈(化合物99)的制备

步骤99-1:2-((4-甲基苄基)氧基)-5-硝基吡啶的制备

以与上述实施例85的步骤85-1相同的方式，在氮气氛下，将对甲基苯甲醇(160mg,1.3mmol)溶解在THF溶液中，并向其中加入60％NaH(72mg,1.8mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。30分钟后，向其中加入2-氯-5-硝基吡啶(160mg,1mmol)，并将反应混合物搅拌2小时。反应完成后，用蒸馏水和乙酸乙酯萃取反应产物，得到有机层，用无水硫酸镁干燥有机层并过滤。将滤液在减压下浓缩，并通过柱色谱法纯化粗制材料，得到140mg(收率:57％)标题化合物。

1

步骤99-2:6-(4-甲基苄氧基)吡啶-3-胺的制备

以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，将2-((4-甲基苄基)氧基)-5-硝基吡啶(100mg,0.41mmol)和10％Pd/C(8.71mg,0.08mmol)溶解在1,4-二噁烷中，在氢气气氛下获得60mg(收率:68％)标题化合物。

1

步骤99-3:(6-(4-甲基苄氧基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈的制备

以与上述实施例34的步骤34-3相同的方式，将6-((4-甲基苄基)氧基)吡啶-3-胺(54mg,0.25mmol)和亚硝酸钠(26mg，0.38mmol)溶解在乙醇中，并使用1.0M盐酸水溶液(0.76mL,0.76mmol)形成重氮盐。形成重氮盐后，向其中加入丙二腈(33mg,0.5mmol)，得到19mg(收率:26％)标题化合物。

1

实施例100:(6-苯乙氧基吡啶-3-基)碳腙酰二腈(化合物100)的制备

步骤100-1:5-硝基-2-苯乙基吡啶的制备

以与实施例95的步骤95-1相同的方式，在氮气氛下，将2-苯基乙烷-1-醇(144μL,1.20mmol)溶解在THF溶液中，并向其中加入60％NaH(72mg,1.8mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。30分钟后，向其中加入2-氯-5-硝基-吡啶(158mg,1.0mmol)，并将反应混合物再搅拌4小时。反应完成后，用蒸馏水和乙酸乙酯萃取反应产物，得到有机层，用无水硫酸镁干燥有机层并过滤。将滤液在减压下浓缩，并通过柱色谱法纯化粗制材料，得到112mg(收率:50％)标题化合物。

1

步骤100-2:6-苯乙氧基吡啶-3-胺的制备

以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，将5-硝基-2-苯乙基吡啶(50mg,0.2mmol)和10％Pd/C(4.5mg,0.04mmol)溶解在1,4-二噁烷中，在氢气气氛下获得34mg(收率:80％)标题化合物。

1

步骤100-3:(6-苯乙氧基吡啶-3-基)碳腙酰二腈的制备

以与上述实施例34的步骤34-3相同的方式，将6-苯乙氧基吡啶-3-胺(30mg,0.14mmol)和亚硝酸钠(15mg，0.21mmol)溶解在乙醇中，并使用1.0M盐酸水溶液(0.42mL,0.42mmol)形成重氮盐。形成重氮盐后，向其中加入丙二腈(19mg,0.28mmol)，得到18mg(收率:44％)标题化合物。

1

实施例101:(4-苯乙氧基-3-(三氟甲基)苯基)碳腙酰二腈(化合物101)的制备

步骤101-1:4-硝基-1-苯乙氧基-2-(三氟甲基)苯的制备

以与上述实施例85的步骤85-1相同的方式，在氮气氛下，将2-苯基乙烷-1-醇(258μL,2.15mmol)溶解在THF溶液中，并向其中加入60％NaH(115mg,2.87mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。30分钟后，向其中加入1-氟-4-硝基-2-(三氟甲基)苯(0.2mL,1.43mmol)，并将反应混合物搅拌4小时。反应完成后，用蒸馏水和乙酸乙酯萃取反应产物，得到有机层，用无水硫酸镁干燥有机层并过滤。将滤液在减压下浓缩，并通过柱色谱法纯化粗制材料，得到332mg(收率:74％)标题化合物。

1

步骤101-2:4-苯乙氧基-3-(三氟甲基)苯胺的制备

以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，将4-硝基-1-苯乙氧基-2-(三氟甲基)苯(250mg,0.8mmol)和10％Pd/C(17mg,0.16mmol)溶解在1,4-二噁烷中，在氢气气氛下获得194mg(收率:86％)标题化合物。

1

步骤101-3:(4-苯乙氧基-3-(三氟甲基)苯基)碳腙酰二腈的制备

以与上述实施例34的步骤34-3相同的方式，将4-苯乙氧基-3-(三氟甲基)苯胺(50mg,0.18mmol)和亚硝酸钠(19mg，0.27mmol)溶解在乙醇中，并使用1.0M盐酸水溶液(0.53mL,0.53mmol)形成重氮盐。形成重氮盐后，向其中加入丙二腈(24mg,0.36mmol)，得到55mg(收率:85％)标题化合物。

1

实施例102:(6-(4-甲氧基苯乙氧基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈(化合物102)的制备

步骤102-1:2-(4-甲氧基苯乙氧基)-5-硝基吡啶的制备

以与上述实施例95的步骤95-1相同的方式，在氮气氛下，将2-(4-甲氧基苯基)乙烷-1-醇(183mg,1.20mmol)溶解在THF溶液中，并向其中加入60％NaH(72mg,1.8mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。30分钟后，向其中加入2-氯-5-硝基-吡啶(160mg,1.0mmol)，并将反应混合物搅拌3小时。反应完成后，用蒸馏水和乙酸乙酯萃取反应产物，得到有机层，用无水硫酸镁干燥有机层并过滤。将滤液在减压下浓缩，并通过柱色谱法纯化粗制材料，得到184mg(收率:67％)标题化合物。

1

步骤102-2:6-(4-甲氧基苯乙氧基)吡啶-3-胺的制备

以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，将2-(4-甲氧基苯乙氧基)-5-硝基吡啶(140mg,0.51mmol)和10％Pd/C(11mg,0.1mmol)溶解在1,4-二噁烷中，在氢气气氛下获得62mg(收率:50％)标题化合物。

1

步骤102-3:(6-(4-甲氧基苯乙氧基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈的制备

以与上述实施例34的步骤34-3相同的方式，将6-(4-甲氧基苯乙氧基)吡啶-3-胺(50mg,0.18mmol)和亚硝酸钠(19mg，0.27mmol)溶解在乙醇中，并使用1.0M盐酸水溶液(0.55mL,0.55mmol)形成重氮盐。形成重氮盐后，向其中加入丙二腈(24mg,0.36mmol)，得到24mg(收率:41％)标题化合物。

1

实施例103:(6-(4-(三氟甲基)苯乙氧基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈(化合物103)的制备

步骤103-1:5-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯乙氧基)吡啶的制备

以与上述步骤95-1相同的方式，在氮气氛下，将2-(4-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-醇(0.18mL,1.20mmol)溶解在THF溶液中，并向其中加入60％NaH(72mg,1.8mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。30分钟后，向其中加入2-氯-5-硝基-吡啶(160mg,1.0mmol)，并将反应混合物搅拌3小时。反应完成后，用蒸馏水和乙酸乙酯萃取反应产物，得到有机层，用无水硫酸镁干燥有机层并过滤。将滤液在减压下浓缩，并通过柱色谱法纯化粗制材料，得到215mg(收率:69％)标题化合物。

1

步骤103-2:6-(4-(三氟甲基)苯乙氧基)吡啶-3-胺的制备

以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，将5-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯乙氧基)吡啶(160mg,0.51mmol)和10％Pd/C(11mg,0.1mmol)溶解在1,4-二噁烷中，在氢气气氛下获得94mg(收率:67％)标题化合物。

1

步骤103-3:(6-(4-(三氟甲基)苯乙氧基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈的制备

以与上述实施例34的步骤34-3相同的方式，将6-(4-(三氟甲基)苯乙氧基)吡啶-3-胺(70mg,0.25mmol)和亚硝酸钠(26mg，0.37mmol)溶解在乙醇中，并使用1.0M盐酸水溶液(0.74mL,0.74mmol)形成重氮盐。形成重氮盐后，向其中加入丙二腈(33mg,0.5mmol)，得到91mg(收率:100％)标题化合物。

1

实施例104:(3-甲氧基-4-(5-甲基吡嗪-2-基氨甲酰基)苯基)碳腙酰二腈(化合物104)的制备

步骤104-1:2-甲氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-4-硝基苯甲酰胺的制备

除了用2-甲氧基-4-硝基苯甲酸(200mg,1.01mmol)代替5-硝基胆酸，以及用5-甲基吡嗪-2-胺(111mg,1.01mmol)代替对甲苯胺之外，以与上述实施例34的步骤34-1相同的方式，得到185mg(收率:63％)标题化合物。

1

步骤104-2:4-氨基-2-甲氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺的制备

除了用步骤104-1中获得的2-甲氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-4-硝基苯甲酰胺(183mg,0.63mmol)代替5-硝基-N-对甲苯基吡啶酰胺之外，以与上述实施例34的步骤34-2相同的方式，得到135mg(收率:82％)标题化合物。

1

步骤104-3:(3-甲氧基-4-(5-甲基吡嗪-2-基氨甲酰基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤104-2中获得的4-氨基-2-甲氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(70mg,0.27mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到18mg(收率:19％)标题化合物。

1

实施例105:(3-甲氧基-4-(6-甲基吡嗪-2-基氨甲酰基)苯基)碳腙酰二腈(化合物105)的制备

步骤105-1:2-甲氧基-N-(6-甲基吡嗪-2-基)-4-硝基苯甲酰胺的制备

除了用2-甲氧基-4-硝基苯甲酸(200mg,1.01mmol)代替5-硝基胆酸，以及用6-甲基吡嗪-2-胺(111mg,1.01mmol)代替对甲苯胺之外，以与上述实施例34的步骤34-1相同的方式，得到113mg(收率:38％)标题化合物。

1

步骤105-2:4-氨基-2-甲氧基-N-(6-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺的制备

除了用步骤105-1中获得的2-甲氧基-N-(6-甲基吡嗪-2-基)-4-硝基苯甲酰胺(124mg,0.43mmol)代替5-硝基-N-对甲苯基吡啶酰胺之外，以与上述实施例34的步骤34-2相同的方式，得到29mg(收率:26％)标题化合物。

1

步骤105-3:(3-甲氧基-4-(6-甲基吡嗪-2-基氨甲酰基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤105-2中获得的4-氨基-2-甲氧基-N-(6-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(27mg,0.11mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到8mg(收率:24％)标题化合物。

1

实施例106:(3-氯-4-(5-甲基吡嗪-2-基氨甲酰基)苯基)碳腙酰二腈(化合物106)的制备

步骤106-1:2-氯-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-4-硝基苯甲酰胺的制备

除了用2-甲氧基-4-硝基苯甲酸(200mg,1.01mmol)代替5-硝基胆酸，以及用6-甲基吡嗪-2-胺(111mg,1.01mmol)代替对甲苯胺之外，以与上述实施例34的步骤34-1相同的方式，得到174mg(收率:59％)标题化合物。

1

步骤106-2:4-氨基-2-氯-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺的制备

在氮气氛下，将步骤106-1中获得的2-氯-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-4-硝基苯甲酰胺(165mg,0.56mmol)溶解在乙酸(6mL)中，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，用乙酸乙酯过滤铁，用碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯萃取滤液。有机层经无水硫酸镁干燥，并通过柱色谱法纯化，得到60mg(收率:40％)标题化合物。

1

步骤106-3:(3-氯-4-(5-甲基吡嗪-2-基氨甲酰基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤106-2中获得的4-氨基-2-氯-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(60mg,0.23mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到40mg(收率:51％)标题化合物。

1

实施例107:(3-甲氧基-4-(5-甲基吡啶-3-基氨甲酰基)苯基)碳腙酰二腈(化合物107)的制备

步骤107-1:2-甲氧基-N-(5-甲基吡啶-3-基)-4-硝基苯甲酰胺的制备

除了用2-甲氧基-4-硝基苯甲酸(200mg,1.01mmol)代替5-硝基胆酸，以及用3-氨基-5-甲基吡啶(110mg,1.01mmol)代替对甲苯胺之外，以与上述实施例34的步骤34-1相同的方式，得到246mg(收率:84％)标题化合物。

1

步骤107-2:4-氨基-2-甲氧基-N-(5-甲基吡啶-3-基)苯甲酰胺的制备

除了用步骤107-1中获得的2-甲氧基-N-(5-甲基吡啶-3-基)-4-硝基苯甲酰胺(240mg,0.84mmol)代替5-硝基-N-对甲苯基吡啶酰胺之外，以与上述实施例34的步骤34-2相同的方式，得到83mg(收率:38％)标题化合物。

1

步骤107-3:(3-甲氧基-4-(5-甲基吡啶-3-基氨甲酰基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤107-2中获得的4-氨基-2-甲氧基-N-(5-甲基吡啶-3-基)苯甲酰胺(74mg,0.29mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到54mg(收率:55％)标题化合物。

1

实施例108:(3-甲氧基-4-(对甲苯基氨甲酰基)苯基)碳腙酰二腈(化合物108)的制备

步骤108-1:2-甲氧基-4-硝基-N-(对甲苯基)苯甲酰胺的制备

除了用2-甲氧基-4-硝基苯甲酸(150mg,0.76mmol)代替5-硝基胆酸之外，以与上述实施例34的步骤34-1相同的方式，得到150mg(收率:68％)标题化合物。

1

步骤108-2:4-氨基-2-甲氧基-N-(对甲苯基)苯甲酰胺的制备

除了用步骤108-1中获得的2-甲氧基-4-硝基-N-(对甲苯基)苯甲酰胺(135mg,0.47mmol)代替5-硝基-N-对甲苯基吡啶酰胺之外，以与上述实施例34的步骤34-2相同的方式，得到121mg(收率:99％)标题化合物。

1

步骤108-3:(3-甲氧基-4-(对甲苯基氨甲酰基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤108-2中获得的4-氨基-2-甲氧基-N-(对甲苯基)苯甲酰胺(121mg,0.47mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到95mg(收率:60％)标题化合物。

1

实施例109:(3-甲氧基-4-(4-甲氧基苯基氨甲酰基)苯基)碳腙酰二腈(化合物109)的制备

步骤109-1:2-甲氧基-N-(4-甲氧基苯基)-4-硝基苯甲酰胺的制备

除了用2-甲氧基-4-硝基苯甲酸(200mg,1.01mmol)代替5-硝基胆酸，以及用对甲氧基苯胺(125mg,1.01mmol)代替对甲苯胺之外，以与上述实施例34的步骤34-1相同的方式，得到225mg(收率:73％)标题化合物。

1

步骤109-2:4-氨基-2-甲氧基-N-(对甲苯基)苯甲酰胺的制备

除了用步骤109-1中获得的2-甲氧基-N-(4-甲氧基苯基)-4-硝基苯甲酰胺(225mg,0.74mmol)代替5-硝基-N-对甲苯基吡啶酰胺之外，以与上述实施例34的步骤34-2相同的方式，得到173mg(收率:85％)标题化合物。

1

步骤109-3:(3-甲氧基-4-(4-甲氧基苯基氨甲酰基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤109-2中获得的4-氨基-2-甲氧基-N-(4-甲氧基苯基)苯甲酰胺(158mg,0.58mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到90mg(收率:44％)标题化合物。

1

实施例110:(6-(呋喃-3-甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈(化合物110)的制备

步骤110-1:N-(5-硝基吡啶-2-基)呋喃-3-甲酰胺的制备

除了用呋喃-3-羧酸(300mg,2.68mmol)代替5-甲基吡嗪-2-羧酸，以及用2-氨基-5-硝基苯胺(372mg,2.68mmol)代替2-氯-4-硝基苯胺之外，以与上述实施例11的步骤11-1相同的方式，得到444mg(收率:71％)标题化合物。

1

步骤110-2:N-(5-氨基吡啶-2-基)呋喃-3-甲酰胺的制备

除了用步骤110-1中获得的N-(5-硝基吡啶-2-基)呋喃-3-甲酰胺(400mg,1.71mmol)代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到174mg(收率:50％)标题化合物。

1

步骤110-3:(6-(呋喃-3-甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤110-2中获得的N-(5-氨基吡啶-2-基)呋喃-3-甲酰胺(150mg,0.74mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到183mg(收率:89％)标题化合物。

1

实施例111:(3-甲基-4-(噻唑-4-甲酰胺基)苯基)碳腙酰二腈(化合物111)的制备

步骤111-1:N-(2-甲基-4-硝基苯基)噻唑-4-甲酰胺的制备

除了用噻唑-4-羧酸(300mg,2.32mmol)代替5-甲基吡嗪-2-羧酸，以及用2-甲基-4-硝基苯胺(354mg,2.32mmol)代替2-氯-4-硝基苯胺之外，以与上述实施例11的步骤11-1相同的方式，得到204mg(收率:33％)标题化合物。

1

步骤111-2:N-(4-氨基-2-甲基苯基)噻唑-4-甲酰胺的制备

除了用步骤111-1中获得的N-(2-甲基-4-硝基苯基)噻唑-4-甲酰胺(150mg,0.57mmol)代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到129mg(收率:97％)标题化合物。

1

步骤111-3:(3-甲基-4-(噻唑-4-甲酰胺基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤111-2中获得的N-(4-氨基-2-甲基苯基)噻唑-4-甲酰胺(110mg,0.47mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到121mg(收率:82％)标题化合物。

1

实施例112:(6-(噻唑-4-甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈(化合物112)的制备

步骤112-1:N-(5-硝基吡啶-2-基)噻唑-4-甲酰胺的制备

除了用噻唑-4-羧酸(300mg,2.32mmol)代替5-甲基吡嗪-2-羧酸，以及用2-氨基-5-硝基苯胺(324mg,2.32mmol)代替2-氯-4-硝基苯胺之外，以与上述实施例11的步骤11-1相同的方式，得到108mg(收率:19％)标题化合物。

1

步骤112-2:N-(5-氨基吡啶-2-基)噻唑-4-甲酰胺的制备

除了用步骤112-1中获得的N-(5-硝基吡啶-2-基)噻唑-4-甲酰胺(100mg,0.40mmol)代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到48mg(收率:55％)标题化合物。

1

步骤112-3:(6-(噻唑-4-甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤112-2中获得的N-(5-氨基吡啶-2-基)噻唑-4-甲酰胺(45mg,0.20mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到60mg(收率:99％)标题化合物。

1

实施例113:(6-(噁唑-4-甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈(化合物113)的制备

步骤113-1:N-(5-硝基吡啶-2-基)噁唑-4-甲酰胺的制备

除了用噁唑-4-羧酸(300mg,2.65mmol)代替5-甲基吡嗪-2-羧酸，以及用2-氨基-5-硝基苯胺(369mg,2.65mmol)代替2-氯-4-硝基苯胺之外，以与上述实施例11的步骤11-1相同的方式，得到76mg(收率:12％)标题化合物。

1

步骤113-2:N-(5-氨基吡啶-2-基)噁唑-4-甲酰胺的制备

除了用步骤113-1中获得的N-(5-硝基吡啶-2-基)噁唑-4-甲酰胺(70mg,0.30mmol)代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到58mg(收率:95％)标题化合物。

1

步骤113-3:(6-(噁唑-4-甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤113-2中获得的N-(5-氨基吡啶-2-基)噁唑-4-甲酰胺(70mg,0.30mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到183mg(收率:89％)标题化合物。

1

实施例114:(6-(噁唑-5-甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈(化合物114)的制备

步骤114-1:N-(5-硝基吡啶-2-基)噁唑-5-甲酰胺的制备

除了用噁唑-5-羧酸(300mg,2.65mmol)代替5-甲基吡嗪-2-羧酸，以及用2-氨基-5-硝基苯胺(369mg,2.65mmol)代替2-氯-4-硝基苯胺之外，以与上述实施例11的步骤11-1相同的方式，得到95mg(收率:15％)标题化合物。

1

步骤114-2:N-(5-氨基吡啶-2-基)噁唑-5-甲酰胺的制备

除了用步骤114-1中获得的N-(5-硝基吡啶-2-基)噁唑-5-甲酰胺(400mg,1.71mmol)代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到45mg(收率:58％)标题化合物。

1

步骤114-3:(6-(噁唑-5-甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤114-2中获得的N-(5-氨基吡啶-2-基)噁唑-5-甲酰胺(40mg,0.20mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到31mg(收率:55％)标题化合物。

1

实施例115:(6-(异噁唑-3-甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈(化合物115)的制备

步骤115-1:N-(5-硝基吡啶-2-基)异噁唑-3-甲酰胺的制备

除了用异噁唑-3-羧酸(300mg,2.65mmol)代替5-甲基吡嗪-2-羧酸，以及用2-氨基-5-硝基苯胺(369mg,2.65mmol)代替2-氯-4-硝基苯胺之外，以与上述实施例11的步骤11-1相同的方式，得到222mg(收率:36％)标题化合物。

1

步骤115-2:N-(5-氨基吡啶-2-基)呋喃-3-甲酰胺的制备

除了用步骤115-1中获得的N-(5-硝基吡啶-2-基)异噁唑-3-甲酰胺(200mg,0.85mmol)代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到标题化合物，并用于下一步而无需额外纯化。

步骤115-3:(6-(异噁唑-3-甲酰胺基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤115-2中获得的N-(5-氨基吡啶-2-基)异噁唑-3-甲酰胺(60mg,0.29mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到28mg(收率:34％)标题化合物。

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实施例116:(4-(噻唑-2-基氧基)苯基)碳腙酰二腈(化合物116)的制备

步骤116-1:4-(噻唑-2-基氧基)苯胺的制备

将4-氨基苯基(200mg,1.83mmol)溶解在DMSO中后，向其中加入2-氯噻唑(157μL,1.83mmol)和碳酸铯(716mg,2.20mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌12小时。反应完成后，用蒸馏水和乙酸乙酯萃取反应产物，得到有机层，用无水硫酸镁干燥有机层并过滤。将滤液在减压下浓缩，并通过柱色谱法纯化粗制材料，得到224mg(收率:64％)标题化合物。

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步骤116-2:(4-(噻唑-2-基氧基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤116-1中获得的4-(噻唑-2-基氧基)苯胺(200mg,1.04mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到116mg(收率:41％)标题化合物。

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实施例117:(4-(苄氧基)苯基)碳腙酰二腈(化合物117)的制备

步骤117-1:1-(苄氧基)-4-硝基苯的制备

在氮气氛下，将苯甲醇(0.31mL,2.98mmol)溶解在DMSO中后，向其中加入60％NaH(159mg,3.97mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后，向其中加入1-氟-4-硝基苯(0.21mL,1.98mmol)，并将反应混合物再搅拌3小时。反应完成后，用蒸馏水和乙酸乙酯萃取反应产物，得到有机层，用无水硫酸镁干燥有机层并过滤。将滤液在减压下浓缩并固化，得到296mg(收率:65％)标题化合物。

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步骤117-2:4-(苄氧基)苯胺的制备

除了用步骤117-1中获得的1-(苄氧基)-4-硝基苯(230mg,1mmol)代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到28mg(收率:14％)标题化合物。

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步骤117-3:(4-(苄氧基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤117-2中获得的4-(苄氧基)苯胺(25mg,0.13mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到31mg(收率:86％)标题化合物。

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实施例118:(4-(4-(三氟甲基)苄氧基)苯基)碳腙酰二腈(化合物118)的制备

步骤118-1:1-硝基-4-(4-三氟甲基)苄氧基)苯的制备

除了用(4-(三氟甲基)苯基)甲醇(262mg,1.49mmol)代替苯甲醇，以及用1-氟-4-硝基苯(0.11mL,0.99mmol)代替2-氯-4-硝基吡啶之外，以与上述实施例95的步骤95-1相同的方式，得到135mg(收率:46％)标题化合物。

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步骤118-2:4-(4-(三氟甲基)苄氧基)苯胺的制备

除了用步骤118-1中获得的1-硝基-4-((4-三氟甲基)苄基)氧基)苯(400mg,1.71mmol)代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到78mg(收率:67％)标题化合物。

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步骤118-3:(4-(4-(三氟甲基)苄氧基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤118-2中获得的4-(4-(三氟甲基)苄氧基)苯胺(70mg,0.26mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到56mg(收率:62％)标题化合物。

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实施例119:(4-(4-甲基苄氧基)苯基)碳腙酰二腈(化合物119)的制备

步骤119-1:1-甲基-4-((4-硝基苯氧基)甲基)苯的制备

除了用(4-(三氟甲基)苯基)甲醇(262mg,1.49mmol)代替苯甲醇，以及用1-氟-4-硝基苯(0.11mL,0.99mmol)代替2-氯-4-硝基吡啶之外，以与上述实施例117的步骤117-1相同的方式，得到512mg(收率:71％)标题化合物。

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步骤119-2:4-(4-甲基苄氧基)苯胺的制备

除了用步骤119-1中获得的1-甲基-4-((4-硝基苯氧基)甲基)苯(240mg,0.99mmol)代替2-(苄氧基)-5-硝基吡啶，并将反应温度调节至60℃之外，以与上述实施例95的步骤95-2相同的方式，得到68mg(收率:32％)标题化合物。

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步骤119-3:(4-(4-甲基苄氧基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤119-2中获得的4-(4-甲基苄氧基)苯胺(60mg,0.28mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到25mg(收率:31％)标题化合物。

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实施例120:(4-(4-甲氧基苯乙氧基)苯基)碳腙酰二腈(化合物120)的制备

步骤120-1:1-甲氧基-4-(2-(4-硝基苯氧基)乙基)苯的制备

除了用2-(4-甲氧基苯基)乙烷-1-醇(453mg,2.98mmol)代替苯甲醇之外，以与上述实施例117的步骤117-1相同的方式，得到431mg(收率:80％)标题化合物。

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步骤120-2:4-(4-甲氧基苯乙氧基)苯胺的制备

除了用步骤120-1中获得的1-甲氧基-4-(2-(4-硝基苯氧基)乙基)苯(270mg,0.99mmol)代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到197mg(收率:82％)标题化合物。

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步骤120-3:(4-(4-甲氧基苯乙氧基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤120-2中获得的4-(4-甲氧基苯乙氧基)苯胺(150mg,0.62mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到88mg(收率:44％)标题化合物。

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实施例121:(4-(4-(三氟甲基)苯乙氧基)苯基)碳腙酰二腈(化合物121)的制备

步骤121-1:1-硝基-4-(4-(三氟甲基)苯乙氧基)苯的制备

除了用2-(4-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-醇(0.45mL,2.98mmol)代替苯甲醇之外，以与上述实施例117的步骤117-1相同的方式，得到155mg(收率:25％)标题化合物。

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步骤121-2:4-(4-(三氟甲基)苯乙氧基)苯胺的制备

除了用步骤121-2中获得的1-硝基-4-(4-(三氟甲基)苯乙氧基)苯(150mg,0.48mmol)代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到94mg(收率:70％)标题化合物。

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步骤121-3:(4-(4-(三氟甲基)苯乙氧基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤121-2中获得的4-(4-(三氟甲基)苯乙氧基)苯胺(80mg,0.28mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到94mg(收率:93％)标题化合物。

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实施例122:(4-苯乙氧基苯基)碳腙酰二腈(化合物122)的制备

步骤122-1:1-硝基-4-苯乙氧基苯的制备

除了用2-苯基乙烷-1-醇(0.36mL,2.98mmol)代替苯甲醇之外，以与上述实施例117的步骤117-1相同的方式，得到132mg(收率:28％)标题化合物。

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步骤122-2:4-苯乙氧基苯胺的制备

除了用步骤122-1中获得的1-硝基-4-苯乙氧基苯(120mg,0.49mmol)代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到85mg(收率:82％)标题化合物。

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步骤122-3:(4-苯乙氧基苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤122-2中获得的4-苯乙氧基苯胺(80mg,0.38mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到83mg(收率:75％)标题化合物。

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实施例123:(4-(4-氯苯乙氧基)苯基)碳腙酰二腈(化合物123)的制备

步骤123-1:1-氯-4-(2-(4-硝基苯氧基)乙基)苯的制备

除了用2-(4-氯苯基)乙烷-1-醇(0.4mL,2.98mmol)代替苯甲醇之外，以与上述实施例117的步骤117-1相同的方式，得到423mg(收率:77％)标题化合物。

1

步骤123-2:4-(4-氯苯乙氧基)苯胺的制备

除了用步骤123-1中获得的1-氯-4-(2-(4-硝基苯氧基)乙基)苯(280mg,1.01mmol)代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到169mg(收率:67％)标题化合物。

1

步骤123-3:(4-(4-氯苯乙氧基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤123-2中获得的4-(4-氯苯乙氧基)苯胺(150mg,0.61mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到59mg(收率:30％)标题化合物。

1

实施例124:(4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)碳腙酰二腈(化合物124)的制备

步骤124-1:3-((4-硝基苯氧基)甲基)吡啶的制备

除了用吡啶-3-基甲醇(0.29mL,2.98mmol)代替苯甲醇之外，以与上述实施例117的步骤117-1相同的方式，得到236mg(收率:52％)标题化合物。

1

步骤124-2:4-(吡啶-3-基甲氧基)苯胺的制备

除了用步骤124-1中获得的3-((4-硝基苯氧基)甲基)吡啶(200mg,0.87mmol)代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到76mg(收率:44％)标题化合物。

1

步骤124-3:(4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤124-2中获得的4-(吡啶-3-基甲氧基)苯胺(70mg,0.35mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到54mg(收率:56％)标题化合物。

1

实施例125:(4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基)碳腙酰二腈(化合物125)的制备

步骤125-1:2-((4-硝基苯氧基)甲基)吡嗪的制备

在氮气氛下，将PPh

1

步骤125-2:4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯胺的制备

除了用步骤125-1中获得的2-((4-硝基苯氧基)甲基)吡嗪(200mg,0.87mmol)代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到64mg(收率:36％)标题化合物。

1

步骤125-3:(4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤125-2中获得的4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯胺(50mg,0.25mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到60mg(收率:86％)标题化合物。

1

实施例126:(4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲氧基)苯基)碳腙酰二腈(化合物126)的制备

步骤126-1:2-((4-硝基苯氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑的制备

除了用(1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇(300mg,2.02mmol)代替苯甲醇之外，以与上述实施例117的步骤117-1相同的方式，得到152mg(收率:28％)标题化合物。

1

步骤126-2:4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲氧基)苯胺的制备

除了用步骤126-1中获得的2-((4-硝基苯氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(110mg,0.41mmol)代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到78mg(收率:80％)标题化合物。

1

步骤126-3:(4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲氧基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤126-2中获得的4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲氧基)苯胺(60mg,0.25mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到56mg(收率:71％)标题化合物。

1

实施例127:(4-(哒嗪-3-基甲氧基)苯基)碳腙酰二腈(化合物127)的制备

步骤127-1:3-((4-硝基苯氧基)甲基)哒嗪的制备

除了用哒嗪-3-基甲醇(220mg,2.0mmol)代替苯甲醇之外，以与上述实施例117的步骤117-1相同的方式，得到177mg(收率:38％)标题化合物。

1

步骤127-2:4-(哒嗪-3-基甲氧基)苯胺的制备

除了用步骤127-1中获得的3-((4-硝基苯氧基)甲基)哒嗪(140mg,0.61mmol)代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到62mg(收率:51％)标题化合物。

1

步骤127-3:(4-(哒嗪-3-基甲氧基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤127-2中获得的4-(哒嗪-3-基甲氧基)苯胺(50mg,0.25mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到36mg(收率:52％)标题化合物。

1

实施例128:(4-(苯并[d]噁唑-2-基甲氧基)苯基)碳腙酰二腈(化合物128)的制备

步骤128-1:2-((4-硝基苯氧基)甲基)苯并[d]噁唑的制备

除了用4-硝基苯酚(394mg,2.83mmol)代替苯甲醇，以及用2-(溴甲基)苯并[d]噁唑(400mg,1.89mmol)代替1-氟-4-硝基苯之外，以与上述实施例117的步骤117-1相同的方式，得到131mg(收率:26％)标题化合物。

1

步骤128-2:4-(苯并[d]噁唑-2-基甲氧基)苯胺的制备

除了用步骤128-1中获得的2-((4-硝基苯氧基)甲基)苯并[d]噁唑(130mg,0.48mmol)代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到87mg(收率:76％)标题化合物。

1

步骤128-3:(4-(苯并[d]噁唑-2-基甲氧基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤128-2中获得的4-(苯并[d]噁唑-2-基甲氧基)苯胺(80mg,0.33mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到62mg(收率:59％)标题化合物。

1

实施例129:(4-(苯并[d]噻唑-2-基甲氧基)苯基)碳腙酰二腈(化合物129)的制备

步骤129-1:2-((4-硝基苯氧基)甲基)苯并[d]噻唑的制备

除了用4-硝基苯酚(366mg,2.63mmol)代替苯甲醇，以及用2-(溴甲基)苯并[d]噻唑(400mg,1.75mmol)代替1-氟-4-硝基苯之外，以与上述实施例117的步骤117-1相同的方式，得到154mg(收率:31％)标题化合物。

1

步骤129-2:4-(苯并[d]噻唑-2-基甲氧基)苯胺的制备

除了用步骤129-1中获得的2-((4-硝基苯氧基)甲基)苯并[d]噻唑(150mg,0.52mmol)代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到80mg(收率:60％)标题化合物。

1

步骤129-3:(4-(苯并[d]噻唑-2-基甲氧基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤129-2中获得的4-(苯并[d]噻唑-2-基甲氧基)苯胺(80mg,0.31mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到74mg(收率:72％)标题化合物。

1

实施例130:(4-(苯并[b]噻吩-2-基甲氧基)苯基)碳腙酰二腈(化合物130)的制备

步骤130-1:2-((4-硝基苯氧基)苯并[b]噻吩的制备

除了用苯并[b]噻吩-2-基甲醇(300mg,1.83mmol)代替苯甲醇之外，以与上述实施例117的步骤117-1相同的方式，得到500mg(收率:96％)标题化合物。

1

步骤130-2:4-(苯并[b]噻吩-2-基甲氧基)苯胺的制备

除了用步骤130-1中获得的2-((4-硝基苯氧基)苯并[b]噻吩(400mg,1.40mmol)代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到51mg(收率:14％)标题化合物。

1

步骤130-3:(4-(苯并[b]噻吩-2-基甲氧基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤130-2中获得的4-(苯并[b]噻吩-2-基甲氧基)苯胺(60mg,0.24mmol)代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到42mg(收率:54％)标题化合物。

1

实施例131:(6-(4-氯苯乙氧基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈(化合物131)的制备

步骤131-1:2-(4-氯苯乙氧基)-5-硝基吡啶的制备

除了用2-(4-氯苯基)乙醇(0.25mL,1.80mmol)代替苯甲醇之外，以与上述实施例95的步骤95-1相同的方式，得到205mg(收率:49％)标题化合物。

1

步骤131-2:6-(4-氯苯乙氧基)吡啶-3-胺的制备

除了用步骤131-1中获得的2-(4-氯苯乙氧基)-5-硝基吡啶代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到86mg(收率:51％)标题化合物。

1

步骤131-3:(6-(4-氯苯乙氧基)吡啶-3-基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤131-2中获得的6-(4-氯苯乙氧基)吡啶-3-胺代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到67mg(收率:73％)标题化合物。

1

实施例132:(4-(4-甲基苄氧基)-3-(三氟甲基)苯基)碳腙酰二腈(化合物132)的制备

步骤132-1:1-(4-甲基苄氧基)-4-硝基-2-(三氟甲基)苯的制备

除了用对甲基苯甲醇(263mg,2.15mmol)代替苯甲醇，以及用1-氟-4-硝基-2-(三氟甲基)苯(0.2mL,1.43mmol)代替2-氯-5-硝基吡啶之外，以与上述实施例95的步骤95-1相同的方式，得到416mg(收率:93％)标题化合物。

1

步骤132-2:4-(4-甲基苄氧基)-3-(三氟甲基)苯胺的制备

除了用步骤132-1中获得的1-(4-甲基苄氧基)-4-硝基-2-(三氟甲基)苯代替2-(苄氧基)-5-硝基吡啶之外，以与上述实施例95的步骤95-2相同的方式，得到34mg(收率:19％)标题化合物。

1

步骤132-3:(4-(4-甲基苄氧基)-3-(三氟甲基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤132-2中获得的4-(4-甲基苄氧基)-3-(三氟甲基)苯胺代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到29mg(收率:74％)标题化合物。

1

实施例133:(4-(4-氯苯乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)碳腙酰二腈(化合物133)的制备

步骤133-1:1-(4-氯苯乙氧基)-4-硝基-2-(三氟甲基)苯的制备

除了用2-(4-氯苯基)乙醇(0.3mL,2.15mmol)代替苯甲醇，以及用1-氟-4-硝基-2-(三氟甲基)苯(0.2mL,1.43mmol)代替2-氯-5-硝基吡啶之外，以与上述实施例95的步骤95-1相同的方式，得到144mg(收率:29％)标题化合物。

1

步骤133-2:4-(4-氯苯乙氧基)-3-(三氟甲基)苯胺的制备

除了用步骤133-1中获得的1-(4-氯苯乙氧基)-4-硝基-2-(三氟甲基)苯代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到28mg(收率:25％)标题化合物。

1

步骤133-3:(4-(4-氯苯乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤133-2中获得的4-(4-氯苯乙氧基)-3-(三氟甲基)苯胺代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到15mg(收率:47％)标题化合物。

1

实施例134:(4-(4-甲氧基苯乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)碳腙酰二腈(化合物134)的制备

步骤134-1:1-(4-甲氧基苯乙氧基)-4-硝基-2-(三氟甲基)苯的制备

除了用2-(4-甲氧基苯基)乙醇(328mg,2.15mmol)代替苯甲醇，以及用1-氟-4-硝基-2-(三氟甲基)苯(0.2mL,1.43mmol)代替2-氯-5-硝基吡啶之外，以与上述实施例95的步骤95-1相同的方式，得到165mg(收率:95％)标题化合物。

1

步骤134-2:4-(4-甲氧基苯乙氧基)-3-(三氟甲基)苯胺的制备

除了用步骤134-1中获得的1-(4-甲氧基苯乙氧基)-4-硝基-2-(三氟甲基)苯代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到226mg(收率:73％)标题化合物。

1

步骤134-3:(4-(4-甲氧基苯乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤134-2中获得的4-(4-甲氧基苯乙氧基)-3-(三氟甲基)苯胺代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到156mg(收率:84％)标题化合物。

1

实施例135:(3-(三氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯乙氧基)苯基)碳腙酰二腈(化合物135)的制备

步骤135-1:4-硝基-2-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯乙氧基)苯的制备

除了用2-(4-(三氟甲基)苯基)乙醇(0.33mL,2.15mmol)代替苯甲醇，以及用1-氟-4-硝基-2-(三氟甲基)苯(0.2mL,1.43mmol)代替2-氯-5-硝基吡啶之外，以与上述实施例95的步骤95-1相同的方式，得到298mg(收率:53％)标题化合物。

1

步骤135-2:3-(三氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯乙氧基)苯胺的制备

除了用步骤135-1中获得的4-硝基-2-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯乙氧基)苯代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到176mg(收率:73％)标题化合物。

1

步骤135-3:(3-(三氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯乙氧基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤135-2中获得的3-(三氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯乙氧基)苯胺代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到158mg(收率:86％)标题化合物。

1

实施例136:(4-(嘧啶-2-基甲氧基)苯基)碳腙酰二腈(化合物136)的制备

步骤136-1:2-((4-硝基苯氧基)甲基)嘧啶的制备

在氮气氛下，将三苯基膦(PPh

1

步骤136-2:4-(嘧啶-2-基甲氧基)苯胺的制备

除了用步骤136-1中获得的2-((4-硝基苯氧基)甲基)嘧啶代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到98mg(收率:49％)标题化合物。

1

步骤136-3:(4-(嘧啶-2-基甲氧基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤136-2中获得的4-(嘧啶-2-基甲氧基)苯胺代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到70mg(收率:63％)标题化合物。

1

实施例137:(4-((1H-吡唑-4-基)甲氧基)苯基)碳腙酰二腈(化合物137)的制备

步骤137-1:2-((4-硝基苯氧基)甲基)嘧啶的制备

在氮气氛下，将Cs

1

步骤137-2:4-((1H-吡唑-4-基甲氧基)苯胺的制备

除了用步骤137-1中获得的4-((4-硝基苯氧基)甲基)-1H-吡唑代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到151mg(收率:97％)标题化合物。

1

步骤137-3:(4-((1H-吡唑-4-基)甲氧基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤137-2中获得的4-((1H-吡唑-4-基甲氧基)苯胺代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到33mg(收率:33％)标题化合物。

1

实施例138:(4-((5-甲基吡嗪-2-基)甲氧基)苯基)碳腙酰二腈(化合物138)的制备

步骤138-1:2-甲基-5-((4-硝基苯氧基)甲基)吡嗪的制备

除了用(5-甲基吡嗪-2-基)甲醇(400mg,3.22mmol)代替苯甲醇，以及用1-氟-4-硝基苯(0.84mL,4.83mmol)代替2-氯-5-硝基吡啶之外，以与上述实施例95的步骤95-1相同的方式，得到258mg(收率:33％)标题化合物。

1

步骤138-2:4-((5-甲基吡嗪-2-基)甲氧基)苯胺的制备

除了用步骤138-1中获得的2-甲基-5-((4-硝基苯氧基)甲基)吡嗪代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到108mg(收率:61％)标题化合物。

1

步骤138-3:(4-((5-甲基吡嗪-2-基)甲氧基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤138-2中获得的4-((5-甲基吡嗪-2-基)甲氧基)苯胺代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到93mg(收率:69％)标题化合物。

1

实施例139:(4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙氧基)苯基)碳腙酰二腈(化合物139)的制备

步骤139-1:1-硝基-4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙氧基)苯的制备

除了用1-(4-(三氟甲基)苯基)乙醇(0.31mL,2mmol)代替嘧啶-2-基甲醇之外，以与上述实施例136的步骤136-1相同的方式，得到495mg(收率:79％)标题化合物。

1

步骤139-2:4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙氧基)苯胺的制备

除了用步骤139-1中获得的1-硝基-4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙氧基)苯代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到159mg(收率:59％)标题化合物。

1

步骤139-3:(4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙氧基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤139-2中获得的4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙氧基)苯胺代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到137mg(收率:72％)标题化合物。

1

实施例140:(4-(1-(吡啶-3-基)乙氧基)苯基)碳腙酰二腈(化合物140)的制备

步骤140-1:4-(1-(吡啶-3-基)乙氧基)苯胺的制备

除了用1-(吡啶-3-基)乙醇(0.33mL,2.92mmol)代替嘧啶-2-基甲醇之外，以与上述实施例136的步骤136-1相同的方式，得到277mg(收率:39％)标题化合物。

1

步骤140-2:4-(1-吡啶-3-基)乙氧基)苯胺的制备

除了用步骤140-1中获得的4-(1-(吡啶-3-基)乙氧基)苯胺代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到98mg(收率:41％)标题化合物。

1

步骤140-3:(4-(1-(吡啶-3-基)乙氧基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤140-2中获得的4-(1-吡啶-3-基)乙氧基)苯胺代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到41mg(收率:34％)标题化合物。

1

实施例141:(4-(苄氧基)-3-甲基苯基)碳腙酰二腈(化合物141)的制备

步骤141-1:1-(苄氧基)-2-甲基-4-硝基苯的制备

除了用苯甲醇(0.32mL,3.05mmol)代替嘧啶-2-基甲醇，以及用2-甲基-4-硝基苯酚(561mg,3.66mmol)代替4-硝基苯酚之外，以与上述实施例136的步骤136-1相同的方式，得到551mg(收率:74％)标题化合物。

1

步骤141-2:4-(苄氧基)-3-甲基苯胺的制备

除了用步骤141-1中获得的1-(苄氧基)-2-甲基-4-硝基苯代替2-(苄氧基)-5-硝基吡啶之外，以与上述实施例95的步骤95-2相同的方式，得到320mg(收率:73％)标题化合物。

1

步骤141-3:(4-(苄氧基)-3-甲基苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤141-2中获得的4-(苄氧基)-3-甲基苯胺代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到180mg(收率:44％)标题化合物。

1

实施例142:(3-甲基-4-(4-甲基苄氧基)苯基)碳腙酰二腈(化合物142)的制备

步骤142-1:2-甲基-1-(4-甲基苄氧基)-4-硝基苯的制备

除了用对甲基苯甲醇(360mg,2.95mmol)代替嘧啶-2-基甲醇，以及用2-甲基-4-硝基苯酚(541mg,3.54mmol)代替4-硝基苯酚之外，以与上述实施例136的步骤136-1相同的方式，得到360mg(收率:47％)标题化合物。

1

步骤142-2:3-甲基-4-(4-甲基苄氧基)苯胺的制备

除了用步骤142-1中获得的2-甲基-1-(4-甲基苄氧基)-4-硝基苯代替2-(苄氧基)-5-硝基吡啶之外，以与上述实施例95的步骤95-2相同的方式，得到360mg(收率:47％)标题化合物。

1

步骤142-3:(3-甲基-4-(4-甲基苄氧基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤142-2中获得的3-甲基-4-(4-甲基苄氧基)苯胺代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到207mg(收率:77％)标题化合物。

1

实施例143:(3-甲基-4-(嘧啶-2-基甲氧基)苯基)碳腙酰二腈(化合物143)的制备

步骤143-1:2-((2-甲基-4-硝基苯氧基)甲基)嘧啶的制备

除了用2-甲基-4-硝基苯酚(551mg,3.60mmol)代替4-硝基苯酚之外，以与上述实施例136的步骤136-1相同的方式，得到516mg(收率:70％)标题化合物。

1

步骤143-2:3-甲基-4-(嘧啶-2-基甲氧基)苯胺的制备

除了用步骤143-1中获得的2-((2-甲基-4-硝基苯氧基)甲基)嘧啶代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到154mg(收率:70％)标题化合物。

1

步骤143-3:(3-甲基-4-(嘧啶-2-基甲氧基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤143-2中获得的3-甲基-4-(嘧啶-2-基甲氧基)苯胺代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到130mg(收率:63％)标题化合物。

1

实施例144:(3-甲基-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基)碳腙酰二腈(化合物144)的制备

步骤144-1:2-((2-甲基-4-硝基苯氧基)甲基)吡嗪的制备

除了用吡嗪-2-基甲醇(330mg,3.0mmol)代替嘧啶-2-基甲醇，以及用2-甲基-4-硝基苯酚(551mg,3.60mmol)代替4-硝基苯酚之外，以与上述实施例136的步骤136-1相同的方式，得到500mg(收率:68％)标题化合物。

1

步骤144-2:3-甲基-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯胺的制备

除了用步骤144-1中获得的2-((2-甲基-4-硝基苯氧基)甲基)吡嗪代替2-(苄氧基)-5-硝基吡啶之外，以与上述实施例95的步骤95-2相同的方式，得到133mg(收率:63％)标题化合物。

1

步

除了用步骤144-2中获得的3-甲基-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯胺代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到88mg(收率:50％)标题化合物。

1

实施例145:(3-甲基-4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)碳腙酰二腈(化合物145)的制备

步骤145-1:3-((2-甲基-4-硝基苯氧基)甲基)吡啶的制备

除了用吡啶-3-基甲醇(0.39mL,4.03mmol)代替嘧啶-2-基甲醇，以及用2-甲基-4-硝基苯酚(741mg,4.84mmol)代替4-硝基苯酚之外，以与上述实施例136的步骤136-1相同的方式，得到130mg(收率:13％)标题化合物。

1

步骤145-2:3-甲基-4-(吡啶-3-基甲氧基)苯胺的制备

除了用步骤145-1中获得的3-((2-甲基-4-硝基苯氧基)甲基)吡啶代替2-(苄氧基)-5-硝基吡啶之外，以与上述实施例95的步骤95-2相同的方式，得到55mg(收率:48％)标题化合物。

1

步骤145-3:(3-甲基-4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤145-2中获得的3-甲基-4-(吡啶-3-基甲氧基)苯胺代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到32mg(收率:48％)标题化合物。

1

实施例146:(4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲氧基)-3-甲基苯基)碳腙酰二腈(化合物146)的制备

步骤146-1:2-((2-甲基-4-硝基苯氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑的制备

除了用(1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇(350mg,2.36mmol)代替嘧啶-2-基甲醇，以及用2-甲基-4-硝基苯酚(434mg,2.83mmol)代替4-硝基苯酚之外，以与上述实施例136的步骤136-1相同的方式，得到119mg(收率:18％)标题化合物。

1

步骤146-2:4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲氧基)-3-甲基苯胺的制备

除了用步骤146-1中获得的((2-甲基-4-硝基苯氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到80mg(收率:81％)标题化合物。

1

步骤146-3:(4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲氧基)-3-甲基苯基)碳腙酰二腈的制

除了用步骤146-2中获得的4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲氧基)-3-甲基苯胺代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到42mg(收率:46％)标题化合物。

1

实施例147:(3-甲基-4-((5-甲基吡嗪-2-基)甲氧基)苯基)碳腙酰二腈(化合物147)的制备

步骤147-1:2-甲基-5-((2-甲基-4-硝基苯氧基)甲基)吡嗪的制备

除了用(5-甲基吡嗪-2-基)甲醇(250mg,2.01mmol)代替嘧啶-2-基甲醇，以及用2-甲基-4-硝基苯酚(370mg,2.42mmol)代替4-硝基苯酚之外，以与上述实施例136的步骤136-1相同的方式，得到171mg(收率:33％)标题化合物。

1

步骤147-2:3-甲基-4-((5-甲基吡嗪-2-基)甲氧基)苯胺的制备

除了用步骤147-1中获得的2-甲基-5-((2-甲基-4-硝基苯氧基)甲基)吡嗪代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到54mg(收率:36％)标题化合物。

1

步骤147-3:(3-甲基-4-((5-甲基吡嗪-2-基)甲氧基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤147-2中获得的3-甲基-4-((5-甲基吡嗪-2-基)甲氧基)苯胺代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到33mg(收率:48％)标题化合物。

1

实施例148:(3-甲基-4-(4-(三氟甲基)苄氧基)苯基)碳腙酰二腈(化合物148)的制备

步骤148-1:2-甲基-4-硝基-1-(4-(三氟甲基)苄氧基)苯的制备

除了用(4-(三氟甲基)苯基)甲醇(0.34mL,2.50mmol)代替嘧啶-2-基甲醇，以及用2-甲基-4-硝基苯酚(460mg,3.00mmol)代替4-硝基苯酚之外，以与上述实施例136的步骤136-1相同的方式，得到217mg(收率:28％)标题化合物。

1

步骤148-2:3-甲基-4-(4-(三氟甲基)苄氧基)苯胺的制备

除了用步骤148-1中获得的2-甲基-4-硝基-1-(4-(三氟甲基)苄氧基)苯代替2-(苄氧基)-5-硝基吡啶之外，以与上述实施例95的步骤95-2相同的方式，得到83mg(收率:46％)标题化合物。

1

步骤148-3:(3-甲基-4-(4-(三氟甲基)苄氧基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤148-2中获得的3-甲基-4-(4-(三氟甲基)苄氧基)苯胺代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到51mg(收率:50％)标题化合物。

1

实施例149:(3-甲基-4-(哒嗪-3-基甲氧基)苯基)碳腙酰二腈(化合物149)的制备

步骤149-1:3-((2-甲基-4-硝基苯氧基)甲基)哒嗪的制备

除了用哒嗪-3-基甲醇(426mg,3.87mmol)代替苯甲醇，以及用1-氟-2-甲基-4-硝基苯(400mg,2.58mmol)代替2-氯-5-硝基吡啶之外，以与上述实施例95的步骤95-1相同的方式，得到264mg(收率:28％)标题化合物。

1

步骤149-2:3-甲基-4-(哒嗪-3-基甲氧基)苯胺的制备

除了用步骤149-1中获得的3-((2-甲基-4-硝基苯氧基)甲基)哒嗪代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到63mg(收率:36％)标题化合物。

1

步骤149-3:(3-甲基-4-(哒嗪-3-基甲氧基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤149-2中获得的3-甲基-4-(哒嗪-3-基甲氧基)苯胺代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到38mg(收率:46％)标题化合物。

1

实施例150:(4-(苯并[b]噻吩-2-基甲氧基)-3-甲基苯基)碳腙酰二腈(化合物150)的制备

步骤150-1:2-((2-甲基-4-硝基苯氧基)甲基)苯并[b]噻吩的制备

除了用苯并[b]噻吩-2-基甲醇(476mg,2.90mmol)代替苯甲醇，以及用1-氟-2-甲基-4-硝基苯(300mg,1.93mmol)代替2-氯-5-硝基吡啶之外，以与上述实施例95的步骤95-1相同的方式，得到100mg(收率:12％)标题化合物。

1

步骤150-2:4-(苯并[b]噻吩-2-基甲氧基)-3-甲基苯胺的制备

除了用步骤150-1中获得的2-((2-甲基-4-硝基苯氧基)甲基)苯并[b]噻吩代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到60mg(收率:68％)标题化合物。

1

步骤150-3:(4-(苯并[b]噻吩-2-基甲氧基)-3-甲基苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤150-2中获得的4-(苯并[b]噻吩-2-基甲氧基)-3-甲基苯胺代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到41mg(收率:54％)标题化合物。

1

实施例151:(4-((1H-吡唑-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)碳腙酰二腈(化合物151)的制备

步骤151-1:3-((2-甲基-4-硝基苯氧基)甲基)-1H-吡唑的制备

除了用2-甲基-4-硝基苯酚(300mg,1.96mmol)代替4-硝基苯酚，以及用3-(氯甲基)-1H-吡唑盐酸盐(375mg,2.45mmol)代替4-(氯甲基)-1H-吡唑之外，以与上述实施例137的步骤137-1相同的方式，得到300mg(收率:66％)标题化合物。

1

步骤151-2:4-(1H-吡唑-3-基)甲氧基-3-甲基苯胺的制备

除了用步骤151-1中获得的3-((2-甲基-4-硝基苯氧基)甲基)-1H-吡唑代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到65mg(收率:32％)标题化合物。

1

步骤151-3:(4-((1H-吡唑-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤151-2中获得的4-((1H-吡唑-3-基)甲氧基)-3-甲基苯胺代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到35mg(收率:42％)标题化合物。

1

实施例152:(3-甲基-4-(噻唑-4-基甲氧基)苯基)碳腙酰二腈(化合物152)的制备

步骤152-1:4-((2-甲基-4-硝基苯氧基)甲基)噻唑的制备

除了用2-甲基-4-硝基苯酚(300mg,1.96mmol)代替4-硝基苯酚，以及用4-(氯甲基)噻唑盐酸盐(417mg,2.45mmol)代替4-(氯甲基)-1H-吡唑之外，以与上述实施例137的步骤137-1相同的方式，得到138mg(收率:28％)标题化合物。

1

步骤152-2:3-甲基-4-(噻唑-4-基甲氧基)苯胺的制备

除了用步骤152-1中获得的4-((2-甲基-4-硝基苯氧基)甲基)噻唑代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到87mg(收率:76％)标题化合物。

1

步骤152-3:(3-甲基-4-(噻唑-4-基甲氧基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤152-2中获得的3-甲基-4-(噻唑-4-基甲氧基)苯胺代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到51mg(收率:48％)标题化合物。

1

实施例153:(4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基)碳腙酰二腈(化合物153)的制备

步骤153-1:1-(苄氧基)-2-甲氧基-4-硝基苯的制备

除了用苯甲醇(0.21mL,2.03mmol)代替嘧啶-2-基甲醇，以及用2-甲氧基-4-硝基苯酚(413mg,2.44mmol)代替4-硝基苯酚之外，以与上述实施例136的步骤136-1相同的方式，得到447mg(收率:85％)标题化合物。

1

步骤153-2:4-(苄氧基)-3-甲氧基苯胺的制备

除了用步骤153-1中获得的1-(苄氧基)-2-甲氧基-4-硝基苯代替2-(苄氧基)-5-硝基吡啶之外，以与上述实施例95的步骤95-2相同的方式，得到42mg(收率:16％)标题化合物。

1

步骤153-3:(4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤153-2中获得的4-(苄氧基)-3-甲氧基苯胺代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到25mg(收率:48％)标题化合物。

1

实施例154:(3-甲氧基-4-(4-甲基苄氧基)苯基)碳腙酰二腈(化合物154)的制备

步骤154-1:2-甲氧基-1-(4-甲基苄氧基)-4-硝基苯的制备

除了用对甲基苯甲醇(240mg,1.96mmol)代替嘧啶-2-基甲醇，以及用2-甲氧基-4-硝基苯酚(399mg,2.36mmol)代替4-硝基苯酚之外，以与上述实施例136的步骤136-1相同的方式，得到410mg(收率:77％)标题化合物。

1

步骤154-2:3-甲氧基-4-(4-甲基苄氧基)苯胺的制备

除了用步骤153-1中获得的2-甲氧基-1-(4-甲基苄氧基)-4-硝基苯代替2-(苄氧基)-5-硝基吡啶之外，以与上述实施例95的步骤95-2相同的方式，得到216mg(收率:81％)标题化合物。

1

步骤154-3:(3-甲氧基-4-(4-甲基苄氧基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤154-2中获得的3-甲氧基-4-(4-甲基苄氧基)苯胺代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到119mg(收率:60％)标题化合物。

1

实施例155:(3-甲氧基-4-(4-(三氟甲基)苄氧基)苯基)碳腙酰二腈(化合物155)的制备

步骤155-1:2-甲氧基-4-硝基-1-(4-(三氟甲基)苄氧基)苯的制备

除了用(4-(三氟甲基)苯基)甲醇(0.27mL,1.99mmol)代替嘧啶-2-基甲醇，以及用2-甲氧基-4-硝基苯酚(403mg,2.38mmol)代替4-硝基苯酚之外，以与上述实施例136的步骤136-1相同的方式，得到520mg(收率:80％)标题化合物。

1

步骤155-2:3-甲氧基-4-(4-(三氟甲基)苄氧基)苯胺的制备

除了用步骤155-1中获得的2-甲氧基-4-硝基-1-(4-(三氟甲基)苄氧基)苯代替2-(苄氧基)-5-硝基吡啶之外，以与上述实施例95的步骤95-2相同的方式，得到187mg(收率:62％)标题化合物。

1

步骤155-3:(3-甲氧基-4-(4-(三氟甲基)苄氧基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤155-2中获得的3-甲氧基-4-(4-(三氟甲基)苄氧基)苯胺代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到127mg(收率:68％)标题化合物。

1

实施例156:(4-(苯并[d]噁唑-2-基甲氧基)-3-甲基苯基)碳腙酰二腈(化合物156)的制备

步骤156-1:2-((2-甲基-4-硝基苯氧基)甲基)苯并[d]噁唑的制备

除了用2-甲基-4-硝基苯酚(300mg,1.96mmol)代替4-硝基苯酚，以及用2-(溴甲基)苯并[d]噁唑(520mg,2.45mmol)代替4-(氯甲基)-1H-吡唑之外，以与上述实施例137的步骤137-1相同的方式，得到186mg(收率:28％)标题化合物。

1

步骤156-2:4-(苯并[d]噁唑-2-基甲氧基)苯胺的制备

除了用步骤156-1中获得的2-((2-甲基-4-硝基苯氧基)甲基)苯并[d]噁唑代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到133mg(收率:94％)标题化合物。

1

步骤156-3:(4-(苯并[d]噁唑-2-基甲氧基)-3-甲基苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤156-2中获得的4-(苯并[d]噁唑-2-基甲氧基)-3-甲基苯胺代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到41mg(收率:24％)标题化合物。

1

实施例157:(4-(苯并[d]噻唑-2-基甲氧基)-3-甲基苯基)碳腙酰二腈(化合物157)的制备

步骤157-1:2-((2-甲基-4-硝基苯氧基)甲基)苯并[d]噻唑的制备

除了用2-甲基-4-硝基苯酚(232mg,1.51mmol)代替苯甲醇，用2-(溴甲基)苯并[d]噻唑(230mg,1.01mmol)代替2-氯-5-硝基吡啶，以及用DMSO作为溶剂之外，以与上述实施例95的步骤95-1相同的方式，得到50mg(收率:16％)标题化合物。

1

步骤157-2:4-(苯并[d]噻唑-2-基甲氧基)-3-甲基苯胺的制备

除了用步骤157-1中获得的2-((2-甲基-4-硝基苯氧基)甲基)苯并[d]噻唑代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到48mg(收率:89％)标题化合物。

1

步骤157-3:(4-(苯并[d]噻唑-2-基甲氧基)-3-甲基苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤157-2中获得的4-(苯并[d]噻唑-2-基甲氧基)-3-甲基苯胺代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到19mg(收率:32％)标题化合物。

1

实施例158:(4-(苯并[b]噻吩-2-基甲氧基)-3-甲氧基苯基)碳腙酰二腈(化合物158)的制备

步骤158-1:2-((甲氧基-4-硝基苯氧基)甲基)苯并[b]噻吩的制备

除了用苯并[b]噻吩-2-基甲醇(489mL,2.98mmol)代替苯甲醇，以及用1-氟-2-甲氧基-4-硝基苯(340mg,1.99mmol)代替2-氯-5-硝基吡啶之外，以与上述实施例95的步骤95-1相同的方式，得到173mg(收率:28％)标题化合物。

1

步骤158-2:4-(苯并[b]噻吩-2-基甲氧基)-3-甲氧基苯胺的制备

除了用步骤158-1中获得的2-((甲氧基-4-硝基苯氧基)甲基)苯并[b]噻吩代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到31mg(收率:34％)标题化合物。

1

步骤158-3:(4-(苯并[b]噻吩-2-基甲氧基)-3-甲氧基苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤158-2中获得的4-(苯并[b]噻吩-2-基甲氧基)-3-甲氧基苯胺代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到20mg(收率:51％)标题化合物。

1

实施例159:(3-甲氧基-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基)碳腙酰二腈(化合物159)的制备

步骤159-1:2-((2-甲氧基-4-硝基苯氧基)甲基吡嗪的制备

除了用吡嗪-2-基甲醇(328mg,2.98mmol)代替苯甲醇，以及用1-氟-2-甲氧基-4-硝基苯(340mg,1.99mmol)代替2-氯-5-硝基吡啶之外，以与上述实施例95的步骤95-1相同的方式，得到482mg(收率:93％)标题化合物。

1

步骤159-2:3-甲氧基-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯胺的制备

除了用步骤159-1中获得的2-((2-甲氧基-4-硝基苯氧基)甲基吡嗪代替2-(苄氧基)-5-硝基吡啶之外，以与上述实施例95的步骤95-2相同的方式，得到47mg(收率:20％)标题化合物。

1

步骤159-3:(3-甲氧基-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤159-2中获得的3-甲氧基-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯胺代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到34mg(收率:58％)标题化合物。

1

实施例160:(3-甲氧基-4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)碳腙酰二腈(化合物160)的制备

步骤160-1:3-((2-甲氧基-4-硝基苯氧基)甲基)吡啶的制备

除了用吡啶-3-基甲醇(0.3mL,3.07mmol)代替苯甲醇，以及用1-氟-2-甲氧基-4-硝基苯(350mg,2.05mmol)代替2-氯-5-硝基吡啶之外，以与上述实施例95的步骤95-1相同的方式，得到234mg(收率:44％)标题化合物。

1

步骤160-2:3-甲氧基-4-(吡啶-3-基甲氧基)苯胺的制备

除了用步骤160-1中获得的3-((2-甲氧基-4-硝基苯氧基)甲基)吡啶代替2-(苄氧基)-5-硝基吡啶之外，以与上述实施例95的步骤95-2相同的方式，得到64mg(收率:73％)标题化合物。

1

步骤160-3:(3-甲氧基-4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤160-2中获得的3-甲氧基-4-(吡啶-3-基甲氧基)苯胺代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到39mg(收率:49％)标题化合物。

1

实施例161:(3-甲氧基-4-(嘧啶-2-基甲氧基)苯基)碳腙酰二腈(化合物161)的制备

步骤161-1:2-((2-甲氧基-4-硝基苯氧基)甲基)嘧啶的制备

除了用嘧啶-2-基甲醇(0.27mL,2.98mmol)代替苯甲醇，以及用1-氟-2-甲氧基-4-硝基苯(340mg,1.99mmol)代替2-氯-5-硝基吡啶之外，以与上述实施例95的步骤95-1相同的方式，得到290mg(收率:56％)标题化合物。

1

步骤161-2:3-甲氧基-4-(嘧啶-2-基甲氧基)苯胺的制备

除了用步骤161-1中获得的2-((2-甲氧基-4-硝基苯氧基)甲基)嘧啶代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到153mg(收率:66％)标题化合物。

1

步骤161-3:(3-甲氧基-4-(嘧啶-2-基甲氧基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤161-2中获得的3-甲氧基-4-(嘧啶-2-基甲氧基)苯胺代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到49mg(收率:24％)标题化合物。

1

实施例162:(3-甲氧基-4-((5-甲基吡嗪-2-基)甲氧基)苯基)碳腙酰二腈(化合物162)的制备

步骤162-1:2-((2-甲氧基-4-硝基苯氧基)甲基)-5-甲基吡嗪的制备

除了用(5-甲基吡嗪-2-基)甲醇(370mg,2.98mmol)代替苯甲醇，以及用1-氟-2-甲氧基-4-硝基苯(340mg,1.99mmol)代替2-氯-5-硝基吡啶之外，以与上述实施例95的步骤95-1相同的方式，得到178mg(收率:32％)标题化合物。

1

步骤162-2:3-甲氧基-4-((5-甲基吡嗪-2-基)甲氧基)苯胺的制备

除了用步骤162-1中获得的2-((2-甲氧基-4-硝基苯氧基)甲基)-5-甲基吡嗪代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到114mg(收率:75％)标题化合物。

1

步骤162-3:(3-甲氧基-4-((5-甲基吡嗪-2-基)甲氧基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤162-2中获得的3-甲氧基-4-((5-甲基吡嗪-2-基)甲氧基)苯胺代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到74mg(收率:51％)标题化合物。

1

实施例163:(4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)碳腙酰二腈(化合物163)的制备

步骤163-1:2-((2-甲氧基-4-硝基苯氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑的制备

除了用(1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇(300mg,2.02mmol)代替嘧啶-2-基甲醇，以及用2-甲氧基-4-硝基苯酚(411mg,2.43mmol)代替4-硝基苯酚之外，以与上述实施例136的步骤136-1相同的方式，得到84mg(收率:14％)标题化合物。

1

步骤163-2:4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲氧基)-3-甲氧基苯胺的制备

除了用步骤163-1中获得的2-((2-甲氧基-4-硝基苯氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到46mg(收率:52％)标题化合物。

1

步骤163-3:(4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)碳腙酰二腈的

除了用步骤163-2中获得的4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲氧基)-3-甲氧基苯胺代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到7mg(收率:13％)标题化合物。

1

实施例164:(3-甲氧基-4-(哒嗪-3-基甲氧基)苯基)碳腙酰二腈(化合物164)的制备

步骤164-1:3-((2-甲氧基-4-硝基苯氧基)甲基)哒嗪的制备

除了用哒嗪-3-基甲醇(328mg,2.98mmol)代替苯甲醇，以及用1-氟-2-甲氧基-4-硝基苯(340mg,1.99mmol)代替2-氯-5-硝基吡啶之外，以与上述实施例95的步骤95-1相同的方式，得到296mg(收率:57％)标题化合物。

1

步骤164-2:3-甲氧基-4-(哒嗪-3-基甲氧基)苯胺的制备

除了用步骤164-1中获得的3-((2-甲氧基-4-硝基苯氧基)甲基)哒嗪代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到75mg(收率:42％)标题化合物。

1

步骤164-3:(3-甲氧基-4-(哒嗪-3-基甲氧基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤164-2中获得的3-甲氧基-4-(哒嗪-3-基甲氧基)苯胺代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到24mg(收率:26％)标题化合物。

1

实施例165:(4-(苯并[d]噻唑-2-基甲氧基)-3-甲氧基苯基)碳腙酰二腈(化合物165)的制备

步骤165-1:2-((2-甲氧基-4-硝基苯氧基)甲基)苯并[d]噻唑的制备

除了用2-甲氧基-4-硝基苯酚(367mg,2.17mmol)代替苯甲醇，用2-(溴甲基)苯并[d]噻唑(330mg,1.45mmol)代替2-氯-5-硝基吡啶，以及用DMSO作为溶剂之外，以与上述实施例95的步骤95-1相同的方式，得到100mg(收率:22％)标题化合物。

1

步骤165-2:4-(苯并[d]噻唑-2-基甲氧基)-3-甲氧基苯胺的制备

除了用步骤165-1中获得的2-((2-甲氧基-4-硝基苯氧基)甲基)苯并[d]噻唑代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到70mg(收率:78％)标题化合物。

1

步骤165-3:(4-(苯并[d]噻唑-2-基甲氧基)-3-甲氧基苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤165-2中获得的4-(苯并[d]噻唑-2-基甲氧基)-3-甲氧基苯胺代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到27mg(收率:32％)标题化合物。

1

实施例166:(4-(苯并[d]噁唑-2-基甲氧基)-3-甲氧基苯基)碳腙酰二腈(化合物166)的制备

步骤166-1:2-((2-甲氧基-4-硝基苯氧基)甲基)苯并[d]噁唑的制备

除了用2-甲氧基-4-硝基苯酚(398mg,2.36mmol)代替苯甲醇，用2-(溴甲基)苯并[d]噁唑(330mg,1.57mmol)代替2-氯-5-硝基吡啶，以及用DMSO作为溶剂之外，以与上述实施例95的步骤95-1相同的方式，得到221mg(收率:47％)标题化合物。

1

步骤166-2:4-(苯并[d]噁唑-2-基甲氧基)-3-甲氧基苯胺的制备

除了用步骤166-1中获得的2-((2-甲氧基-4-硝基苯氧基)甲基)苯并[d]噁唑代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到126mg(收率:82％)标题化合物。

1

步骤166-3:(4-(苯并[d]噁唑-2-基甲氧基)-3-甲氧基苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤166-2中获得的4-(苯并[d]噁唑-2-基甲氧基)-3-甲氧基苯胺代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到19mg(收率:13％)标题化合物。

1

实施例167:(3-甲氧基-4-(噻唑-4-基甲氧基)苯基)碳腙酰二腈(化合物167)的制备

步骤167-1:4-((2-甲氧基-4-硝基苯氧基)甲基)噻唑的制备

除了用2-甲氧基-4-硝基苯酚(340mg,2.01mmol)代替4-硝基苯酚，以及用4-(氯甲基)噻唑盐酸盐(428mg,2.51mmol)代替4-(氯甲基)-1H-吡唑之外，以与上述实施例137的步骤137-1相同的方式，得到55mg(收率:10％)标题化合物。

1

步骤167-2:3-甲氧基-4-(噻唑-4-基甲氧基)苯胺的制备

除了用步骤167-1中获得的4-((2-甲氧基-4-硝基苯氧基)甲基)噻唑代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到54mg(收率:67％)标题化合物。

1

步骤167-3:(3-甲氧基-4-(噻唑-4-基甲氧基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤167-2中获得的3-甲氧基-4-(噻唑-4-基甲氧基)苯胺代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到39mg(收率:59％)标题化合物。

1

实施例168:(4-((1H-吡唑-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)碳腙酰二腈(化合物168)的制备

步骤168-1:3-((2-甲氧基-4-硝基苯氧基)甲基)-1H-吡唑的制备

除了用2-甲氧基-4-硝基苯酚(340mg,2.01mmol)代替4-硝基苯酚之外，以与上述实施例137的步骤137-1相同的方式，得到85mg(收率:17％)标题化合物。

1

步骤168-2:4-((1H-吡唑-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苯胺的制备

除了用步骤168-1中获得的3-((2-甲氧基-4-硝基苯氧基)甲基)-1H-吡唑代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到63mg(收率:90％)标题化合物。

1

步骤168-3:(4-((1H-吡唑-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤168-2中获得的4-((1H-吡唑-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苯胺代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到54mg(收率:67％)标题化合物。

1

实施例169:(3-甲氧基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)碳腙酰二腈(化合物169)的制备

步骤169-1:2-((2-甲氧基-4-硝基苯氧基)甲基)吡啶的制备

除了用吡啶-2-基甲醇(0.29mL,2.98mmol)代替苯甲醇，以及用1-氟-2-甲氧基-4-硝基苯(340mg,1.99mmol)代替2-氯-5-硝基吡啶之外，以与上述实施例95的步骤95-1相同的方式，得到223mg(收率:43％)标题化合物。

1

步骤169-2:3-甲氧基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺的制备

除了用步骤169-1中获得的2-((2-甲氧基-4-硝基苯氧基)甲基)吡啶代替2-(苄氧基)-5-硝基吡啶之外，以与上述实施例95的步骤95-2相同的方式，得到150mg(收率:84％)标题化合物。

1

步骤169-3:(3-甲氧基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤169-2中获得的3-甲氧基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到89mg(收率:47％)标题化合物。

1

实施例170:(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)碳腙酰二腈(化合物170)的制备

步骤170-1:5-((2-甲氧基-4-硝基苯氧基)甲基)-2-甲基吡啶的制备

除了用(46-甲基吡啶-3-基)甲醇(367mg,2.98mmol)代替苯甲醇，以及用1-氟-2-甲氧基-4-硝基苯(340mg,1.99mmol)代替2-氯-5-硝基吡啶之外，以与上述实施例95的步骤95-1相同的方式，得到206mg(收率:38％)标题化合物。

1

步骤170-2:3-甲氧基-4-((-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苯胺的制备

除了用步骤170-1中获得的5-((2-甲氧基-4-硝基苯氧基)甲基)-2-甲基吡啶代替2-(苄氧基)-5-硝基吡啶之外，以与上述实施例95的步骤95-2相同的方式，得到128mg(收率:85％)标题化合物。

1

步骤170-3:(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤170-2中获得的3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苯胺代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到107mg(收率:68％)标题化合物。

1

实施例171:(3-甲氧基-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)苯基)碳腙酰二腈(化合物171)的制备

步骤171-1:4-((2-甲氧基-4-硝基苯氧基)甲基)-2-甲基噻唑的制备

除了用(2-甲基噻唑-4-基)甲醇(385mg,2.98mmol)代替苯甲醇，用1-氟-2-甲氧基-4-硝基苯(340mg,1.99mmol)代替2-氯-5-硝基吡啶，以及用DMSO作为溶剂之外，以与上述实施例95的步骤95-1相同的方式，得到235mg(收率:42％)标题化合物。

1

步骤171-2:3-甲氧基-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)苯胺的制备

除了用步骤171-1中获得的4-((2-甲氧基-4-硝基苯氧基)甲基)-2-甲基噻唑代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到126mg(收率:71％)标题化合物。

1

步骤171-3:(3-甲氧基-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤171-2中获得的3-甲氧基-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)苯胺代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到84mg(收率:53％)标题化合物。

1

实施例172:(3-甲氧基-4-(噻吩-2-基甲氧基)苯基)碳腙酰二腈(化合物172)的制备

步骤172-1:2-((2-甲氧基-4-硝基苯氧基)甲基)噻吩的制备

除了用噻吩-2-基甲醇(0.28mL,2.98mmol)代替苯甲醇，以及用1-氟-2-甲氧基-4-硝基苯(340mg,1.99mmol)代替2-氯-5-硝基吡啶之外，以与上述实施例95的步骤95-1相同的方式，得到164mg(收率:31％)标题化合物。

1

步骤172-2:3-甲氧基-4-(噻吩-2-基甲氧基)苯胺的制备

除了用步骤172-1中获得的2-((2-甲氧基-4-硝基苯氧基)甲基)噻吩代替2-(苄氧基)-5-硝基吡啶之外，以与上述实施例95的步骤95-2相同的方式，得到105mg(收率:74％)标题化合物。

1

步骤172-3:(3-甲氧基-4-(噻吩-2-基甲氧基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤172-2中获得的3-甲氧基-4-(噻吩-2-基甲氧基)苯胺代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到58mg(收率:44％)标题化合物。

1

实施例173:(3-甲氧基-4-(噻吩-3-基甲氧基)苯基)碳腙酰二腈(化合物173)的制备

步骤173-1:3-((2-甲氧基-4-硝基苯氧基)甲基)噻吩的制备

除了用噻吩-3-基甲醇(0.28mL,2.98mmol)代替苯甲醇，以及用1-氟-2-甲氧基-4-硝基苯(340mg,1.99mmol)代替2-氯-5-硝基吡啶之外，以与上述实施例95的步骤95-1相同的方式，得到216mg(收率:41％)标题化合物。

1

步骤173-2:3-甲氧基-4-(噻吩-3-基甲氧基)苯胺的制备

除了用步骤173-1中获得的3-((2-甲氧基-4-硝基苯氧基)甲基)噻吩代替2-(苄氧基)-5-硝基吡啶之外，以与上述实施例95的步骤95-2相同的方式，得到153mg(收率:87％)标题化合物。

1

步骤173-3:(3-甲氧基-4-(噻吩-3-基甲氧基)苯基)碳腙酰二腈的制备

除了用步骤173-2中获得的3-甲氧基-4-(噻吩-3-基甲氧基)苯胺代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到60mg(收率:38％)标题化合物。

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实施例174:(3-甲氧基-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)苯基)碳腙酰二腈(化合物174)的制备

步骤174-1:4-((2-甲氧基-4-硝基苯氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑的制备

除了用(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲醇(0.29mL,4mmol)代替苯甲醇，用1-氟-2-甲氧基-4-硝基苯(340mg,1.99mmol)代替2-氯-5-硝基吡啶，以及用DMSO作为溶剂之外，以与上述实施例95的步骤95-1相同的方式，得到347mg(收率:66％)标题化合物。

1

步骤174-2:3-甲氧基-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)苯胺的制备

除了用步骤174-1中获得的4-((2-甲氧基-4-硝基苯氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑代替5-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-2相同的方式，得到130mg(收率:73％)标题化合物。

1

步骤174-3:(3-甲氧基-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)苯基)碳腙酰二腈的

除了用步骤174-2中获得的3-甲氧基-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)苯胺代替N-(5-氨基吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺之外，以与上述实施例1的步骤1-3相同的方式，得到30mg(收率:23％)标题化合物。

1

实施例175:乙酰基(3-甲基-4-(4-甲基苄氧基)苯基)碳腙酰二腈(化合物175)的制备

将实施例142中制备的(3-甲基-4-(4-甲基苄氧基)苯基)碳腙酰二腈(100mg,0.33mmol)和KOH(20mg,0.36mmol)溶解在甲醇中，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以除去溶剂，并用乙醚固化。将生成的固体(68mg,0.20mmol)和三乙胺(14μL,0.10mmol)溶解在乙腈中，并向其中加入乙酰氯(35μL,0.50mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌4小时。反应完成后，用蒸馏水和乙酸乙酯萃取反应产物，得到有机层，用无水硫酸镁干燥有机层并过滤。将滤液在减压下浓缩，用乙醚固化，并过滤。将滤液在减压下再浓缩，用己烷固化，得到16mg(收率:23％)标题化合物。

1

制备实施例

同时，根据本发明的由式1表示的新化合物可以配制成各种形式。以下实施例示例性地描述了制备包括根据本发明的由式1表示的化合物作为活性成分的制剂的几种方法，并且本发明不限于此。

制备实施例1：通过直接压制制备片剂

将实施例1-175中制备的每种活性成分5.0mg过筛，与14.1mg乳糖、0.8mg交联聚维酮USNF和0.1mg硬脂酸镁混合，然后压制成片剂。

制备实施例2：通过湿法制粒制备片剂

将实施例1-175中制备的每种活性成分5.0mg过筛，并与16.0mg乳糖和4.0mg淀粉混合。将0.3mg聚山梨醇酯80溶解在纯水中，并将该溶液以合适的量加入到混合物中，随后雾化以获得细颗粒。干燥后，将细颗粒过筛，与2.7mg胶体二氧化硅和2.0mg硬脂酸镁混合，并压制成片剂。

制备实施例3：粉剂和胶囊剂的制备

将实施例1-175中制备的每种活性成分5.0mg过筛，然后与14.8mg乳糖、10.0mg聚乙烯吡咯烷酮和0.2mg硬脂酸镁混合。使用合适的设备将混合物填充到5号硬明胶胶囊中以制备胶囊剂。

制备实施例4：注射用药物的制备

将实施例1-175中制备的每种活性成分100mg与180mg甘露醇、26mg Na

实验实施例1：使用细胞模型选择tau蛋白聚集抑制物质

为了选择新的tau蛋白聚集抑制物质，使用了tau-BiFC细胞模型，其中在活细胞中容易观察到tau寡聚体的形成。将tau-BiFC细胞等分到384孔板中。第二天，用根据实施例1-175制备的浓度为1μM、3μM和10μM的每种化合物，连同佛司可林(Forskolin)(处理浓度为30μM)处理细胞，佛司可林是一种通过激活tau磷酸化酶PKA来诱导tau蛋白聚集的化合物。48小时后，使用Hoechst(处理浓度为2μg/mL)对细胞核进行染色，并使用Operetta(PerkinElmer)自动测量BiFC荧光强度，以对整个孔板的每个孔中染色的细胞核进行计数。将仅用诱导tau蛋白聚集的佛司可林处理的组设定为100％tau蛋白聚集状态的参照点，并使用以下公式来确认化合物的效果：“根据本发明实施方案合成的化合物的BiFC荧光强度/(仅用诱导tau蛋白聚集的佛司可林处理的对照组的荧光强度-未处理对照组的荧光强度)×100”。此外，还测量了由新合成的化合物诱导的细胞毒性程度，其中以仅用佛司可林处理的组的100％细胞活力作为参照，并使用以下公式计算每种化合物的细胞毒性值：“(用化合物处理的组中染色的细胞核数目/用佛司可林处理的组中染色的细胞核数目)×100”。基于处理结果，抑制细胞内tau蛋白聚集的物质选自在10μM或更高的化合物处理浓度下显示70％或更高的tau蛋白聚集抑制率和100％的细胞活力的一系列候选组。

实验实施例2：新化合物对tau蛋白聚集的浓度依赖性抑制作用的确认

为了评价根据实验实施例1选择的化合物对tau蛋白聚集的剂量依赖性tau蛋白聚集抑制作用，用浓度分别为0.03μM、0.01μM、0.3μM、1μM、3μM、10μM和30μM的所选化合物，以及佛司可林(处理浓度为30μM，其是tau蛋白聚集诱导物质)处理tau-BiFC细胞。48小时后，通过观察细胞图像分析tau蛋白聚集反应和细胞毒性程度。通过prism软件(Graph Pad)的非线性回归分析来分析化合物的IC

表2

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*：在3μM下测量的响应和细胞活力

实验实施例3：新化合物对CYP辅酶活性的抑制作用

鉴定了根据实施例1至175制备的化合物对CYP辅酶活性的抑制作用。具体而言，将人肝微粒体(0.25mg/mL)、0.1M磷酸盐缓冲溶液(pH 7.4)、五种药物代谢酶的底物药物混合物(50μM非那西丁(phenacetin)、10μM双氯芬酸(diclofenac)、100μM S-美芬妥英(S-mephenytoin)、5μM右美沙芬(dextromethorphan)和2.5μM咪达唑仑(midazolam))和浓度为0μM或10μM的化合物混合，并在37℃预培养5分钟，然后向其中加入NADPH生成体系溶液，在37℃进一步培养15分钟。此后，通过加入含有内标物质(特非那定(terfenadine))的乙腈溶液终止反应，并离心5分钟(14,000rpm,4℃)，然后将上清液注射到LC-MS/MS系统中，用于同时分析底物药物的代谢物，从而评价对药物代谢的抑制作用。

使用Shimadzu Nexera XR系统和TSQ Vantage(Thermo)分析通过反应产生的每种CYP辅酶指示药物的代谢物。在HPLC柱中，使用Kinetex C18(2.1mm×100mm,2.6μm,粒径；Phenomenex,USA)，流动相为(A)含有0.1％甲酸的蒸馏水和(B)含有0.1％甲酸的乙腈，并对其应用表3所示的梯度程序。

表3

使用多反应监测(MRM)定量模式对产生的代谢物进行定量，并使用Xcalibur(版本1.6.1)进行数据分析。根据本发明实施例制备的新化合物对CYP辅酶活性的抑制作用如下表4所示。

表4

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实验实施例4：新化合物引起的肝微粒体稳定性的鉴定证实了根据实施例1-175制备的化合物对肝微粒体的稳定性。具体地，将四种类型的肝微粒体(人、狗、大鼠和小鼠，每种0.25mg/mL)、0.1M磷酸盐缓冲溶液(pH 7.4)和浓度为1μM的每种化合物混合，在37℃预培养5分钟，然后向其中加入NADPH生成体系溶液，在37℃进一步培养30分钟。此后，通过加入含有内标物质(氯磺丙脲(chloropropamide))的乙腈溶液终止反应，并离心5分钟(14,000rpm,4℃)，然后将上清液注射到LC-MS/MS系统中，用于分析底物药物，从而评价8种化合物的代谢稳定性。

使用Shimadzu Nexera XR系统和TSQ Vantage(Thermo)分析反应后剩余的底物的量。在HPLC柱中，使用Kinetex XB-C18(2.1mm×100mm,粒径为2.6μm；Phenomenex,USA)，流动相为(A)含有0.1％甲酸的蒸馏水和(B)含有0.1％甲酸的乙腈。使用分析软件(版本1.6.3)和Xcalibur(版本1.6.1)进行数据分析。计算结果如下表5所示。

表5

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本发明的上述描述是为了说明的目的而提供的，并且本领域技术人员将会理解，在不改变本发明的技术概念和基本特征的情况下，可以进行多种改变和修改。因此，很明显，上述实施方案在所有方面都是说明性的，并不限制本发明。本文公开的各种实施方案不是限制性的，真正的范围和精神由所附权利要求指出。本发明仅受所附权利要求的条款以及这些权利要求有权享有的全部等效范围的限制。