苯胺类化合物的制备

技术领域

本发明涉及化学合成领域，涉及非离子型造影剂苯胺类化合物的制备。

背景技术

非离子型造影剂大多含有苯胺类结构。造影剂(又称对比剂，Contrast media)是为增强影像观察效果而注入(或服用)到人体组织或器官的化学制品，这些制品的密度高于或低于周围组织，从而形成的对比用某些器械显示图像。近年来造影剂发展势头和潜力非常大，应用领域已经从X光摄影/CT扫描成像逐步扩展到超声、核磁共振血管造影等的诊断和检测中。随着医疗检查的精准性要求不断提升和造影诊断的普及度不断上升，国内外造影剂制剂市场不断扩大，因而造影剂原料药的需求也不断提升。

目前使用比较普遍的造影剂为非离子型造影剂，具体为碘海醇、碘克沙醇、碘佛醇、碘普罗胺、碘帕醇，这些非离子型造影剂结构都为含有均三碘取代的苯胺类多羟基化合物。其中，碘海醇最早由Nycomed Amersham pic公司开发，属于第二代非离子型单体造影剂，于1982年首次在挪威和瑞典上市，商品名为

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碘海醇、碘佛醇、碘普罗胺以及碘帕醇这些苯胺类非离子型造影剂都含有均三碘取代苯环结构，其核心骨架都是一样的，都含有均三碘取代和氨基取代间苯二甲酰胺结构，比较大的区别在于苯胺基上的取代基不尽相同。通过查询这些化合物的合成路线，发现合成路线有类似之处。以碘海醇的合成为例，具体为：硝基引入苯环是通过硝化反应进行的，随后5-硝基间苯二甲酸二酯和3-氨基-1,2-丙二醇发生氨解反应，得到N

对于碘佛醇的合成，专利US4396598/US5648536报道的合成路线以5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸起始物料，经过酰化、3-氨基-1,2-丙二醇缩合、乙酰基保护、取代乙酰氯反应、脱乙酰基、氯乙醇烷基化等步骤，实现碘佛醇的合成。专利CN110028418则使用了硅基保护基的策略保护多羟基；专利CN1187317C则是在专利US5648536的基础上调整了氯水解/氯乙醇烷基化反应的顺序。专利CN110156623B/CN106748859B/CN109280018对最后氯乙醇烷基化步骤进行了工艺条件优化。起始物料5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸的制备则涉及到5-硝基苯-1,3-二甲酸的硝基还原和碘代反应。从5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸出发制备碘佛醇的部分合成路线如下：

众多专利文献报道了碘普罗胺的合成。专利US4364921/CN107778191/CN106366016/CN106366015等描述了碘普罗胺的制备。专利US4364921描述了3条制备碘普罗胺的方法，这些方法都不可避免地涉及硝基还原、酰氯化、上保护基和去保护基等步骤。专利CN106366016报道的路线同样涉及到硝基还原、上保护基和去保护基等步骤。专利CN106366016/CN107778191/CN106366015描述的硝基还原成氨基的方法包括使用RaneyNi、Pd/C、锌粉、铁粉、二氯化锡、硫化钠、FeOOH/水合肼、FeOOH/活性碳/水合肼、FeCl

碘帕醇的合成同样始于5-硝基间苯二酸(酯)。专利WO2015067601描述的合成方法涉及到酯基的氨解、钯碳氢化还原硝基、苯硼酸保护双羟基等步骤。专利WO2012175903的合成涉及到均三碘苯二酸中间体的酰化、酯化反应以及去保护等步骤。专利WO2012007547则涉及使用磺酸酯试剂对均三碘苯中间体引入丙酰胺基团，然后通过Smile重排反应制备碘帕醇。相关合成路线如下：

上述整理的合成碘海醇、碘佛醇、碘普罗胺以及碘帕醇的路线都比较繁琐，不仅合成路线较长，而且反应过程中大多涉及到硝基还原、基毒试剂的使用以及上保护基/去保护基步骤等，这些都给这类非离子型造影剂的成本、放大生产以及产品质量造成大的影响。

上述的合成路线起始物料大多含有硝基基团。硝化反应是将硝基引入苯环的重要反应。但是硝化反应属于危险管控工艺，且上述工艺过程中涉及的众多硝基苯类中间体、苯胺类中间体、氯代甘油、氯代乙醇、氯代乙酰氯、磺酸酯试剂、水合肼等都属于基毒类或潜在基毒类化合物。由于这些非离子型造影剂都是注射剂品种，因此对于最终原料药的基因毒性杂质和潜在基因毒性杂质的残留有严格的要求。通过上述方法制备得到的原料药中残留的硝基化合物、苯氨化合物以及氯代烷烃化合物等即使在浓度很低时仍然可能对人体造成损伤，可能诱发基因突变并导致产生肿瘤，属于潜在基因毒性物质，需要严格控制其在原料药中的含量。目前，通过这些方法制备得到的诸如碘海醇等原料药只有通过连续多次的重结晶和其他纯化方法才有可能将残留的潜在基因毒性杂质控制在符合质量要求的范围内，要彻底完全清除这些潜在基因毒性化合物单纯通过不断的重结晶是不能实现的。因此，开发新的规避使用硝化反应和不涉及使用硝基化合物以及氯代烷烃类化合物的合成路线对于这些非离子型造影剂的质量提高具有非常重要的意义。

另外，上述描述的部分合成路线中的硝基还原有的涉及氢化还原。一些专利涉及在醇类溶剂条件下使用Pd/C作为催化剂氢化硝基转化为氨基，有的催化氢化过程还涉及到加入浓HCl(CN1078201C)，这对氢化反应釜的材质提出了高的要求(加入浓HC的氢化反应不能使用常规的不锈钢反应釜)。由于Pd/C作为贵金属催化剂价格昂贵，且使用Pd/C作为催化剂后续步骤都会涉及到去除Pd残留的工序，导致最后原料药成本上升。专利WO2013063737/CN10636601/CN107778191/CN106366015描述了使用Raney Ni催化氢化还原硝基，但是由于Raney Ni催化活性非常高，其在转移、称量、加料、后处理过程中非常容易遇到空气着火，另外由于含金属镍的残渣属于危险废固，因而反应受到很大的局限性。由于碘海醇、碘帕醇、碘佛醇和碘普罗胺这些非离子型造影剂都为注射剂，对于Pd之类的元素杂质的残留限度要求非常严格，这无疑对于开发新的不涉及硝基还原步骤的合成方法提出了急迫的需求。因此，开发新的不涉及使用贵金属催化剂的合成诸如碘海醇等苯胺类非离子型造影剂原料药合成路线对于降低原料药的成本和提高产品质量具有非常重要的意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一条不涉及使用硝化反应、硝基化合物、氯代烷烃以及贵金属催化剂的制备苯胺类非离子型造影剂的合成路线。

研究发现，5-卤代-间苯二甲酰胺(式I)在铜试剂/碱/添加物/溶剂条件下和取代氨基化合物(式II)发生偶联反应，制备得到5-取代氨基-间苯二甲酰胺(式III)；随后对化合物进行碘代反应，制备得到碘海醇、碘佛醇、碘普罗胺、碘帕醇以及这些非离子型造影剂的类似物。本发明的合成路线如下：

式I中的X选自Cl,Br,I。

式I、式III和式IV中的R

式I、式III和式IV中的R

式I、式III和式IV中的R

式II、式III和式IV中的R

式II、式III和式IV中的R

反应第一步使用的铜试剂选自CuBr,Cu

反应第一步使用的碱选自

反应第一步使用的添加物选自草酰二胺化合物，包括N

反应第一步使用的溶剂为乙腈，叔丁醇，1,4-二氧六环，DMF，DMSO。

反应第二步碘代反应使用的条件为制备碘海醇及其类似物过程中碘代反应的常规条件，包括I

本发明起始物料5-卤代-间苯二甲酰胺(式I)可以按照常规合成方法方便进行制备。用于制备碘海醇和碘佛醇的5-卤代-N

用于制备碘普罗胺的5-卤代-N

用于制备碘帕醇的5-卤代-N

本发明制备一系列苯胺类非离子型造影剂的工艺相比之前报道的工艺，一个优点是不涉及使用硝化反应这类管制的工艺，也不涉及到分离、称量、纯化、干燥和转移危险的硝基化合物，这对于该类产品产业化放大的安全性方面具有重大的意义。国内已有化工企业由于硝化反应放热失控导致的安全事故。芳烃通过硝化反应是有机化学中向芳环引入硝基最主要的方法，是制备苯氨类化合物的一条重要途径，但是硝化反应存在大的缺陷。首先，硝化反应是强放热反应，由于其放热集中因而热量的转移是控制硝化反应的突出问题之一，因为硝化反应反应速度快，控制不好时热量的散发会引起爆炸。其次硝化反应通常使用的混酸在操作时需要保证充分的搅拌和冷却条件，需要严格控制因温度猛升而造成的冲料或爆炸。再者，带有硝基的化合物大多具有危险性，在受热、摩擦、撞击或者接触火源时极易爆炸或着火，因此在分离、称量、纯化、干燥、转移硝基化合物时需要特别的安全防护。

本发明制备碘海醇、碘佛醇、碘普罗胺、碘帕醇以及这些非离子型造影剂类似物的工艺相比之前报道的工艺，另外的优点就是不涉及使用贵金属催化剂，且不涉及使用具有潜在基因毒性的中间体和试剂(如氯代烷烃、硝基苯类化合物、苯胺类化合物等)，不会造成最终原料药产品贵金属元素杂质或潜在基因毒性杂质超标的风险，也不会涉及到为了去除贵金属元素杂质或者潜在基因毒性杂质而采取多次纯化造成原料药成本上升，这对最终原料药产品质量的提升和成本控制具有重要意义。

具体实施方式

通过下面的实施例可以更具体的理解本发明，但其是举例说明而不是限制本发明的范围。

实施例1、制备N

向反应瓶中依次加入5-溴-N

实施例2、制备N

将5-氯-N

实施例3、制备(S)-N

将5-溴-N

实施例4、制备N

将5-碘-N

实施例5、制备N

将N

将N

实施例7、制备(S)-N

将(S)-N

实施例8、制备N

将N