一种治疗冠心病合并焦虑抑郁的中药组合物及制备方法

技术领域

本发明涉及中医药技术领域，特别是一种治疗冠心病合并焦虑抑郁的中药组合物及制备方法。

背景技术

急性心肌梗死(AMI)是最常见也是患病率最高的恶性心血管事件，严重威胁了患者的生命健康。随着人们的生活水平逐步提高和生活方式的变化，冠心病心绞痛发病率的也逐步升高。《中国心血管健康与疾病报告2021》指出，心血管疾病仍是我国目前致死的主要病因之一，平均每5例死亡患者中就有2例死于心血管病，并推测目前我国患有冠心病的患者约有1139万人次。同时，对于心肌梗死，报告也指出目前心梗患者的死亡率具有逐年上升趋势。

由于心绞痛反复发作带来的恐慌感、缺乏相关知识以及漫长病程带来的经济压力等原因，许多患者会出现程度不一的焦虑、抑郁症状。1995年，胡大一教授即指出：心脏科医生除了关注患者的心脏疾病，患者心理健康也不可忽视，并提出了“双心医学”的诊疗模式，情绪对于冠心病患者病情的影响也逐渐受到重视。焦虑抑郁作为世界上最普遍，也是最易使人衰弱的个人和公共健康问题之一，Malhi等发表于柳叶刀的一篇研究表明，人一生中患有概率约为15％-18％，几乎五分之一的人在一生中均会经历抑郁状况。而世界卫生组织(WHO)在2008年也指出，预计到2030年，抑郁症将成为全球疾病负担之首。

目前研究表明，急性心肌梗死或缺血性心脏病患者有发展为焦虑和抑郁的风险，且心肌梗死后患者抑郁还与死亡率和发病率风险增加以及更高的再入院率和未来心脏事件相关。

研究表明，焦虑、抑郁等不良情绪是冠心病发病的重要独立危险因素之一。目前，对于AMI合并焦虑抑郁患者的治疗，西医主要是在冠心病常规用药联合抗焦虑和抗抑郁药物。然而，由于出于对精神类药物的不良反应及依赖性的担心，许多患者对于该类药物多有抵制心理，导致依从性差、不规律用药等现象的发生，影响药物疗效。因此，中医药对于心梗合并焦虑抑郁的疗效则有待进一步挖掘。因鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于克服上述现有技术的不足，提供一种治疗冠心病合并焦虑抑郁的中药组合物及制备方法，可以有效治疗冠心病合并焦虑抑郁。

为达到上述技术目的，本发明采取了以下技术方案：

本发明提供了一种治疗冠心病合并焦虑抑郁的中药组合物，按重量份包括如下组分：西洋参粉3-10份、三七粉3-6份、琥珀粉1-2份、郁金粉3-10份、贯叶金丝桃粉1-5份组成。

可选的，所述组合物按重量份包括：

西洋参粉3份、三七粉3份、琥珀粉1.5份、郁金粉3份、贯叶金丝桃粉3份组成。

可选的，所述组合物按重量份包括：

西洋参粉6份、三七粉4.5份、琥珀粉1份、郁金粉6份、贯叶金丝桃粉1份组成。

可选的，所述组合物按重量份包括：

西洋参粉10份、三七粉6份、琥珀粉2份、郁金粉10份、贯叶金丝桃粉5份组成。

本发明还提供了一种治疗冠心病合并焦虑抑郁的中药组合物的制备方法，包括：

按上述的治疗冠心病合并焦虑抑郁的中药组合物中的组分准备药物饮片；

将药物饮片进行烘干，烘干后的每一种饮片的含水成分控制在6％以下；再将烘干后的每一种饮片分别输入微粉磨机进行研磨粉碎，再分别输入超细磨粉机制成超细微粉，西洋参粉、三七粉、贯叶金丝桃粉粒度控制在150-200目，琥珀粉、郁金粉粒度控制在80-100目，将超细微粉按照比例制成可食用的中药超细粉。

可选的，所述制备方法还包括：

将中药超细粉放入内包装内进行红外线消毒灭菌消毒，进行定量包装。

可选的，烘干后的每一种饮片的含水成分控制在5％以下。

本发明提供的治疗冠心病合并焦虑抑郁的中药组合物和制备方法，可以改善心梗合并心理应激大鼠的炎症表达水平及血管舒张程度，从而起到改善其心功能及应激状态的作用。方中以西洋参替代人参为君，大补元气；三七、琥珀为臣，共奏活血化瘀，重镇安神之功；同时佐以郁金及贯叶金丝桃，增强疏肝理气，活血解郁之功。适用于主要临床症状为胸痹心痛、失眠多梦、神疲乏力、气短懒言、精神抑郁或烦躁、胸胁不适，舌暗或有瘀斑，脉弦细或弱的患者。主治冠心病合并焦虑或抑郁，中医辨证为气虚血瘀肝郁证。

附图说明

图1为本发明实施例提供一种治疗冠心病合并焦虑抑郁症的中药组合物与其他实验组对大鼠心脏功能的影响的超声影像图(A,假手术组；B,假手术+CUMS组；C,AMI组；D,AMI+CUMS组；E,帕罗西汀组；F,安神小组；G.安神大组)；

图2为本发明实施例提供一种治疗冠心病合并焦虑抑郁症的中药组合物与其他实验组对大鼠心脏组织病理HE染色的结果图(A,假手术组；B,假手术+CUMS组；C,AMI组；D,AMI+CUMS组；E,帕罗西汀组；F,安神小组；G.安神大组)；

图3为本发明实施例提供一种治疗冠心病合并焦虑抑郁症的中药组合物与其他实验组对大鼠脑组织病理HE染色的结果图(A,假手术组；B,假手术+CUMS组；C,AMI组；D,AMI+CUMS组；E,帕罗西汀组；F,安神小组；G.安神大组)。

具体实施方式

为了使本技术领域的人员更好地理解本申请方案，下面将结合本申请实施例中的附图，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分的实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本申请保护的范围。

发明人经过研究发现，冠心病作为以胸闷胸痛为主要临床表现的疾病，属于中医“胸痹、心痛”范畴。病位在心，病性为本虚标实。焦虑抑郁作为一组临床以情绪低落、心神不宁、胸部满闷不适、喜悲伤欲哭等为临床表现的情志疾病，属于中医“郁证”范畴。

目前临床对于冠心病合并焦虑抑郁病因病机的认识各有不同，发明人认为其病位在心，与肝、脾、肾关系密切；病性属虚实夹杂，虚者多从气血阴阳亏虚，心神失于濡养论述；实者则多从肝郁气滞、痰气郁结、痰火扰心、心血瘀阻等角度论述。郁病多为气病，胸痹多为血病，气郁及血，痹阻心脉，内扰心神，故冠心病合并焦虑抑郁为气血失和所致疾病，因虚致瘀，因瘀致郁。其病机以血脉淤滞、心神不宁为标，气血失和，心气(阳)不足为本。

鉴于此，本发明实施例提供的一种治疗冠心病合并焦虑抑郁的中药组合物，下面进行详细介绍。

本发明实施例提供的一种治疗冠心病合并焦虑抑郁症的中药组合物，按重量份包括如下组分：西洋参粉3-10份、三七粉3-6份、琥珀粉1-2份、郁金粉3-10份、贯叶金丝桃粉1-5份组成。将每一种中药饮片经选料机精选后，进行烘干机中烘干，烘干后的每一种中药饮片的含水成分控制在5％-6％以下。再将烘干后的每一种中药饮片分别输入微粉磨机进行研磨粉碎，分别输入超细磨粉机制成超细微粉，西洋参粉、三七粉、贯叶金丝桃粉粒度控制在150-200目，琥珀粉、郁金粉粒度控制在80-100目，将超细微粉中药按照比例制成可食用的中药超细粉，1g生药/g，中药超细粉放入内包装内进行红外线消毒灭菌消毒，进行定量包装。存储方便，随时可以食用，用开水冲服即可，每次一袋。其中，对于水煎剂，上述组分可以依次采用6:3:1.5:10:3的配比。

实施例1

本发明实施例提供的一种治疗冠心病合并焦虑抑郁症的中药组合物，组成为：西洋参粉3g、三七粉3g、琥珀粉1.5g、郁金粉3g、贯叶金丝桃粉3g组成。制备方法同前文，在此不再赘述。人的剂量(每日用的饮片量)：13.5g

实施例2

本实施例与实施1相比，区别在于各组分配比不同，具体为：西洋参粉6g、三七粉4.5g、琥珀粉1g、郁金粉6g、贯叶金丝桃粉1g。

其余制备方法同实施例1。

实施例3

本实施例与实施1相比，区别在于各组分配比不同，具体为：西洋参粉10g、三七粉6g、琥珀粉2g、郁金粉10g、贯叶金丝桃粉5g组成。

其余制备方法同实施例1。

该方益气活血，解郁安神。主要临床症状为胸痹心痛、失眠多梦、神疲乏力、气短懒言、精神抑郁或烦躁、胸胁不适，舌暗或有瘀斑，脉弦细或弱。主治冠心病合并焦虑或抑郁，中医辨证为气虚血瘀肝郁证。

下面，通过相关试验，对本发明实施例提供的治疗冠心病合并焦虑抑郁的中药组合物的效果进行介绍。需要说明的是，为了方便介绍或描述，下文试验例中出现的“益气活血安神方”指的是本发明实施例1的治疗冠心病合并焦虑抑郁的中药组合物，“安神大组”、“安神小组”等，均指本发明实施例1提供的治疗冠心病合并焦虑抑郁的中药组合物的实验组。

试验例：观察益气活血安神方(西洋参、三七、琥珀、郁金、贯叶金丝桃组成)对急性心肌梗死(AMI)合并焦虑抑郁模型大鼠心脏功能和脑组织神经递质的影响。

1.材料及方法

1.1实验动物

Wistar大鼠，雌雄各半，SPF级，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供。屏障级动物室饲养，定时给予全价营养饲料喂食，大鼠维持饲料由北京科澳协力饲料有限公司提供，生产合格证：京饲证(2014)06054。室温(22～25)℃，湿度50％～70％,光照12h，黑暗12h，适应饲养1周后进行实验。

1.2药物与试剂

益气活血安神方(由西洋参粉、三七粉、琥珀粉、郁金粉、贯叶金丝桃粉组成，比例：3:3:1.5:3:3)，由中国中医科学院西苑医院制剂室提供。考虑到药物大多数是贵重药材，制剂采用粉碎压粉工艺。将每一种中药饮片经选料机精选后，进行烘干机中烘干，烘干后的每一种中药饮片的含水成分控制在5％-6％以下。再将烘干后的每一种中药饮片分别输入微粉磨机进行研磨粉碎，分别输入超细磨粉机制成超细微粉，西洋参粉、三七粉、贯叶金丝桃粉粒度控制在150-200目，琥珀粉、郁金粉粒度控制在80-100目，将超细微粉中药按照比例制成可食用的中药超细粉，1g生药/g，中药超细粉放入内包装内进行红外线消毒灭菌消毒，进行定量包装。存储方便，随时可以食用，用开水冲服即可，每次一袋。

赛乐特(盐酸帕罗西汀片含帕罗西汀片，20mg)，由中美天津史克制药有限公司公司生产，批号：国药准字H10950043。

1.3急性心肌梗死合并焦虑抑郁模型制作

冠脉结扎致急性心肌梗死造模制作，采用前期建立的在体结扎冠状动脉前降支法建立急性心肌梗死后长期存活模型。大鼠腹腔麻醉后(2％戊巴比妥溶液，2mg/kg体质量)，用小动物剪毛推子在胸部剃毛，常规消毒，左正中旁切开皮肤，逐层分离皮下组织、肌肉，心尖波动处(3～4肋间)顿性分离肋间，快速挤压出心脏，在左心耳与肺动脉圆锥下端2mm处，用眼科缝针穿线结扎冠脉左前降支，然后迅速将心脏复位，挤出胸腔内空气，关闭胸腔。以上手术均在严格无菌条件下进行。以标准肢体导联Ⅱ心电图S T段弓背抬高示AMI形成。假手术组除不结扎冠状动脉外，其余操作与AMI模型动物相同。术后给予青霉素4万IU。

焦虑抑郁模型采用慢性不可预知的应激模型，考虑到实验室环境及AMI大鼠条件限制，对CUMS模型应激源进行改进，AMI大鼠模型造模成功24小时后，采用慢性温和CUMS。在4周内，每天予大鼠轻度不可预知刺激。刺激方法如下：禁水24h；禁食24h；摇晃鼠笼15min(以大鼠不能站稳为准)；夹尾5min；冰水(4℃)游泳5min；昼夜颠倒24h，于当日早上6点取纸箱倒扣于鼠笼上方造成黑暗环境，当日下午6点取出，并将鼠笼置于光照环境，光照12h，第2日早上6点取回；潮湿环境24h；胡椒粉撒入鼠笼，气味刺激24h；睡眠剥夺24h。每天9:00-17:00随机选取1种刺激，使大鼠不能预知刺激发生，通过糖水偏爱实验及旷场试验检查造模是否成功，实验周期均为28天。

1.4动物分组

造模24h后存活大鼠将进入实验组，共造模98只，成活62只，存活率为63.26％。造模成功后，将大鼠按照随机数字表法分为假手术组，假手术+CUMS组，急性心肌梗死组(AMI组)、AMI+CUMS组、阳性对照药(盐酸帕罗西汀片)组(西药组，1.8mg盐酸帕罗西汀片/kg体质量)，益气活血安神方小剂量组(安神小组，1.20g生药/kg体质量)，益气活血安神方大剂量组(安神大组，2.40g生药/kg体质量)，每组10只，术后第2天起，则予假手术+CUMS组、AMI+CUMS组、西药组、安神小组及安神大组大鼠慢性温和不可预知刺激。同时，给予各组大鼠等容积溶液灌胃给药，共28天。其中，假手术组、假手术+CUMS组、AMI组、AMI+CUMS组均灌胃等容积纯净水。大鼠于末次应激及灌胃结束后，分别进行动物行为学检测，并腹腔麻醉后行心脏超声检查。

随后将大鼠仰卧位固定于鼠板，进行腹主动脉取血，离心取血清备用，大鼠心脏、大脑取材，随机分5(或4)只放入10％中性甲醛溶液中，做病理切片观察，另5只放入-80℃冰箱冻存，Western-blot检测，观察其自噬相关蛋白LC3B-II和Beclin-1表达及PI3K/Akt/mTOR通路关键蛋白的表达。实验过程中对动物的处置符合国家科学技术委员会《实验动物管理条例》和北京市《北京市实验动物福利伦理审查指南》规定的动物伦理学要求，动物实验经中国中医科学院西苑医院伦理委员会审批(№:2021XLC039-2)。

1.5大鼠心脏超声学的检测方法

灌胃结束当天，大鼠麻醉后进行2D M-mode超声心动图检测，仰卧位固定于手术板上行心脏超声检查。7-15MH

同一心动周期的心脏超声功能指标包括射血分数(Ejection fraction，EF)、心输出量(Cardiac output，CO)、左室短轴缩短率(Fractional Shortening，FS)及每博心输出量(Stroke Volume，SV)，左室前壁(LVAW)及后壁(LVPW)厚度。测量时每组原始数据连续测定3个心动周期的平均值，超声检查的操作均由不知道大鼠分组情况的两名经验丰富博士完成。

1.6大鼠心肌组织和脑组织的病理制作

心脏超声检测后，处死各组大鼠，取出大鼠脑组织及梗死组织，用多聚甲醛进行固定，24h后把固定好的组织进行石蜡包，切片，切片的厚度为4μm,脱蜡后进行HE染色并进行观察。

1.7大鼠脑组织神经递质的检测

取出的大鼠脑组织进行皮层和海马分离，将大鼠海马组织和冰浴的生理盐水1:3混合匀浆，离心后取上清，应用BCA(bicinchoninicacid，BCA)法复合物进行蛋白定量检测，ELSIA方法进行去甲肾上腺素(NOR)，多巴胺(DA)和五羟色胺(5-HT)的含量检测，换算神经递质浓度。

1.8大鼠血清心肌酶的检测

CK-MB检测采用(比色)免疫抑制法，cTnT检测采用ELISA免疫竞争法。检测操作严格按照试剂盒说明书进行。

1.9统计学处理

应用SPSS 13.0版软件处理。实验数据以x±s表示，正态分布分析，统计数据采用单因素方差分析(One-way ANOVA)进行，方差齐性，采用LSD进行两两比较；方差不齐，则采用Dunnett T3进行两两比较，P<0.05为差异有统计学意义。

2.结果

2.1益气活血安神方对AMI+CUMS模型大鼠行为学的影响

与假手术组比较，假手术+CUMS组大鼠的总路程、中心区域路程、中心区潜伏期及糖水偏好均下降(P＜0.05，P＜0.01)；AMI组大鼠的总路程及中心区域路程均下降(P＜0.05，P＜0.01)，潜伏期及糖水偏好未见明显变化；与AMI组比，AMI+CUMS组大鼠的总路程、中心区域路程、中心区潜伏期及糖水偏好均下降(P＜0.05，P＜0.01)；与AMI+CUMS组大鼠相比，西药组大鼠的总路程、中心区域路程、中心区潜伏期及糖水偏好均升高(P＜0.05，P＜0.01)；安神小组大鼠的总路程升高(P＜0.05)，中心区域路程、中心区潜伏期及糖水偏好未见明显改善；安神大组大鼠的总路程及糖水偏好均升高(P＜0.05，P＜0.01)，中心区域路程及中心区潜伏期未见明显变化。结果见表1。

表1.益气活血安神方对大鼠行为学的影响

注：与假手术组比较，

2.2益气活血安神方对AMI+CUSM模型大鼠心脏功能的影响

与假手术组比较，假手术+CUMS组大鼠的射血分数、心输出量、左室短轴缩短率及每博心输出量均未见明显变化；AMI组的射血分数、心输出量、左室短轴缩短率及每博心输出量均下降(P＜0.01)。与AMI组相比，AMI+CUMS组大鼠的射血分数及心输出量均下降(P＜0.05)，左室短轴缩短率及每博心输出量未见明显改变。与AMI+CUMS组相比，帕罗西汀组大鼠的射血分数及每博心输出量均升高(P＜0.01，P＜0.05)，左室短轴缩短率及心输出量未见明显变化；安神小组大鼠的射血分数升高(P＜0.05)，心输出量、左室短轴缩短率及每博心输出量均未见明显变化；安神大组大鼠的射血分数、心输出量、左室短轴缩短率及每博心输出量均升高(P＜0.01，P＜0.05)。结果见表2和图1。

表2.益气活血安神方对大鼠心脏超声功能的影响

注：与假手术组比较，

2.3益气活血安神方对AMI+CUSM模型大鼠心肌组织病理的影响

在光学显微镜下，观察大鼠心肌缺血区的心肌组织，假手术组及假手术+CUMS组大鼠的心肌细胞组织排列整齐，轮廓完整，着色均匀，未见明显炎症细胞浸润及水肿、变性、坏死等现象。AMI组及AMI+CUMS组大鼠的心肌组织呈现明显的纹理错乱，心肌细胞数目减少，局部可见片状细胞坏死，出现大量肌丝溶解及炎症细胞浸润。与AMI组比较，AMI+CUMS组大鼠心肌组织的梗死面积更大，间质水肿、核固缩情况及炎症浸润更为严重。与AMI+CUMS组比较，各给药干预组大鼠的缺血区心肌损伤程度及范围均可见明显改善，心肌细胞数目增多，病理结构得到部分缓解，炎症浸润减少。结果见图2。

2.4益气活血安神方对AMI+CUSM模型大鼠脑组织病理的影响

假手术组大鼠的海马区域结构完整，细胞排列整齐，数量多，密度大，层次清晰，神经细胞核形态正常。AMI组大鼠的海马区细胞数量减少，形态正常，密度降低。假手术+CUMS组及AMI+CUMS组大鼠的海马区神经细胞均出现数量减少，密度降低，细胞核损伤，胞体固缩，胞质溶解。与AMI+CUMS组比较，各给药干预组大鼠海马区组织神经细胞数量相对增多，排列紧密，胞质着色均匀。结果见图3。

2.5益气活血安神方对AMI+CUSM模型大鼠血清CK-MB、cTnT的影响

与假手术组比较，假手术+CUMS组大鼠的血清cTnT及CK-MB水平均未见明显变化；AMI组大鼠的血清cTnT水平升高(P＜0.01)，CK-MB水平未见明显变化。与AMI组比，AMI+CUMS组大鼠的血清CK-MB水平升高(P＜0.05)，cTnT水平未见明显变化。与AMI+CUMS组比较，帕罗西汀组大鼠的血清cTnT水平下降(P＜0.01)，CK-MB水平未见明显变化；安神小组及安神大组大鼠的CK-MB及cTnT水平均降低(P＜0.01)。结果见表4。

表4.各组CK-MB及cTnT水平比较

注：与假手术组比较，

AMI+CUMS组比较，

2.6益气活血安神方对AMI+CUSM模型大鼠脑组织神经递质的影响

与假手术组比较，假手术+CUMS组大鼠脑组织的NOR、5-HT及DA水平均降低(P＜0.05，P＜0.01)，ROS水平未见明显变化；AMI组大鼠脑组织的ROS水平升高(P＜0.01)，NOR、5-HT、DA水平未见明显改变。与AMI组比，AMI+CUMS组大鼠脑组织的NOR、5-HT及DA水平降低(P＜0.05，P＜0.01)，ROS水平未见明显变化。与AMI+CUMS组比，帕罗西汀组大鼠脑组织的NOR、5-HT水平升高，ROS水平降低(P＜0.05，P＜0.01)，DA水平未见明显变化；安神小组大鼠脑组织的NOR、5-HT水平水平升高，ROS水平降低(P＜0.05，P＜0.01)，DA水平未见明显变化；安神大组脑组织的NOR、5-HT及DA水平均升高，ROS水平降低(P＜0.05，P＜0.01)。结果见表5。

表5.各组脑海马组织的NOR、5-HT、DA、ROS水平比较

注：与假手术组比较，

综上，中医学认为冠心病合并焦虑抑郁应属“胸痹”及“郁病”范畴。胸痹与郁证互为因果，相互关联，相互影响，本虚标实为其核心，病位在心，病性为本虚标实。基于气血理论，我们认为郁病多为气病，胸痹多为血病，气郁及血，痹阻心脉，内扰心神，故冠心病合并焦虑抑郁为气血失和所致疾病。因虚致瘀，因瘀致郁。其病机以血脉淤滞、心神不宁为标，气血失和，心气(阳)不足为本。

益气活血安神方以名老中医岳美中教授用于治疗冠心病心绞痛的“人参琥珀三七散”为基础加减后所得。方中以西洋参替代人参为君，大补元气；三七、琥珀为臣，共奏活血化瘀，重镇安神之功；同时佐以郁金及贯叶金丝桃，增强疏肝理气，活血解郁之功。适用于主要临床症状为胸痹心痛、失眠多梦、神疲乏力、气短懒言、精神抑郁或烦躁、胸胁不适，舌暗或有瘀斑，脉弦细或弱的患者。主治冠心病合并焦虑或抑郁，中医辨证为气虚血瘀肝郁证。

急性心肌梗死发生后，冠状动脉血流减少，心肌供氧不足，心肌细胞及心肌成纤维细胞发生改变，诱发心室重构(Ventricular remodeling，VR)，从而出现左室顺应性降低，射血分数下降等临床表现，最终导致慢性心功能不全等不良事件发生。LVEF是评价急性冠状动脉综合征和缺血性心肌病左心室整体收缩功能的首选指标。实验研究结果显示，与假手术组相比，模型组大鼠的CO、FS及SV均出现不同程度的降低，心脏舒张及收缩功能下降，射血功能减低，从而导致EF值降低。帕罗西汀及益气活血安神方的大、小剂量均可在不同程度提升急性心肌梗死合并焦虑抑郁模型大鼠的射血分数，改善大鼠心脏功能。安神大组大鼠旷场试验中总路程升高，中心区域路程及中心区潜伏期未见明显变化，糖水偏好升高；脑组织的NOR、5-HT及DA水平均升高，ROS水平降低；心脏超声学的射血分数、心输出量、左室短轴缩短率、每博心输出量、左室质量、左室后壁厚度均升高，左室前壁厚度降低。

总之，益气活血安神方可以改善心梗合并心理应激大鼠的心脏收缩功能及神经递质水平，提高认知功能，降低活性氧和炎症水平，减轻心肌缺血损伤，从而起到改善其心功能及焦虑抑郁状态的作用。