一种苯并呋喃取代酰胺类化合物及其制备方法和用途

技术领域

本发明属于抑菌剂技术领域，涉及肉桂酰胺吗啉类化合物，尤其涉及一种苯并呋喃取代酰胺类化合物及其制备方法和用途。

背景技术

肉桂酰胺类杀菌剂是由肉桂酸衍生而来的一类针对卵菌病害防治的高效杀菌剂，它对霜霉病、疫病的防治效果优异。肉桂酰胺类杀菌剂具有抗孢子产生的活性，通过阻碍细胞壁聚合体的组装，干扰细胞壁的形成到达抑菌效果(黄青春,等.农药科学与管理，2000.21(5):28-31)。目前，市场上的肉桂酰胺类杀菌剂主要包括烯酰吗啉、氟吗啉、叮吡吗啉等三个品种，但它们均存在结构缺陷或抗药性风险。特别是烯酰吗啉，其顺式异构体X(结构如下)具有优异的抑菌活性，而反式异构体Y(结构如下)抑菌活性却极低。因此，对肉桂酰胺类杀菌剂的改性研究、结构优化具有极为重要的意义。

为了开发更加高效、广谱、环境友好的肉桂酰胺类杀菌剂，同时缓解其现有的抗药性风险，本发明设计将苯并呋喃引入到肉桂酰胺类化合物分子结构中，以稳定其分子结构中的顺式苯乙烯基团。此后，对设计合成的一系列苯并呋喃取代酰胺类化合物进行了生物活性测试，以期筛选得到生物活性更加优异、实际应用性能更好的肉桂酰胺类杀菌剂。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足之处，提供一种苯并呋喃取代酰胺类化合物及其制备方法和用途。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案之一是：一种苯并呋喃取代酰胺类化合物，具有如式VII所示的结构通式：

其中：R1为氢、氯、氟、三氟甲基、甲基、甲氧基；

R2为氢、氯、氟、甲氧基；

R3为氢、甲基。

所述的一种苯并呋喃取代酰胺类化合物，其中，式VII所示的化合物为下述化合物之一：

[3-[3,4-二甲氧基苯基]-5-氯-苯并呋喃-2-基]-吗啉-1-基-甲酮

[3-[3,4-二甲氧基苯基]-6-氯-苯并呋喃-2-基]-吗啉-1-基-甲酮

[3-[3,4-二甲氧基苯基]-5-氟-苯并呋喃-2-基]-吗啉-1-基-甲酮

[3-[3,4-二甲氧基苯基]-6-氟-苯并呋喃-2-基]-吗啉-1-基-甲酮

[3-[3,4-二甲氧基苯基]-6-三氟甲基-苯并呋喃-2-基]-吗啉-1-基-甲酮

[3-[3,4-二甲氧基苯基]-5-甲基-苯并呋喃-2-基]-吗啉-1-基-甲酮

[3-[3,4-二甲氧基苯基]-6-甲基-苯并呋喃-2-基]-吗啉-1-基-甲酮

[3-[3,4-二甲氧基苯基]-5-甲氧基-苯并呋喃-2-基]-吗啉-1-基-甲酮

[3-[3,4-二甲氧基苯基]-6-甲氧基-苯并呋喃-2-基]-吗啉-1-基-甲酮

[3-[3,4-二甲氧基苯基]-苯并呋喃-2-基]-吗啉-1-基-甲酮

[3-[4-甲氧基苯基]-6-氯-苯并呋喃-2-基]-吗啉-1-基-甲酮

[3-[3-氯-4-甲氧基苯基]-6-氯-苯并呋喃-2-基]-吗啉-1-基-甲酮

[3-[3-氟-4-甲氧基苯基]-6-氯-苯并呋喃-2-基]-吗啉-1-基-甲酮

[3-[4-甲氧基苯基]-6-氟-苯并呋喃-2-基]-吗啉-1-基-甲酮

[3-[3-氯-4-甲氧基苯基]-6-氟-苯并呋喃-2-基]-吗啉-1-基-甲酮

[3-[3-氟-4-甲氧基苯基]-6-氟-苯并呋喃-2-基]-吗啉-1-基-甲酮

[3-[4-甲氧基苯基]-6-甲基-苯并呋喃-2-基]-吗啉-1-基-甲酮

[3-[3-氯-4-甲氧基苯基]-6-甲基-苯并呋喃-2-基]-吗啉-1-基-甲酮

[3-[3-氟-4-甲氧基苯基]-6-甲基-苯并呋喃-2-基]-吗啉-1-基-甲酮

[3-[3,4-二甲氧基苯基]-6-氯-苯并呋喃-2-基]-[3-甲基-吗啉-1-基]-甲酮

[3-[3,4-二甲氧基苯基]-6-氟-苯并呋喃-2-基]-[3-甲基-吗啉-1-基]-甲酮

[3-[3,4-二甲氧基苯基]-6-甲基-苯并呋喃-2-基]-[3-甲基-吗啉-1-基]-甲酮。

所述的苯并呋喃取代酰胺类化合物在防治卵菌病害的农药组合物中的应用。

本发明的技术方案之二是一种农药组合物，其包含所述苯并呋喃取代酰胺类化合物VII作为活性成分，活性成分含量为0.1到99.9％重量，99.9到0.1％重量的固体或液体助剂，以及任选0到25％重量的表面活性剂。

所述的苯并呋喃取代酰胺类化合物VII与杀菌剂组合制备杀菌剂应用于防治农业和林业以及园艺植物病害中。

本发明的技术方案之三是一种苯并呋喃取代酰胺类化合物的制备方法，具体合成路线及制备步骤如下：

(1)中间体IV的制备步骤：

将2.00毫摩化合物Ⅰ加入单口瓶中，在氩气保护下，再加入12毫升二氯甲烷和1滴N,N-二甲基甲酰胺，最后加入4.00毫摩氯化亚砜，回流反应6小时；反应结束后，减压脱出溶剂，得到化合物II的粗产物，向该粗产物中加入12毫升1,2二氯乙烷，再加入6.00毫摩化合物III，再在冰浴下加入3.00毫摩三氯化铝，40-60摄氏度下反应12小时；反应结束后，用稀盐酸溶液洗涤反应液，并用乙酸乙酯萃取水相，收集合并有机相，减压脱除溶剂，残余物经300-400目硅胶柱层析纯化得到化合物IV即中间体IV，洗脱液为乙酸乙酯：石油醚的混合溶液(体积比为45:1-30:1)，所得产物收率25-100％；中间体IV制备的量和反应容器的体积按相应比例扩大或缩小。

(2)中间体VI的制备步骤：

在氩气保护下，将2.00毫摩化合物V、8毫升二氯甲烷和2.00毫摩三乙胺加入至反应瓶中，待该反应液降至0--10摄氏度后，再加入2.40毫摩溴乙酰溴，继续在该温度下反应2小时；反应结束后，用纯水洗涤反应液，并用乙酸乙酯萃取水相，收集合并有机相，减压脱除溶剂，残余物经300-400目硅胶柱层析纯化得到化合物VI即中间体VI，洗脱液为乙酸乙酯：石油醚的混合溶液(体积比为5:1-2:1)，所得产物收率78-80％；中间体VI制备的量和反应容器的体积按相应比例扩大或缩小。

(3)苯并呋喃取代酰胺类化合物VII的制备步骤：

将2.00毫摩化合物IV、2.00毫摩化合物VI、4.00毫摩碳酸钾、16毫升二氯甲烷依次加入至反应瓶中，搅拌下加入2.00毫摩四丁基溴化铵，30-50摄氏度下反应10小时后，冰浴下加入12.00毫摩叔丁醇钾后，30-50摄氏度下继续反应12小时；反应结束后，用纯水洗涤反应液，并用乙酸乙酯萃取水相，收集合并有机相，减压脱除溶剂，残余物经300-400目硅胶柱层析纯化得到通式VII所示化合物，洗脱液为乙酸乙酯：石油醚的混合溶液(体积比为3:1-1:1)，所得产物收率24-90％；苯并呋喃取代酰胺类化合物VII制备的量和反应容器的体积按相应比例扩大或缩小。

其中：R1为氢、氯、氟、三氟甲基、甲基、甲氧基；

R2为氢、氯、氟、甲氧基；

R3为氢、甲基。

本技术方案与背景技术相比，它具有如下优点：

1.对苯并呋喃取代肉桂酰胺类化合物进行先导优化，以苯并呋喃基团稳定肉桂酰胺类杀菌剂烯酰吗啉Y分子结构中的顺式苯乙烯基团，此种优化可提高其实际应用性能；

2.用苯并呋喃基团稳定肉桂酰胺类杀菌剂烯酰吗啉Y分子结构中的顺式苯乙烯基团，同时在该类化合物分子结构中引入杂原子或甲基，可以有效拓宽苯并呋喃取代肉桂酰胺类化合物的杀菌谱。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明内容作进一步地详细说明，但本发明并不局限于这些实施例。

本发明通过特定制备及测定抑菌活性实例更加具体地说明苯并呋喃取代酰胺类化合物VII的合成与生物活性、制备方法及应用，下述实施例和生物活性测定结果对本发明作进一步地详细说，但不意味本发明局限于这些实施例。

本发明中苯并呋喃取代酰胺类化合物的生物活性测定的具体方法包括：

(1)苯并呋喃取代酰胺类化合物VII杀菌或抑菌活性的测定：

苯并呋喃取代酰胺类化合物VII杀菌或抑菌活性采用菌丝抑制法测定，具体步骤为：用适量丙酮将样品溶解，并用0.05wt％的吐温80水溶液稀释至所需浓度，在无菌条件下，将药液加入灭菌培养液中，摇匀制成所需浓度的含药培养基，不含药剂的培养基设为空白对照，将培养好的病原菌用灭菌打孔器接种于培养基上。接种后，在25±1摄氏度的恒温培养箱中培养，三天后，用十字交叉法计算菌盘直径，并与空白对照比较计算相对抑菌率，“0”代表最严重的发病程度(通常以此值作为基础调查标准)，“100”代表无菌落生长，供试菌种为我国农业生产中田间实际发生的大部分典型植物病原菌种属，其代号和名称如下：PS:水稻纹枯病菌，其拉丁名为:Pellicularia sasakii、GZ:小麦赤霉病菌，其拉丁名为:Gibberella zeae、AS:番茄早疫病菌，其拉丁名为:Alternaria solani、PP:苹果轮纹病菌，其拉丁名为:Physalospora piricola、PA:瓜果腐霉病菌，其拉丁名为:Pythiumaphanidermatum、PI:马铃薯晚疫病菌，其拉丁名为:Phytophthora infestans、甜瓜疫霉病菌，其拉丁名为:Phytophthora dreschsleri。

(2)苯并呋喃取代酰胺类化合物VII的活体抑菌活性的测定：

苯并呋喃取代酰胺类化合物VII的活体抑菌活性筛选采用盆栽法测定，具体方法如下：用适量丙酮将样品溶解，并用0.05wt％的吐温80水溶液稀释至所需浓度，然后将药液均匀喷施到叶片上，并设未用药剂处理的叶片作空白对照，24小时后均进行病害接种，接种后，将植物放在恒温恒湿培养箱中，保持光照/黑暗各12小时交替，待对照充分发病后进行评估调查，与空白对照比较计算病害抑制百分比，“0”代表最严重的发病程度(通常以此值作为基础调查标准)，“100”代表无任何病斑，测试的植物病原菌包括水稻纹枯病菌、黄瓜霜霉病菌、番茄晚疫病菌。

实施例1：制备中间体IV

将2.00毫摩化合物Ⅰ加入单口瓶中，氩气保护下，再加入12毫升二氯甲烷和1滴N,N-二甲基甲酰胺，最后加入4.00毫摩氯化亚砜，回流反应6小时。反应结束后，减压脱出溶剂，得到化合物II的粗产物，向该粗产物中加入12毫升1,2二氯乙烷，再加入6.00毫摩化合物III，再在冰浴下加入3毫摩三氯化铝，40-60摄氏度下反应12小时；反应结束后，用稀盐酸溶液萃洗反应液，并用乙酸乙酯萃洗水相，收集合并有机相，减压脱除溶剂，残余物经300-400目硅胶柱层析纯化得到通式IV所示化合物即中间体IV，洗脱液为乙酸乙酯：石油醚的混合溶液，根据产物不同，其混合体积比为45:1-30:1，收率为25-100％。

用以上方法制备如下中间体IV：

实施例2：制备中间体VI

在氩气保护下，将2.00毫摩化合物、8毫升二氯甲烷，2.00毫摩三乙胺加入至反应瓶中，待该反应液降至0到-10摄氏度后，加入2.40毫摩溴乙酰溴，继续在该温度下反应2小时，反应结束后，用纯水萃洗反应液，并用乙酸乙酯萃洗水相，收集合并有机相，减压脱除溶剂，残余物经300-400目硅胶柱层析纯化得到通式VI所示化合物，洗脱液为乙酸乙酯：石油醚的混合溶液，根据产物不同，其混合体积比为5:1-2:1，收率78-80％。

用以上方法制备如下中间体VI：

实施例3：制备化合物VII

将2.00毫摩化合物IV、2.00毫摩化合物VI、4.00毫摩碳酸钾、16毫升二氯甲烷依次加入至反应瓶中，搅拌下加入2.00毫摩四丁基溴化铵，30-50摄氏度下反应10小时后，冰浴下加入12.00毫摩叔丁醇钾后，30-50摄氏度下继续反应12小时；反应结束后，用纯水洗涤反应液，并用乙酸乙酯萃取水相，收集合并有机相，减压脱除溶剂，残余物经300-400目硅胶柱层析纯化得到通式VII所示化合物，洗脱液为乙酸乙酯：石油醚的混合溶液(体积比为3:1-1:1)，所得产物收率24-90％。

用以上方法制备如下化合物VII：

实施例4：本发明实施例中苯并呋喃取代酰胺类化合物VII的离体抑菌活性的测定结果：

离体抑菌活性见表1，从表1可知本发明的大部分化合物VII在离体条件下对测试的菌体生长抑制率均优于与本发明化学结构最接近的烯酰吗啉和氟吗啉；其中化合物VII-1、VII-2、VII-3、VII-5、VII-6、VII-7、VII-8、VII-9、VII-10、VII-21、VII-22对马铃薯晚疫病菌和甜瓜疫霉病菌的抑制率均为或接近100％；上述11个化合物对水稻纹枯病菌、小麦赤霉病菌、番茄早疫病菌、苹果轮纹病菌、瓜果腐霉病菌的抑制率均相当于或高于与本发明化学结构最接近的烯酰吗啉和氟吗啉，其中对苹果轮纹病菌的抑制率较烯酰吗啉提升了1-4倍不等，较氟吗啉提升了3-16倍不等；因此，苯并呋喃环固定肉桂酰胺类杀菌剂中顺式苯乙烯基团对此类杀菌剂活性有较大提升；同时，VII-11到VII-19的测试结果表明，该类化合物的两个甲氧基对马铃薯晚疫病菌和甜瓜疫霉病菌的抑制效果影响较大；VII-11到VII-22的测试结果表明，双杂原子或甲基的引入对提升该类化合物的杀菌广谱性有积极作用。

表1苯并呋喃取代酰胺类化合物VII的离体杀菌活性的测定结果

实施例5：本发明实施例中苯并呋喃取代酰胺类化合物VII的活体抑菌活性的测定结果：

活体抑菌活性的测试结果见表2，从表2可知对水稻纹枯病，VII-3、VII-7、VII-16的防治效果均为10％，而对照药烯酰吗啉和氟吗啉则没有防效；对黄瓜霜霉病，VII-2、VII-3、VII-5、VII-11的防治效果分别为30％、30％、70％、30％，而对照药烯酰吗啉和氟吗啉则没有防治效果；对番茄晚疫病，VII-21的防治效果为95％，与对照药烯酰吗啉和氟吗啉的防治效果相当；测试结果表明，用苯并呋喃固定该类化合物的顺式苯乙烯基团，同时引入双杂原子或甲基可以有效提升该类化合物杀菌谱。

表2.苯并呋喃取代酰胺类化合物VII的活体杀菌活性

实施例6：苯并呋喃取代酰胺类化合物VII用于农药组合物中的应用：

本发明中苯并呋喃取代酰胺类化合物VII可配制农药混合物，该农药混合物中包含本发明的苯并呋喃取代酰胺类化合物VII作为活性成分，活性成分含量为0.1到99.9％重量，99.9到0.1％重量的固体或液体助剂，以及任选0到25％重量的表面活性剂。

实施例7：苯并呋喃取代酰胺类化合物VII与杀菌剂组合在防治农业和林业以及园艺植物病害中的应用：

本发明中苯并呋喃取代酰胺类化合物VII与商品杀菌剂中的任意一种或两种及以上组合形成杀菌组合物用于防治农业和林业及园艺植物病害，商品杀菌剂选自：苯并噻二唑、噻酰菌胺,简写为TDL、噻酰胺、甲噻诱胺、4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸、4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸钠、4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸乙酯、DL-β-氨基丁酸、异噻菌胺，其英文通用名为：isotianil、3,4-二氯异噻唑-5-甲酸、3,4-二氯异噻唑-5-甲酸钠、3,4-二氯异噻唑-5-甲酸乙酯、病毒唑、安托芬、宁南霉素或水杨酸、霜脲氰、福美双、福美锌、代森锰锌、乙磷铝、甲基硫菌灵、百菌清、敌可松、腐霉利、苯锈啶、甲基托布津、托布津、精甲霜灵、氟吗啉、烯酰吗啉、高效甲霜灵、高效苯霜灵、双氯氰菌胺、磺菌胺、甲磺菌胺、噻氟菌胺、氟酰胺、叶枯酞、环丙酰菌胺、环氟菌胺、环酰菌胺、氰菌胺、硅噻菌胺、呋呲菌胺、吡噻菌胺、双炔酰菌胺、苯酰菌胺、甲呋酰胺、萎锈灵、乙菌利、异菌脲、嘧菌酯、醚菌胺、氟嘧菌酯、醚菌酯、苯氧菌胺、肟醚菌胺、啶氧菌酯、唑菌胺酯、肟菌酯、烯肟菌酯、烯肟菌胺、氧环唑、糠菌唑、环丙唑醇、苯醚甲环唑、烯唑醇、高效烯唑醇、氟环唑、腈苯唑、氟喹唑、氟硅唑、粉唑醇、己唑醇、亚胺唑、种菌唑、叶菌唑、腈菌唑、戊菌唑、丙环唑、丙硫菌唑、硅氟唑、戊唑醇、四氟醚唑、三唑醇、灭菌唑、联苯三唑醇、噻菌灵、麦穗宁、抑霉唑、高效抑霉唑、咪鲜胺、氟菌唑、氰霜唑、咪唑菌酮、噁咪唑、稻瘟酯、噁唑菌酮、啶菌噁唑、噁霉灵、噁霜灵、噻唑菌胺、土菌灵、辛噻酮、苯噻硫氰、十二环吗啉、丁苯吗啉、十三吗啉、拌种咯、咯菌腈、氟啶胺、啶斑肟、环啶菌胺、啶酰菌胺、氟啶酰菌胺、啶菌胺、嘧菌环胺、氟嘧菌胺、嘧菌腙、嘧菌胺、嘧霉胺、氯苯嘧啶醇、氟苯嘧啶醇、灭螨猛、二氰蒽醌、乙氧喹啉、羟基喹啉、丙氧喹啉、苯氧喹啉、乙霉威、异丙菌胺、苯噻菌胺、霜霉威、磺菌威、敌瘟磷、异稻瘟净、吡菌磷、甲基立枯磷、灭瘟素、春雷霉素、多抗霉素、多氧霉素、有效霉素、井冈霉素、链霉素、甲霜灵、呋霜灵、苯霜灵、呋酰胺、灭锈胺、多菌灵、苯菌灵、甲基硫菌灵、三唑酮、乙嘧酚磺酸酯、二甲嘧酚、乙嘧酚、敌菌丹、克菌丹、灭菌丹、乙烯菌核利、氟氯菌核利、菌核净、百菌清、稻瘟灵、稻瘟净、叶枯唑、五氯硝基苯、丙森锌、三乙膦酸铝、硫磺、波尔多液、硫酸铜、氧氯化铜、氧化亚铜、氢氧化铜、苯菌酮、戊菌隆、哒菌酮、四氯苯酞、咯喹酮、螺环菌胺、三环唑、嗪胺灵、多果啶、双胍辛盐、双胍辛胺、氯硝胺、苯磺菌胺、甲苯磺菌胺、吲哚酯、敌磺钠、喹菌酮、烯丙苯噻唑、溴硝醇、碘甲烷、威百亩、敌线酯、棉隆、二氯异丙醚、噻唑磷、丰索磷、虫线磷、除线磷、丁硫环磷、杀线威、硫酰氟、二氯丙烯、二氯异烟酸、烯丙异噻唑；本发明中的苯并呋喃取代酰胺类化合物VII在杀菌组合物中的总的质量百分含量是1％-90％，99％到10％重量的固体或液体助剂，以及任选0到25％重量的表面活性剂，本发明中的苯并呋喃取代酰胺类化合物VII与所述商品杀菌剂的比例为质量百分比1％:99％到99％:1％；杀菌组合物加工的剂型选自：种子处理乳剂、水乳剂、大粒剂、微乳剂、水溶性粒剂、可溶性浓剂、水分散性粒剂、毒谷、气雾剂、块状毒饵、缓释块、浓毒饵、胶囊粒剂、微胶囊悬浮剂、干拌种粉剂、乳油、静电喷雾剂、油包水乳剂、水包油乳剂、烟雾罐、细粒剂、烟雾烛、烟雾筒、烟雾棒、种子处理悬浮剂、烟雾片、烟雾丸、粒状毒饵、热雾剂、药漆、微粒剂、油悬剂、油分散性粉剂、片状毒饵、浓胶剂、泼浇剂、种衣剂、涂抹剂、悬浮乳剂、成膜油剂、可溶性粉剂、种子处理水溶性粉剂、超低容量悬浮剂、追踪粉剂、超低容量液剂、湿拌种水分散性粉剂中的任意一种；杀菌组合物防治的植物病害选自：水稻纹枯病菌、小麦赤霉病菌、番茄早疫病菌、苹果轮纹病菌、瓜果腐霉病菌、马铃薯晚疫病菌、甜瓜疫霉病菌；所述杀菌组合物适用的植物选自：稻谷、小麦、大麦、燕麦、玉米、高梁、甘薯、马铃薯、木薯、大豆、荷兰豆、蚕豆、豌豆、绿豆、小豆、棉花、蚕桑、花生、油菜、芝麻、向日葵、甜菜、甘蔗、咖啡、可可、人参、贝母、橡胶、椰子、油棕、剑麻、烟草、番茄、辣椒、萝卜、黄瓜、白菜、芹菜、榨菜、葱、大蒜、西瓜、甜瓜、哈密瓜、木瓜、苹果、柑桔和桃树、茶、山野菜、竹笋、啤酒花、胡椒、香蕉、番木瓜、兰花、盆景。

以上所述，仅作为说明的目的，故不能依此限定本发明实施的范围，即依本发明专利范围及说明书内容所作的修改，皆应仍属本发明涵盖的范围内。