用于去除异物的流道结构、用于去除异物的方法和用于制造脂质颗粒的方法

相关申请的交叉引用

本申请基于2021年5月31日提交的日本专利申请号2021-091332并要求其优先权权益，其整个内容通过引用并入本文。

领域

本文描述的实施方案通常涉及用于去除异物的流道结构、用于去除异物的方法和用于制造脂质颗粒的方法。

背景技术

在使用微流道处理流体的技术中，出于各种目的例如混合流体和加入或去除物质设计了各种流道形状。在这样的流道中，重要的是可如设计那样表现出形状的效果。抑制这的因素之一是混合异物。还存在用过滤器预先过滤流体的方法从而去除异物，但是担忧由于过滤器安装所致污染和复杂结构。例如，在异物的产生频率低的情况下，考虑到使用如以上描述的过滤器的影响可更有效的是不使用过滤器。然而，少的异物常影响流道结构的效果。因此，需要开发在不使用过滤器的情况下减小异物影响的流道结构。

另外，在期望避免污染的情况下例如医疗用途中使用的微流道优选是一次性产品。然而，为了在微流道中进行各种操作，需要复杂的结构，并且另外因为微流道芯片的制造需要精度，所以难以减小成本。因此，需要低成本微流道芯片。

附图简要描述

[图1]图1是说明第一实施方案的流道结构实例的平面图和横截面图。

[图2]图2是说明第一实施方案的流道结构实例的透视图。

[图3]图3是说明与混合流道的上游连接的第一实施方案的流道结构实例的平面图。

[图4]图4是说明第二实施方案的流道结构实例的平面图。

[图5]图5是说明第三实施方案的流道结构实例的平面图。

[图6]图6是说明第四实施方案的流道结构实例的平面图。

[图7]图7是说明第四实施方案的流道结构实例的透视图。

[图8]图8是说明第四实施方案的流道结构实例的平面图。

[图9]图9是说明第四实施方案的流道结构实例的透视图。

[图10]图10是说明第五实施方案的流道结构实例的平面图。

[图11]图11是说明实施方案的流道结构实例的横截面图。

[图12]图12是说明实施方案的脂质颗粒实例的横截面图。

[图13]图13是说明制造实施方案的脂质颗粒的方法实例的流程图。

[图14]图14是说明制造实施方案的脂质颗粒的流道结构实例的平面图。

[图15]图15是说明实施例的实验中使用的流道结构构造的框图。

[图16]图16是显示实施例实验结果的显微照片。

实施方案描述

通常，根据一种实施方案，用于去除异物的流道结构包括第一流道，并且第一流道具有第一区域，所述第一区域具有比另一区域的深度更浅的深度。

下文中，将参照附图描述实施方案。注意，在每种实施方案中，基本相同的成分由相同的附图标记表示，并且可部分省略其描述。附图是示意的，并且每个零件的厚度和平面尺寸之间的关系、每个零件的厚度比等可不同于实际的那些。

-用于去除异物的流道结构

根据实施方案用于去除异物的流道结构具有用于捕获流道中异物的构造。因此，去除流体中的异物，并可抑制异物向下游流动。注意，在本说明书中，“捕获”不必意为捕获流体中含有的所有异物，并且包括捕获一些异物。因此，根据实施方案用于去除异物的流道结构不必去除所有异物，并可去除至少一些异物。下文中，用于去除异物的流道结构也简单地被称作“实施方案的流道结构”或“流道结构”。

下文中，将描述用于去除异物的流道结构的一些实施方案。

(第一实施方案)

如在图1部分(a)的平面图中说明，第一实施方案的流道结构1包括第一流道2。这里，第一流道2是流道结构1内侧形成的腔，即其顶表面具有盖并以液体密封方式构造。例如，第一流道2是微流道。注意，在本图中，流体的运动方向由箭头表示。

第一流道2具有第一区域，所述第一区域具有比另一区域的深度更浅的深度。第一区域下文中也被称作浅部3。图1的部分(b)说明沿着图1的部分(a)中线B-B’获得的横截面图。在浅部3中，例如底表面凸出朝向顶表面。因此，浅部3的深度d

图2说明当流体流过流道结构1时的状态。箭头表明流体的运动方向。当流体穿过浅部3时，大于浅部3的深度d

没有限制浅部3的深度d

将使用在用于混合两种液体的二液体混合流道结构的上游设置实施方案的流道结构1的实例来描述用于设置浅部3的深度d

第二流道12具有第二区域，所述第二区域在其接近第四流道14的一端具有比第四流道14的深度更浅的深度(下文中，被称作“浅部3c”)。浅部3c具有当两种液体在第四流道14中汇合时在流体中产生涡流的功能。涡流促进混合和调节两种流体。

将通过流道结构1a去除异物6的流体供应至第二流道12，并将通过流道结构1b去除异物6的流体供应至第三流道13。在异物6进入第二流道12并在浅部3c中被捕获而没有提供实施方案的流道结构1a的情况下，异物6被阻挡在第二流道12的浅部3c中，使得可将流道阻断。另外，甚至当流道没有完全被异物6阻断时，异物6抑制涡流的产生，并可使混合功能变坏。

在目的是防止具有在浅部3c处被阻挡的尺寸的异物6流入的情况下，流道结构1a的浅部3a的深度d

在另一方面，在存在穿过浅部3a的小的异物6的情况下异物6不可能阻塞浅部3c，并因此可排除在考虑外。在这种情况下，浅部3a的深度可类似于浅部3c的深度。然而，在优选去除较不可能引起浅部3c中阻塞的小的异物6的情况下，浅部3a的深度可比浅部3c的深度更浅。

二液体混合流动通道结构11不限于这个形状，并可具有例如T形状，其中第四流道14与第二流道12的下游简单串联连接从而形成集成线性流道，并且第三流道13以直角连接第四流道14的上游端。另外，如以下描述的图14中说明，二液体混合流道结构11还可包括与第四流道14的下游连接并进一步混合和搅动流体的流道。

如在以上描述的实例中，可将实施方案的流道结构1安装在具有一定功能的流道结构上游并可用于防止异物6进入流道结构。安装流道结构1的流道结构不限于二液体混合流道结构11，并可安装在异物6的进入可具有不利影响的任何流道结构中。另外，流道结构1可设置在其中该时间预期存在异物6的流体流动经过的流道中，但是也优选在用于防止不可预期的异物6的产生和进入的所有流道中设置流道结构1。

虽然第三流道13没有设置有浅部，但是优选设置流道结构1b以便防止异物6进入。例如，图3没有说明浅部例如与浅部3b的下游直接连接的浅部3c，但是在考虑如以下描述图14中说明的第四流道14的下游上进一步布置浅部的情况下，优选在流道结构1a和1b两者中设置浅部。

通常，因为根据如以上描述的目的设置浅部3的深度d

另外，因为用于制造本流道结构1的优选方法的模具成型或切割的精度通常是5μm，所以为了避免由于误差所致流道堵塞，期望的是浅部3的深度d

流体流动方向上浅部3的长度优选与第一流道2的流道宽度相同。或者，长度可比这短，只要它可被制造。

上游深部4和下游深部5的流道宽度和深度，和所供应流体量未受限制并根据流体的类型确定。在异物6具有厚度(0.1mm至0.2mm)等于或小于头发厚度(其通常被称作使用肉眼的极限)的情况下，对于流道的使用者而言难以立即注意到异物6。因此，在其中混合0.2mm或更小的异物可能引起重大问题的正常微流道(例如，宽度和深度为约3mm或更小)中特别期望应用本结构。

在另一方面，在本流道结构中使用泵的情况下，优选使用不引起脉动的泵。作为这样的泵，可容易获得具有约1ml/秒的液体供给量的泵。考虑这点，上游深部4和下游深部5中每个的横截面的宽度和深度中每个的适当上限可为约3mm。

例如，上游深部4和下游深部5中每个的每个横截面的宽度和深度优选为0.1mm至3mm。

流过流道结构1的流体的流速优选相对慢。因此，可以减小由于浅部3中压力增加而捕获的异物6被排出并流向下游的可能性。另外，还可以防止当捕获大量的异物6时耐压性增加。

流道结构1具有其中设置浅部3的这种简单形状，并且可以去除异物6而不使用复杂结构例如过滤器。虽然以下将详细描述流道结构1，但是流道结构1容易制造并可减少成本。

(第二实施方案)

第二实施方案的流道结构包括具有宽的宽度的浅部3。这里，宽度是指在与流体的流动方向正交的方向上第一流道2的长度。

例如，在图4的部分(a)的平面图中说明的流道结构20具有其中从第一流道2的浅部3的稍微上游至浅部3的稍微下游维持宽的流道宽度的构造。换句话说，流道结构20具有包括浅部3的矩形宽部分22。

另外，例如在图4的部分(b)的流道结构21中，流道宽度从第一流道2的稍微上游至浅部3逐渐扩大，该宽度在浅部3处变得最宽，并且流道宽度朝向浅部3的稍微下游逐渐变为原始宽度。换句话说，流道结构21具有菱形状宽部分23，其在浅部3具有最宽宽度。

当在流体从宽部分22或23的上游端至浅部3的流动方向上的长度l

通过以这种方式将浅部3的宽度设置为宽，可以抑制浅部3中耐压性增加并设置浅部3中的平均流速等于或小于向第一流道2供应流体时的流速。例如，为了获得这样的流速，优选的是浅部3的流道的横截面面积与上游深部4的相同或比其更大。因此，当浅部3的深度d

另外，根据实施方案，在宽度方向上分散和捕获异物6，并且还可以减小异物6阻塞流道的可能性。

(第三实施方案)

第三实施方案的流道结构具有在一个位置用于收集和捕获异物6的构造。例如，在图5的部分(a)中说明的流道结构30具有其中第一流道2在浅部3的紧前方和紧后方以直角弯曲的曲柄状形状。即流道结构30包括第一流道2的前部2a、在前部2a中在流动方向上在前部2a的下游端以直角与一个流道壁连接的浅部3、和在浅部3中在流动方向上以直角与浅部3的下游端连接的第一流道的后部2b。后部2b中的流动方向与前部2a中的流动方向平行且在相同方向。

后部2b不必在浅部3中的流动方向上以直角连接，并且第一流道2可以直角在浅部3的至少紧前方弯曲。例如，后部2b可串联连接在浅部3的延伸部分上。

根据这种构造，当从前部2a上游流动的流体与前部2a的端部接触并以直角弯曲时，由于其惯性，异物6在其紧前方的流动的延长线上运动，并因此在前部2a的下游端处收集和捕获。另外，通过将异物6布置在端部，流动在端部前弯曲，并防止捕获的异物6被排出至浅部3。

另外，例如，如在图5的部分(b)中说明的流道结构31中，第一流道2被弯曲为弧形形状，并且一个流道壁2c描绘出具有曲率比面对流道壁2c的另一流道壁2d的曲率更大的弧形。因此，在具有大曲率的流道壁2c的一端收集异物6。

使用以上构造，在一个位置收集异物6，并且在另一区域中流体流畅地流动，使得可减轻由于异物6所致耐压性增加。

(第四实施方案)

第四实施方案的流道结构还包括用于过滤异物6的结构(下文中，被称作“过滤结构”)，该结构设置在浅部3上。例如，将参照图6至9描述作为过滤结构的包括多个凸起的流道结构的实例。

在图6的平面图和图7的透视图中说明的流道结构40包括在浅部3上多个细长凸起7。例如，在第一流道2中在流动方向上以彼此平行的间隔布置多个凸起7。间隔例如是相等间隔。流体可穿过凸起7之间的间隙。使用这种构造，可以进一步捕获具有不可进入凸起7之间间隙的尺寸或形状的异物6。凸起7之间的间隔根据待去除异物6的尺寸或形状来确定，并且未受限制，但是从批量生产率的观点，例如相邻凸起之间浅部3的一个宽度优选大约等于或大于浅部3的深度d

另外，例如在图8的平面图和图9的透视图中说明的流道结构41包括在第一流道2的深度方向上延伸的多个圆柱凸起8。例如在平面图中以交错的方式布置多个凸起8。流体可穿过浅部3从而穿过凸起8之间的间隙。使用这种构造，可以进一步捕获具有不可进入凸起8之间间隙的尺寸或形状的异物6。凸起8的间隔或布置根据待去除的异物6的尺寸或形状来确定并未受限制，并可为无规则形状等而不是交错的形状。深度方向上凸起8的长度未受限制，但从批量生产率的观点优选与凸起8之一的直径大约相同，并且不必与第一流道2的顶表面接触。另外，凸起8可不为圆柱，并且可为多边柱、板形状等。

过滤结构也可捕获异物6。特别地，可有效地捕获细长的异物6例如纤维。另外，在具有过滤结构的情况下，因为防止捕获的异物6被排出在浅部3上，所以可将流速设置比没有过滤结构的流道结构中更快。

(第五实施方案)

第五实施方案的流道结构包括多个浅部3。例如，图10中说明的流道结构50包括三个浅部，即第一浅部53a、在第一浅部53a的下游设置的第二浅部53b、和在第二浅部53b的下游设置的第三浅部53c。第一浅部53a、第二浅部53b和第二浅部53c可具有彼此相通或不同的深度。通过提供多个浅部3，可能捕获异物6，并且可以捕获较大量的异物6。例如，与设置一个长的浅部3的情况相比可有效捕获异物6。另外，根据这种结构，在每个浅部改变流道的深度，因此，流动在每个浅部的紧下游被引导至底部，并且在其中可产生纵向涡流。因此，可以预期较小的异物6逐渐被纵向涡流捕获并去除的影响。

-用于制造流道结构的方法

以下将参考图11描述以上描述的用于制造每个实施方案的流道结构(下文中，被总称作“流道结构100”)的方法。如在图11的部分(a)中说明的，流道结构100包括例如基材102，其中形成充当流道的凹槽101，和与基材102结合的板形盖部103，使得凹槽101的顶表面封闭。

根据应用，基材102的材料可适当选自树脂，例如丙烯酸类树脂、聚乙烯树脂和聚丙烯树脂、玻璃、陶瓷、和金属等。例如，当流道结构100用于医疗用途时，环烯烃聚合物等也是优选的实例。当再次使用流道结构几次时，在稳定性方面，陶瓷例如石英是优选的，并且当调节温度等时，可使用具有表面经历耐腐蚀处理的金属。可通过压力加工或切割使用例如模具来形成凹槽101。在对应于浅部3的位置，可比其它部分更浅地形成或切割凹槽101。

作为盖部103的材料，例如可使用与基材102所描述的相同材料。盖部103可具有例如板形状。或者，如图11的部分(b)中说明的，可使用薄膜形盖部104。

用于监测流体状态的传感器终端105可连接至膜形盖部104。或者，还可以将各种功能或特性例如高导热性和对特定物质进行特定处理的功能赋予盖部104(未示出)。

当担忧盖部104可由于内部压力而膨胀时，如图11的部分(c)中说明的，可通过从盖部104上方压下压板106来抑制膨胀。压板106可包括其中布置的用于热交换的热介质流道107、具有传感器功能的电接头(未示出)等。

因此，流道结构100可通过在基材102中在底部高度形成具有浅部3的凹槽101并结合盖部103或104与基材102的简单工序来制造。因此，例如，不必在基材102和盖部103中形成不规则并精确对齐基材102和盖部103，使得批量生产率非常高，并且可以低成本制造流道结构。

-用于去除异物的方法

根据实施方案，提供使用实施方案的流道结构用于去除异物的方法。用于去除异物的方法包括使流体流动至以上描述实施方案中任一个的流道结构的第一流道2。结果是，可在浅部3中捕获异物6，并且可向下游供应去除了异物6的流体。

-用于制造包裹药物的脂质颗粒的方法

下文中，将描述使用实施方案的流道结构用于制造包裹药物的脂质颗粒的方法。

首先，将描述由本方法制造的脂质颗粒。如图12中说明的，每个脂质颗粒200包括通过布置脂质分子形成的脂质膜，并具有基本上中空的球形状。药物202包裹在脂质颗粒200的内腔201中。可使用例如脂质颗粒200从而将药物202传递到细胞中。

如图13中说明的，制造方法包括例如以下步骤：使含有脂质作为有机溶剂中脂质颗粒的材料的第一溶液和含有在水性溶剂中药物的第二溶液流动至实施方案的流道结构的第一流道2并去除流体中的异物(异物去除步骤S1)；在去除异物之后混合第一溶液和第二溶液从而获得混合溶液(混合步骤S2)；通过降低混合溶液中有机溶剂的浓度从而使脂质造粒形成包裹药物的脂质颗粒(造粒步骤S3)；和浓缩脂质颗粒溶液(浓缩步骤S4)。

下文中，将描述本制造方法的工序实例，并且首先，将描述第一溶液和第二溶液。

第一溶液在有机溶剂中含有脂质。脂质是构成脂质颗粒200的材料的脂质。所述第一溶液可通过混合脂质和有机溶剂来制备。所述脂质可以例如是生物膜的主要成分的脂质。此外，所述脂质可以是人工合成的。所述脂质可包括例如基础脂质，例如磷脂或鞘脂，例如二酰基磷脂酰胆碱、二酰基磷脂酰乙醇胺、神经酰胺、鞘磷脂、二氢鞘磷脂、脑磷脂或脑苷脂或它们的组合。

例如，作为所述基础脂质，优选使用1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DOPE)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DSPE)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱(DPPC)、1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱(POPC)、1,2-二-O-十八烷基-3-三甲基铵-丙烷(DOTMA)、1,2-二油酰基-3-二甲基铵-丙烷(DODAP)、1,2-二肉豆蔻酰基-3-二甲基铵-丙烷(14:0DAP)、1,2-二棕榈酰基-3-二甲基铵-丙烷(16:0DAP)、1,2-二硬脂酰基-3-二甲基铵-丙烷(18:0DAP)、N-(4-羧基苄基)-N,N-二甲基-2,3-双(油酰氧基)丙烷(DOBAQ)、1,2-二油酰基-3-三甲基铵-丙烷(DOTAP)、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)、1,2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DLPC)、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸-L-丝氨酸(DOPS)或胆固醇，或它们的组合。特别地，优选使用DOTAP和/或DOPE。

优选的是，所述脂质进一步含有作为生物可降解脂质的第一脂质化合物和/或第二脂质化合物。所述第一脂质化合物可由式Q-CHR

所述第一脂质化合物例如是具有由下式表示的结构的脂质。

[化学式1-1]

/>

[化学式1-2]

/>

[化学式1-3]

/>

特别优选使用式(1-01)的脂质化合物和/或式(1-02)的脂质化合物。

所述第二脂质化合物可由式P-[X-W-Y-W’-Z]

所述第二脂质化合物例如是具有由下式表示的结构的脂质。

[化学式2-1]

/>

[化学式2-2]

/>

特别优选使用式(2-01)的化合物。

在含有第一脂质化合物和第二脂质化合物的情况下，可以增加脂质颗粒200中包裹的药物202量和增加药物202进入细胞的引入效率。另外，也可降低引入药物202的细胞的细胞死亡。基础脂质的含量相对于总脂质材料优选约30％至约80％(摩尔比)。或者，基础脂质可构成接近100％的脂质材料。第一和第二脂质化合物的含量相对于总脂质材料优选约20％至约70％(摩尔比)。

还优选的是脂质包括防止脂质颗粒200絮凝(flocculation)的脂质。例如，优选的是防止絮凝的脂质还含有PEG-改性脂质，例如聚乙二醇(PEG)二肉豆蔻酰基甘油(DMG-PEG)、衍生自ω-氨基(低聚乙二醇)烷酸单体的聚酰胺低聚物(US 6,320,017B)或单唾液酸神经节苷脂。这样的脂质的含量相对于脂质颗粒200的总脂质材料优选约1％至约10％(摩尔比)。

脂质还可含有脂质，例如对调节毒性相对较少毒性的脂质；具有用于使配体与脂质颗粒200结合的官能团的脂质；和用于抑制所包裹的内容物泄漏的脂质，例如包括胆固醇的固醇。特备优选含有胆固醇。

例如，脂质颗粒200优选含有式(1-01)或式(1-02)的化合物和/或式(2-01)的化合物、DOPE和/或DOTAP、胆固醇和DMG-PEG。

考虑到脂质颗粒200的预期酸解离常数(pKa)或脂质颗粒200的尺寸、所包裹内容物的类型、在引入脂质颗粒的细胞中的稳定性等适当选择脂质的类型和组成。例如，为了获得构成脂质颗粒200的脂质的期望组成，第一溶液中含有的脂质的组成可设置为与期望组成相同比率。

第一溶液中的有机溶剂例如是乙醇、甲醇、异丙醇、乙醚、氯仿、苯、丙酮等。有机溶剂中脂质的浓度优选例如0.1％至0.5％(重量)。

可通过在水性溶剂中含有药物202并混合药物202与水性溶剂来制备第二溶液。

水性溶剂例如是水、盐水例如生理盐水、甘氨酸水溶液、缓冲溶液等，并根据药物202的类型选择。

药物202没有特别限制并例如是核酸。核酸药物202例如是含有DNA、RNA和/或其它核苷酸的核酸，并可例如为特异性基因的mRNA、编码基因的DNA、含有基因表达盒的DNA或载体等，所述基因表达盒含有基因和其它序列例如用于表达基因的启动子。

在药物202是核酸的情况下，核酸可用试剂例如促进核酸包裹在脂质颗粒中的一种和/或在制备第二溶液之前促进细胞中核酸中所含基因表达的试剂处理。例如，可通过混合含有核酸的溶液和含有试剂的溶液来进行这样的处理。在处理之前，可从这些溶液中每个通过实施方案的流道结构来去除异物。

不是核酸的药物202含有例如蛋白质、肽、氨基酸、另一有机化合物或无机化合物等作为活性成分。药物202可例如为疾病的治疗药物或诊断药物。然而，药物202不限于此，并可为任何物质，只要它可包裹在脂质颗粒200中。

药物202还可含有例如pH调节剂、渗透压调节剂和/或试剂例如药物活性剂(如果必要)。pH调节剂例如是有机酸，例如柠檬酸及其盐。渗透压调节剂是糖、氨基酸等。药物活性剂是例如有助于活性成分活性的试剂。

药物202可含有一种类型的物质或可含有多种物质。第二溶液中药物202的浓度优选例如0.01％至1.0％(重量)。

接下来，将描述异物去除步骤S1、混合步骤S2、造粒步骤S3和浓缩步骤S4的工序。可使用例如图14中说明的流道结构来进行异物去除步骤S1至浓缩步骤S4。图14的部分(a)说明用于进行异物去除步骤S1的实施方案的流道结构1a和1b和与其下游连接的用于进行混合步骤S2的二液体混合流道结构11，图14的部分(b)说明具有用于进行造粒步骤S3的构造的造粒流道结构301，和图14的部分(c)说明具有用于进行浓缩步骤S4的构造的浓缩流道结构302。

-异物去除步骤S1

在异物去除步骤S1中，例如，使第一溶液和第二溶液分别流过流道结构1a和1b。流道结构1a和1b不限于图14中说明的那些，并且可使用第一至第五实施方案的流道结构中任一个。流道结构1a和1b不需要具有相同的形状，并可具有彼此不同的形状。在异物6存在于第一溶液和第二溶液的情况下，在浅部3a和3b中通过异物去除步骤S1捕获异物6，并且可将去除异物6的流体供应至位于其下游的二液体混合流道结构11。

-混合步骤S2

接下来，混合第一溶液和第二溶液。例如使用如图14的部分(a)中说明的二液体混合流道结构11来进行第一溶液和第二溶液的混合。这里，二液体混合流道结构11具有如图3中第二流道12和第三流道13汇合为第四流道14的形状，第二流道12在第四流道的末端具有浅部3c，并另外在第四流道14的下游设置其中一个流道分叉成两个并再次汇合的流道结构15。例如，串联布置流道结构15。可设置一个、两个、或四个或更多个流道结构15，并且可并联布置流道结构15。另外，流道结构15的两个分支流道中每个具有例如在其中间具有浅深度的浅部3d和浅部3e。浅部3d和浅部3e的深度可与浅部3c的深度相同。

例如，去除了异物的第一溶液从流道结构1a流动至第二流道12，和去除了异物的第二溶液从流道结构1b流动至第三流道13。因此，两种液体在第四流道14中汇合以获得混合溶液。与此相反，第二溶液可流动至第二流道12，和第一溶液可流动至第三流道13。可通过穿过流道结构15进一步混合和搅拌混合溶液。

不必使用流道来进行混合步骤S2，并且异物去除步骤之后第一溶液和第二溶液可储存在容器中并混合和搅拌。

接下来，在造粒步骤S3中，混合溶液中有机溶剂的浓度降低。例如，优选通过向混合溶液加入大量的水溶液来相对降低有机溶剂的浓度。例如，向混合溶液加入是混合溶液的量三倍的水溶液。作为水溶液，可使用与第一溶液中所使用相同的水性溶剂。通过降低有机溶剂的浓度来造粒脂质从而形成包裹药物202的脂质颗粒200。结果是，获得含有脂质颗粒200的脂质颗粒溶液。

如图14的部分(b)中说明的，用于进行造粒步骤S3的造粒流道结构301是例如Y型流道。一个Y型分支流道311的上游端与例如二液体混合流道结构11的最下游端连接，并从流道311供应混合溶液。另一流道312的上游端包括例如水溶液入口313，和水溶液从流道312流出。结果是，水溶液与混合溶液在其中流道311和流道312汇合的流道314中混合。结果是，将脂质造粒，并且形成了其中包裹药物202的脂质颗粒200，从而获得含有脂质颗粒200的脂质颗粒溶液。

不必使用流道进行造粒步骤S3，并且例如可向容器中收集的混合溶液加入水溶液。

以这种方式，可制造脂质颗粒200。

-浓缩步骤S4

例如通过从脂质颗粒溶液去除一部分的溶剂和/或过量脂质和药物202来进行浓缩步骤S4。可例如通过超滤来进行浓缩。对于超滤，例如优选使用具有2nm至100nm孔直径的超滤过滤器。例如，Amicon(注册商标)Ultra-15(Merck)等可用作过滤器。通过进行浓缩步骤S4，可获得具有高纯度和高浓度的脂质颗粒溶液。在浓缩之后脂质颗粒溶液中脂质颗粒200的浓度优选约1×10

如图14的部分(c)中说明的，用于进行浓缩步骤S4的浓缩流道结构302包括流道321和在流道321的壁表面上设置的过滤器322。流道321的上游端与例如造粒流道结构301的流道314连接。

设置过滤器322代替例如流道321的壁表面的一部分。以上描述的超滤过滤器中任一个可用作过滤器322。

例如，当脂质颗粒溶液从流道314流动至流道321时，剩余的材料、过量的溶剂等穿过过滤器322并排放至流道321外侧，和脂质颗粒200保留在流道321中并向下游流动。因此，将脂质颗粒溶液浓缩。流道321的下游端可包括排放口323用于收集浓缩后的脂质颗粒溶液，或可与用于收集脂质颗粒溶液的罐连接。

不必使用流道进行浓缩步骤S4，并且例如可使用过滤器来过滤容器中收集的脂质颗粒溶液。

另外，用于实施方案的脂质颗粒的方法还可包括用于改进脂质颗粒200品质的处理(如果必要)。品质的改进可为例如防止药物202从脂质颗粒200泄漏、脂质颗粒200中包裹的药物202量增加、包裹药物202的脂质颗粒200比率(已包裹比率)增加、减小和防止脂质颗粒200的絮凝和/或减小脂质颗粒尺寸变化。例如，可进行用于冷却脂质颗粒溶液的处理。也可使用流道进行这样的处理。

以上描述流道中每个例如是微流道。流道中流体的流动、流体注入流道、从罐取出流体和/或脂质颗粒溶液容纳在容器中可通过例如经构造和控制来自动进行这些操作的取出机构或泵来进行。

在用于制造实施方案的脂质颗粒的方法中，不必总包括浓缩步骤S4，并且用于制造实施方案的脂质颗粒的方法可包括至少异物去除步骤S1、混合步骤S2和造粒步骤S3。

根据用于制造实施方案的脂质颗粒的方法，因为可使用实施方案的流道结构来去除异物6，所以减小由异物引起的对混合步骤S2、造粒步骤S3和浓缩步骤S4的不利影响。结果是，可以更有效地制造高品质脂质颗粒200。

[实施例]

以下将描述其中制造并使用第二实施方案的流道结构的实施例。

制造图15中说明的流道结构。流道结构具有其中两个流道汇合为一个流道的Y型构造。在汇合之前两个通道之一具有异物去除结构部分，并且另一流道没有异物去除结构部分。异物去除结构部分具有图16的部分(a)中说明的形状，即具有第二实施方案的宽的浅部3a的形状。浅部3a的深度为1/3的前和后流道中每个的深度，并且浅部3a的宽度为前和后流道中每个的流道宽度的三倍。另外，汇合之后流道具有阶梯结构部分，所述结构部分具有图16的部分(b)中说明的构造。阶梯结构部分具有其中流道分支成两个并再次汇合的构造，并且两个分支流道每个具有在其中间具有浅深度的浅部3d和3e。浅部3d和3e的深度为1/3的前和后流道的深度。注意到附图中的箭头表明流体的流动方向。

首先，含有纤维状异物6的流体从具有异物去除结构部分的流道的第一供应口流动，并且拍摄了异物去除结构部分和阶梯结构部分的图像。下文中，清洁流道从而从阶梯结构部分去除异物6，同一流体从不具有异物去除结构部分的流道的第二供应口流动，并且拍摄了阶梯结构部分的图像。

图16的部分(a)说明当流体从第一供应口流动时异物去除结构部分的照片。如此照片中显示，在异物去除结构部分中捕获大量的异物6。另外，在图16的部分(b)中说明此时阶梯结构部分的照片。如此照片中显示，少量的异物6到达阶梯结构部分。图16的部分(c)说明当流体从第二供应口流动时阶梯结构部分的照片。在此照片中，与图16的部分(b)相比，大量的异物6到达阶梯结构部分。注意到流道中看到的黑色圆是测试之后混合的气泡，并与实验结果无关。

从以上结果，阐明了通过提供异物去除结构部分，流向能够捕获异物6的流道结构下游的异物6的量减少。

虽然描述了一些实施方案，但是这些实施方案仅由实例的方式表示，并不意图限制发明的范围。确实，可以多种其它形式来实施本文描述的新颖的实施方案；此外，可在不脱离本发明的精神的情况下，对本文描述的实施方案的形式进行各种省略、替换和改变。所附权利要求书及其等价物意图覆盖落入本发明的范围和精神内的这些形式或修改。