一种氟维斯群的回收方法

技术领域

本发明是涉及一种回收异构体比例不合格的氟维司群的制备方法，属于药物化学技术领域。

背景技术

氟维司群作为一类选择性新型雌激素受体下调剂，于2002年4月获得美国FDA批准上市，因此受到业界越来越多的关注。氟维司群的上市开辟了诱导蛋白降解的小分子药物治疗领域,其作用犹如酶或催化剂,与靶标蛋白结合后引起蛋白降解,本身并没有消耗。其作用机制是完全抑制雌激素受体(estrogen receptor.ER)信号传导通路，能够高亲和力地结合、阻断并下调ER，使激素受体上的转录激活功能区(transcription activation function,AF)1和AF2均失活，加速ER的降解和丢失，因此成为乳腺癌内分必治疗的新选择。随着各大临床研究的证实，氟维司群单药或联合靶向药物治疗的疗效在临床中均得到肯定。氟维司群结构式为：

氟维司群的两种异构体结构式为：

目前临床使用的氟维司群是两种非对映异构体的混合物，并在欧洲药典中明确规定异构体A:B＝42：58～48：52。

由于目前氟维司群的现有合成工艺收率不高，并且母液中存在较多的异构体比例不合格分氟维司群，不能作为原料进行利用，如果不对母液进行回收处理，不仅造成原材料的利用率低，极大的提高了工业化成本，以及导致严重的三废量排放。

发明内容

本发明的目的是为了解决现有技术的弊端，减少原材料的浪费，提高其利用率，降低生产成本，减少三废排放量，提供一种回收因异构体不合格的氟维司群的回收方法。

针对以上问题，采用的具体方案如下：

一种氟维司群的回收方法,其步骤如下：

(1)还原反应

a)反应瓶中加入氟维司群母液回收粗品和极性溶剂，搅拌溶解；

b)将上述溶液降温至-10℃～0℃；在氮气保护下，将BH3/THF溶液滴加至反应瓶中，边加边搅拌，控制温度-10℃～0℃；将得到的混合溶液加热至回流；投料当量比氟维司群：BH3/THF＝1：1～1：4；

c)将反应液冷却至V，向反应液中滴加甲醇淬灭，控制在-10℃～0℃；滴加结束后，搅拌10～20min；升温至室温搅拌10～20min；

d)将反应液减压浓缩；浓缩液中加入乙酸乙酯溶解；

e)向溶液中加入氢氧化钠水溶液调节pH＝9～12，搅拌10～20min；静置分层；分液后向有机相中加入0.5～1.5体积倍的饱和氯化钠水溶液搅拌10～20min；搅拌10～20min；静置分层；分液后有机相减压浓缩，得浓缩液用于下一步氧化；

反应路线为：

(2)氧化反应

经还原反应生成的硫醚用过氧化氢在极性溶剂中进行氧化得到异构体比例合格的氟维司群；所述的氧化剂为过氧化氢；所述的过氧化氢的浓度为17％～22％；所述的极性溶剂选自乙酸乙酯、四氢呋喃、甲醇、乙醇中的至少一种；反应温度为10℃～20℃。

反应路线为：

以上所述的氟维司群的回收方法,其进一步优选的技术方案是：步骤(1)b)中，混合溶液加热回流，反应的时间为1～2h。

以上所述的氟维司群的回收方法,其进一步优选的技术方案是：步骤(1)a)中，其中的极性溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种；氟维司群与极性溶剂的质量体积比为1：6g/ml。

以上所述的氟维司群的回收方法,其进一步优选的技术方案是：步骤(1)e)中，向溶液中加入氢氧化钠水溶液调节pH＝10～11。

以上所述的氟维司群的回收方法,其进一步优选的技术方案是：步骤(1)b)中，投料当量比氟维司群：BH3/THF＝1：2。

以上所述的氟维司群的回收方法,其进一步优选的技术方案是：步骤(1)e)中，分液后向有机相中加入0.8～1.2体积倍的饱和氯化钠水溶液搅拌10～20min。

本发明还公开了另一种氟维司群的回收方法,包括以下步骤：

(1)还原反应

a)反应瓶中加入氟维司群母液回收粗品以及锌粉，醋酸溶液，升温至回流；氟维司群与锌粉的质量比为1：0.75～1，氟维司群与冰醋酸的质量体积比为1：6～8g/ml；锌粉的纯度为99.999％以上；

b)反应完毕，抽滤，向反应液中加入甲苯，控制反应温度在10℃以下，滴加水进行分液萃取，得到的有机相水洗，减压浓缩；

反应路线如下：

(2)氧化反应

经还原反应生成的硫醚用过氧化氢在极性溶剂中进行氧化得到异构体比例合格的氟维司群；所述的氧化剂为过氧化氢；所述的过氧化氢的浓度为17％-22％；所述的极性溶剂选自乙酸乙酯、四氢呋喃、甲醇、乙醇中的至少一种；反应温度为10℃-20℃。

氧化反应路线如下：

以上所述的本发明，其进一步优选的技术方案是，步骤(1)a)中，氟维司群与锌粉的质量比为1：1，氟维司群与冰醋酸的质量体积比为1：8g/ml。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

采用本发明方法，因异构体比例不合格的氟维司群的回收率达到77.3％左右，这不仅极大程度上提高了原材料的使用率，也大大降低了工业化的生产成本，并且严重的三废排放量得到很好的解决，有利于进行工业化推广。

附图说明

图1为具体实施例1的氟维司群异构体比例高效液相色谱图；

其中标注A为氟维司群异构体A；标注B为氟维司群异构体B.异构体A:异构体B＝44.8/55.2.

图2为具体实施例1的氟维司群有关物质高效液相色谱图，其中氟维司群的纯度为99.96％。

图3为具体实施例2的氟维司群异构体比例高效液相色谱图；

其中标注A为氟维司群异构体A；标注B为氟维司群异构体B.异构体A:异构体B＝47.0/53.0.

图4为具体实施例2的氟维司群有关物质高效液相色谱图；其中氟维司群的纯度为99.83％。

图5为具体实施例3的氟维司群异构体比例高效液相色谱图；

其中标注A为氟维司群异构体A；标注B为氟维司群异构体B.异构体A:异构体B＝45.4/54.6。

图6为具体实施例3的氟维司群有关物质高效液相色谱图；其中氟维司群的纯度为99.91％。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明做进一步解说，但除以下实施例外，根据本领域普通科技知识和惯用手段做出的各种替换或比变更，均包括在本发明范围内。

实施例1：

(1)还原反应

称取10g氟维司群母液回收粗品以及70ml四氢呋喃加入250ml三口瓶中，搅拌溶解；将反应液降温至0℃；氮气保护下，量取32mlBH3/THF溶液滴加至反应瓶中，边加边搅拌，控制温度0℃，将得到的混合溶液加热回流，反应1h；将反应液冷却至0℃；向反应液中滴加20ml甲醇淬灭，0℃下；滴加结束后，搅拌15min；升温至室温搅拌15min；将反应液减压浓缩；浓缩液中加入乙酸乙酯50ml溶解；向溶液中加入15％氢氧化钠水溶液调节PH＝9，搅拌15min；静置分层；分液后有机相中加入饱和氯化钠水溶液，搅拌15min；静置分层；分液后有机相减压浓缩，得浓缩液用于下一步氧化。

(2)氧化反应

将上一步得到的浓缩液加入60ml乙酸乙酯搅拌溶清后加入6.1g乙酸和6.8g21％过氧化氢，控制反应温度在10℃-20℃反应9个小时，控温不超过30℃，滴加亚硫酸钠溶液至淀粉碘化钾试纸不变蓝，滴加28.3g15％氢氧化钠水溶液，控温不超过30℃；保温30分钟；分液，有机相用20ml水洗两遍，用55℃水浴减压浓缩，乙酸乙酯精制得白色固体7.73g，经高效液相色谱检测，异构体A:异构体B＝44.8/55.2，纯度为99.96％.见图1及图2.两步反应总收率77.3％。

实施例2：

(1)还原反应

称取10g氟维司群母液回收粗品以及65ml四氢呋喃加入250ml三口瓶中，搅拌溶解；将反应液降温－5℃；氮气保护下，量取35mlBH3/THF溶液滴加至反应瓶中，边加边搅拌，控制温度小于－5℃将得到的混合溶液加热回流，反应1h；将反应液冷却至－5℃；向反应液中滴加20ml甲醇淬灭，－5℃下；滴加结束后，搅拌20min；升温至室温搅拌20min；将反应液减压浓缩；浓缩液中加入乙酸乙酯50ml溶解；向溶液中加入15％氢氧化钠水溶液调节PH＝10，搅拌20min；静置分层；分液后有机相中加入饱和氯化钠水溶液，搅拌10～20min；静置分层；分液后有机相减压浓缩，得浓缩液用于下一步氧化。

(2)氧化反应

将上一步得到的浓缩液加入60ml乙酸乙酯搅拌溶清后加入6.0g乙酸和6.5g21％过氧化氢，控制反应温度在10℃-20℃反应9个小时，控温不超过30℃，滴加亚硫酸钠溶液至淀粉碘化钾试纸不变蓝，滴加25.0g15％氢氧化钠水溶液，控温不超过30℃；保温30分钟；分液，有机相用20ml水洗两遍，用55℃水浴减压浓缩，乙酸乙酯精制得白色固体7.16g，经高效液相色谱检测，异构体A:异构体B＝47.0/53.0，纯度为99.96％.见图3及图4.两步反应总收率71.6％。

实施例3：

(1)还原反应

称取10g氟维司群母液回收粗品以及7.5g锌粉，80ml冰醋酸加入250ml三口瓶中，搅拌溶解；升温至回流，反应10h；过滤；向反应液中加50ml甲苯，并将温度降至10℃以下；滴加50ml水，分液；有机相用50ml水洗三遍，将反应液在60℃水浴下减压浓缩；得浓缩液用于下一步氧化。此步骤特征在于锌粉的纯度需达到99.999％。

(2)氧化反应

具体操作同实施例1中所述，得到异构体比例合格的白色固体6.02g(异构体A:异构体B＝45.4/54.6),纯度为99.91％,见图5及图6。两步总收率60.2％。