除草化合物
文献发布时间:2023-06-19 19:32:07
本发明涉及新的除草化合物、其制备方法、包含这些新的化合物的除草组合物、以及其用于控制杂草(特别是在有用植物作物中)的用途或用于抑制植物生长的用途。
因此,根据本发明,提供了一种具有式(I)的化合物:
或其农艺学上可接受的盐,
Y
Y
前提是Y
R
R
R
R
每个R
R
X
Z
Z
R
R
R
n=0、1或2;并且
p=0、1或2。
C
卤素(或卤代)包括例如氟、氯、溴或碘。上述情况对应地适用于其他定义背景下的卤素,如卤代烷基。
C
C
C
C
C
C
C
C
在本发明的一个实施例中,提供了具有式(I)的化合物,其中Y
在本发明的另一实施例中,提供了具有式(I)的化合物,其中Z
在本发明的另一实施例中,提供了具有式(I)的化合物,其中n=0。在本发明的另一实施例中,提供了具有式(I)的化合物,其中n=1,其中R
在本发明的另一实施例中,提供了具有式(I)的化合物,其中R
在本发明的另一实施例中,X
在本发明的另一实施例中,提供了具有式(I)的化合物,其中R
在本发明的另一实施例中,提供了具有式(I)的化合物,其中R
在本发明的优选实施例中,X
在本发明的特别优选的实施例中,R
具有式(I)的化合物可以含有不对称中心并且可以作为单一对映异构体、以任何比例的对映异构体对而存在,或者在存在多于一个不对称中心的情况下,含有所有可能比率的非对映异构体。典型地,与其他可能性相比,这些对映异构体之一具有增强的生物活性。
本发明还提供了具有式(I)的化合物的农艺学上可接受的盐。优选的是具有式(I)的化合物可以与以下形成的盐:胺,包括伯胺、仲胺和叔胺(例如氨、二甲胺和三乙胺),碱金属碱和碱土金属碱,过渡金属碱或季铵碱。
根据本发明的具有式(I)的化合物可以自身被用作除草剂,但是通常使用配制辅助剂(如载体、溶剂和表面活性剂(SAA))将它们配制成除草组合物。因此,本发明进一步提供了一种除草组合物,该除草组合物包含根据前述权利要求中任一项所述的除草化合物和农业上可接受的配制辅助剂。组合物可以呈浓缩物的形式,在使用前稀释这些浓缩物,尽管也可以制成即用型组合物。最终稀释通常用水进行,但是可以替代水或除了水之外使用例如液体肥料、微量营养素、生物有机体、油或溶剂进行。
除草组合物总体上包含按重量计从0.1%至99%、尤其是按重量计从0.1%至95%的具有式I的化合物和按重量计从1%至99.9%的配制辅助剂,该配制辅助剂优选地包括按重量计从0至25%的表面活性物质。
组合物可以选自许多配制品类型。这些包括乳液浓缩物(EC)、悬浮液浓缩物(SC)、悬乳液(SE)、胶囊悬浮液(CS)、水可分散性颗粒剂(WG)、可乳化性颗粒剂(EG)、油包水型乳液(EO)、水包油型乳液(EW)、微乳液(ME)、油分散剂(OD)、油悬剂(OF)、油溶性液剂(OL)、可溶性浓缩物(SL)、超低容量悬浮液(SU)、超低容量液剂(UL)、母药(TK)、可分散性浓缩物(DC)、可溶性粉剂(SP)、可湿性粉剂(WP)以及可溶性颗粒剂(SG)。在任何情况下,所选择的配制品类型将取决于所设想的具体目的以及具有式(I)的化合物的物理、化学和生物特性。
可溶性粉剂(SP)可以通过以下方式制备:将具有式(I)的化合物与一种或多种水溶性无机盐(如碳酸氢钠、碳酸钠或硫酸镁)或一种或多种水溶性有机固体(如多糖)以及任选地一种或多种湿润剂、一种或多种分散剂或所述试剂的混合物进行混合,以改进水分散性/水溶性。然后将混合物研磨成细粉末。也可以将类似的组合物颗粒化以形成水溶性颗粒剂(SG)。
可湿性粉剂(WP)可以通过将具有式(I)的化合物与一种或多种固体稀释剂或载体、一种或多种湿润剂以及优选地,一种或多种分散剂,以及任选地,一种或多种悬浮剂混合来制备以促进在液体中的分散。然后将混合物研磨成细粉末。也可以将类似的组合物颗粒化以形成水可分散性颗粒剂(WG)。
可以这样形成颗粒剂(GR):通过将具有式(I)的化合物与一种或多种粉状固体稀释剂或载体的混合物颗粒化形成,或者通过将具有式(I)的化合物(或其在合适试剂中的溶液)吸收进多孔颗粒材料(如浮石、凹凸棒石粘土、漂白土、硅藻土(kieselguhr)、硅藻土(diatomaceous earths)或玉米芯粉),或通过将具有式(I)的化合物(或其在合适试剂中的溶液)吸附到硬芯材料(如沙、硅酸盐、矿物碳酸盐、硫酸盐或磷酸盐)上并且如果必要的话,进行干燥来由预成型的空白颗粒形成。通常用于帮助吸收或吸附的试剂包括溶剂(如脂肪族和芳香族石油溶剂、醇、醚、酮以及酯)和粘着剂(如聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、糊精、糖以及植物油)。一种或多种其他添加剂也可以包含在颗粒剂中(例如乳化剂、湿润剂或分散剂)。
可分散性浓缩物(DC)可以通过将具有式(I)的化合物溶于水或有机溶剂(如酮、醇或二醇醚)中来制备。这些溶液可以含有表面活性剂(例如以改善水稀释或防止喷雾罐中的结晶)。
可乳化性浓缩物(EC)或水包油乳液(EW)可以通过将具有式(I)的化合物溶于有机溶剂(任选地含有一种或多种湿润剂、一种或多种乳化剂或者所述试剂的混合物)中来制备。在EC中使用的合适有机溶剂包括芳香族烃(如烷基苯或烷基萘,以SOLVESSO 100、SOLVESSO 150和SOLVESSO 200为例;SOLVESSO是注册商标)、酮(如环己酮或甲基环己酮)和醇(如苯甲醇、糠醇或丁醇)、N-烷基吡咯烷酮(如N-甲基吡咯烷酮或N-辛基吡咯烷酮)、脂肪酸的二甲基酰胺(如C
EW的制备涉及获得作为液体(如果其在室温下不是液体,其可以在典型地低于70℃的合理温度下被熔化)或溶液(通过将其溶于合适的溶剂)形式的具有式(I)化合物,并且然后在高剪切下将所得液体或溶液乳化到含有一种或多种SAA的水中,以产生乳液。在EW中使用的合适溶剂包括植物油、氯化烃(如氯苯)、芳香族溶剂(如烷基苯或烷基萘)以及在水中具有低溶解度的其他适当的有机溶剂。
微乳液(ME)可以通过将水与一种或多种溶剂和一种或多种SAA的共混物混合来制备,以自发地产生热力学稳定的各向同性的液体配制品。具有式(I)的化合物最初就存在于水中或溶剂/SAA共混物中。在ME中使用的合适溶剂包括上文描述的在EC或EW中使用的那些。ME可以是水包油体系或油包水体系(存在哪种体系可以通过电导率测量来测定)并且可以适用于在同一配制品中混合水溶性的杀有害生物剂和油溶性的杀有害生物剂。ME适用于稀释到水中,保持为微乳液或形成常规的水包油乳液。
悬浮液浓缩物(SC)可以包括具有式(I)的化合物的精细分散的不溶固体颗粒的水性或非水性悬浮液。SC可以通过将具有式(I)的固体化合物任选地与一种或多种分散剂在合适的介质中球磨或珠磨来制备,以产生该化合物的细颗粒悬浮液。在组合物中可以包含一种或多种湿润剂,并且可以包含悬浮剂以降低颗粒沉降的速率。可替代地,可以干磨具有式(I)的化合物并且将其添加到含有上文描述的试剂的水中,以产生期望的最终产物。
气溶胶配制品包含具有式(I)的化合物和合适的推进剂(例如正丁烷)。还可以将具有式(I)的化合物溶于或分散于合适的介质(例如水或可与水混溶的液体,如正丙醇)中以提供在不加压的手动喷洒泵中使用的组合物。
胶囊悬浮液(CS)可以通过与制备EW配制品类似的方式来制备,但具有另外的聚合阶段,使得获得油滴的水性分散体,其中每个油滴被聚合物壳所包裹并且含有具有式(I)的化合物以及任选地用于该油滴的载体或稀释剂。聚合物壳可以通过界面缩聚反应或通过凝聚程序产生。这些组合物可以提供具有式(I)的化合物的受控释放并且它们可以用于种子处理。具有式(I)的化合物还可以配制在可生物降解的聚合物基质中以提供该化合物的缓慢的、受控的释放。
组合物可以包含一种或多种添加剂以改进该组合物的生物性能,例如通过改进在表面上的湿润性、保持力或分布;被处理表面上的抗雨水性;或具有式(I)的化合物的吸收或流动。此类添加剂包括表面活性剂(SAA),基于油的喷洒添加剂,例如某些矿物油或天然植物油(如大豆和菜籽油),改性的植物油(如甲基化菜籽油(MRSO)),以及这些与其他生物增强辅助剂(可以帮助或改变具有式(I)的化合物的作用的成分)的共混物。
湿润剂、分散剂和乳化剂可以是阳离子类型、阴离子类型、两性类型或非离子类型的SAA。
合适的阳离子类型的SAA包括季铵化合物(例如鲸蜡三甲基溴化铵)、咪唑啉以及胺盐。
合适的阴离子SAA包括脂肪酸的碱金属盐、硫酸的脂肪族单酯的盐(例如月桂硫酸钠)、磺化的芳香族化合物的盐(例如十二烷基苯磺酸钠、十二烷基苯磺酸钙、丁基萘磺酸盐以及二-异丙基-萘磺酸钠和三-异丙基-萘磺酸钠的混合物)、醚硫酸盐、醇醚硫酸盐(例如月桂醇聚醚-3-硫酸钠)、醚羧酸盐(例如月桂醇聚醚-3-羧酸钠)、磷酸酯(来自一种或多种脂肪醇与磷酸(主要是单酯)或与五氧化二磷(主要是二酯)之间反应的产物,例如月桂醇与四磷酸之间的反应;另外这些产物可以被乙氧基化)、磺基琥珀酰胺酸盐、石蜡或烯烃磺酸盐、牛磺酸盐、木质磺酸盐以及三苯乙烯基酚的磷酸盐/硫酸盐。
合适的两性类型的SAA包括甜菜碱、丙酸盐和甘氨酸盐。
合适的非离子类型的SAA包括环氧烷(如环氧乙烷、环氧丙烷、环氧丁烷或其混合物)与脂肪醇(如油醇或鲸蜡醇)或与烷基酚(如辛基酚、壬基酚或辛基甲酚)的缩合产物;衍生自长链脂肪酸或己糖醇酐的偏酯;所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物;嵌段聚合物(包含环氧乙烷和环氧丙烷);烷醇酰胺;单酯(例如脂肪酸聚乙二醇酯);胺氧化物(例如月桂基二甲基氧化胺);卵磷脂和脱水山梨糖醇及其酯,烷基多糖苷和三苯乙烯基酚。
合适的悬浮剂包括亲水性胶体(如多糖、聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纤维素钠)和膨胀性粘土(如膨润土或凹凸棒石)。
本发明的化合物还可以与一种或多种另外的除草剂和/或植物生长调节剂混合使用。此类另外的除草剂或植物生长调节剂的实例包括乙草胺、三氟羧草醚(包括三氟羧草醚-钠)、苯草醚、莠灭净、氨唑草酮、氯氨吡啶酸、杀草强、莠去津、氟丁酰草胺-M、喹草酮(benquitrione)、苄嘧磺隆(包括苄嘧磺隆-甲基)、灭草松、二环吡喃酮、双丙氨膦、双唑草酮、双草醚-钠、比克罗腙(bixlozone)、除草定、溴苯腈、丁草胺、氟丙嘧草酯、唑草酮(包括唑草酮-乙基)、氯酯磺草胺(包括氯酯磺草胺-甲基)、氯嘧磺隆(包括氯嘧磺隆-乙基)、绿麦隆、氯磺隆、环庚草醚、氯酰草膦(clacyfos)、烯草酮、炔草酸(包括炔草酯)、异噁草酮、二氯吡啶酸、环吡拉尼(cyclopyranil)、环吡瑞莫(cyclopyrimorate)、环丙嘧磺隆、氰氟草酯(包括氰氟草酯-丁基)、2,4-D(包括其胆碱盐和2-乙基己基酯)、2,4-DB、甜菜安、麦草畏(包括其铝、氨基丙基、双-氨基丙基甲基、胆碱、二氯丙、二甘醇胺、二甲胺、二甲基铵、钾盐和钠盐)、双氯磺草胺、吡氟酰草胺、氟吡草腙、二甲草胺、精二甲吩草胺、双氧代吡硫翁(dioxopyritrione)、二溴敌草快、敌草隆、依吡非那西尔(epyrifenacil)、乙丁烯氟灵、乙氧呋草黄、噁唑禾草灵(包括精噁唑禾草灵-乙基)、苯磺噁唑草(fenoxasulfone)、苯唑氟草酮、芬奎崔顿(fenquinotrione)、四唑酰草胺、啶嘧磺隆、双氟磺草胺、氯氟吡啶酯(florpyrauxifen)(包括氯氟吡啶酯-苄基)、吡氟禾草灵(包括精吡氟禾草灵-丁基)、氟酮磺隆(包括氟酮磺隆-钠)、氟噻草胺、唑嘧磺草胺、丙炔氟草胺、氟草隆、氟磺胺草醚、氟啶嘧磺隆(包括氟啶嘧磺隆-甲基-钠)、氟草烟(包括氯氟吡氧乙酸(fluroxypyr-meptyl))、氟黄胺草醚、甲酰胺磺隆、草铵膦(包括L-草铵膦和两者的铵盐)、草甘膦(包括其联胺、异丙基铵和钾盐)、氟氯吡啶酯(halauxifen)(包括氟氯吡啶酯-甲基)、氟吡甲禾灵(包括氟吡甲禾灵-甲基)、环嗪酮、乙内酰脲啶(hydantocidin)、甲氧咪草烟(包括R-甲氧咪草烟)、甲咪唑烟酸、灭草烟、咪草烟、茚嗪氟草胺、碘甲磺隆(包括碘甲磺隆-甲基-钠)、碘芬磺隆(iofensulfuron)(包括碘芬磺隆-钠)、碘苯腈、异丙隆、异噁唑草酮、兰柯三酮(lancotrione)、MCPA、MCPB、高二甲四氯丙酸(mecoprop-P)、甲基二磺隆(包括甲基二磺隆-甲基)、甲基磺草酮、苯嗪草酮、吡草胺、异噁噻草醚(methiozolin)、异丙甲草胺、磺草唑胺、嗪草酮、甲磺隆、敌草胺、烟嘧磺隆、达草灭、噁草酮、环氧嘧磺隆、乙氧氟草醚、二氯化百草枯、二甲戊乐灵、五氟磺草胺、苯敌草、毒莠定、唑啉草酯、丙草胺、氟嘧磺隆-甲基、扑草净、敌稗、喔草酯、丙嗪嘧磺隆(propyrisulfuron)、戊炔草胺、苄草丹、氟磺隆、双唑草腈、吡草醚(pyraflufen)(包括吡草醚-乙基)、磺酰草吡唑、哒草特、环酯草醚、吡丙醚(pyrimisulfan)、吡咯磺隆(pyroxasulfone)、啶磺草胺、二氯喹啉酸、氯甲喹啉酸、喹禾灵(包括精喹禾灵-乙基和喹禾糠酯(quizalofop-P-tefuryl))、利米沙芬(rimisoxafen)、砜嘧磺隆、嘧啶肟草醚、烯禾啶、西玛津、精异丙甲草胺、甲磺草胺、磺酰磺隆、丁噻隆、特呋三酮、环磺酮、特丁津、特丁净、四氟络草胺(tetflupyrolimet)、噻酮磺隆(thiencarbazone)、噻吩磺隆、氟嘧硫草酯(tiafenacil)、托比利特(tolpyralate)、苯吡唑草酮、三甲苯草酮、氟酮磺草胺(triafamone)、野麦畏、醚苯磺隆、苯磺隆(包括苯磺隆-甲基)、绿草定、三氟啶磺隆(包括三氟啶磺隆-钠)、三氟草嗪(trifludimoxazin)、氟乐灵、氟胺磺隆、三唑磺草酮、3-(2-氯-4-氟-5-(3-甲基-2,6-二氧代-4-三氟甲基-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-5-甲基-4,5-二氢异噁唑-5-甲酸乙酯、4-羟基-1-甲氧基-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑烷-2-酮、4-羟基-1,5-二甲基-3-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑烷-2-酮、5-乙氧基-4-羟基-1-甲基-3-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑烷-2-酮、4-羟基-1-甲基-3-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑烷-2-酮、4-羟基-1,5-二甲基-3-[1-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]咪唑烷-2-酮、(4R)1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-4-乙氧基-5-羟基-3-甲基-咪唑烷-2-酮、4-氨基-3-氯-5-氟-6-(7-氟-1H-吲哚-6-基)吡啶-2-甲酸(包括其农用化学上可接受的酯,例如,4-氨基-3-氯-5-氟-6-(7-氟-1H-吲哚-6-基)吡啶-2-甲酸甲酯、4-氨基-3-氯-5-氟-6-(7-氟-1H-吲哚-6-基)吡啶-2-甲酸丙-2-炔基酯和4-氨基-3-氯-5-氟-6-(7-氟-1H-吲哚-6-基)吡啶-2-甲酸氰甲酯)、3-乙基硫烷基-N-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酰胺、3-(异丙基硫烷基甲基)-N-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酰胺、3-(异丙基磺酰基甲基)-N-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酰胺、3-(乙基磺酰基甲基)-N-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酰胺、2-[[3-[[3-氯-5-氟-6-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)嘧啶-1-基]-2-吡啶基]氧基]乙酸乙酯、6-氯-4-(2,7-二甲基-1-萘基)-5-羟基-2-甲基-哒嗪-3-酮、(2R)-2-[(4-氨基-3,5-二氯-6-氟-2-吡啶基)氧基]丙酸四氢呋喃-2-基甲基酯、(2R)-2-[(4-氨基-3,5-二氯-6-氟-2-吡啶基)氧基]丙酸四氢呋喃-2-基甲基酯、2-[(4-氨基-3,5-二氯-6-氟-2-吡啶基)氧基]丙酸四氢呋喃-2-基甲基酯、2-[(4-氨基-3,5-二氯-6-氟-2-吡啶基)氧基]丙酸、2-氟-N-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-[(R)-丙基亚磺酰基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-氟-N-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-丙基亚磺酰基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、6-氨基-5-氯-2-(4-氯-2-氟-3-甲氧基-苯基)嘧啶-4-甲酸(2-氟苯基)甲基酯和6-氨基-5-氯-2-(4-氯-2-氟-3-甲氧基-苯基)嘧啶-4-甲酸。
具有式(I)的化合物的混合配伍物还可以呈酯或盐的形式,如例如在ThePesticide Manual[杀有害生物剂手册],第十六版,英国作物保护委员会(British CropProtection Council),2012中所提到的。
具有式(I)的化合物还可以与其他农用化学品(如杀真菌剂、杀线虫剂或杀昆虫剂)混合使用,其实例在The Pesticide Manual[杀有害生物剂手册]中给出。
具有式(I)的化合物与混合配伍物的混合比优选地是从1:100至1000:1。
这些混合物可以有利地用于以上提到的配制品中(在这种情况下“活性成分”涉及具有式(I)的化合物与混合配伍物的相应混合物)。
本发明的化合物或混合物还可以与一种或多种除草剂安全剂组合使用。此类安全剂的实例包括解草嗪、解草酯(cloquintocet)(包括解毒喹)、环丙磺酰胺、二氯丙烯胺、解草唑(包括解草唑-乙基)、解草啶、氟草肟、解草噁唑、双苯噁唑酸(包括双苯噁唑酸-乙基)、吡唑解草酸(mefenpyr)(包括吡唑解草酸-二乙基)、metcamifen和解草腈。
特别优选的是具有式(I)的化合物与环丙磺酰胺、双苯噁唑酸乙酯、解毒喹和/或metcamifen的混合物。
具有式(I)的化合物的安全剂还可以呈酯或盐的形式,如例如在The PesticideManual[杀有害生物剂手册],第16版(BCPC),2012中所提到的。对解毒喹的提及还适用于其锂、钠、钾、钙、镁、铝、铁、铵、季铵、锍或鏻盐(如在WO 02/34048中披露的)。
优选地,具有式(I)的化合物与安全剂的混合比是从100:1至1:10,尤其是从20:1至1:1。
本发明还进一步提供了一种在场所处控制杂草的方法,所述方法包括向所述场所施用控制杂草量的包含具有式(I)的化合物的组合物。此外,本发明可以进一步提供一种在包括作物植物和杂草的场所处选择性地控制杂草的方法,其中该方法包括向该场所施用控制杂草量的根据本发明的组合物。‘控制’意指杀死、减少或延迟生长或防止或减少发芽。应指出,与已知的结构类似的化合物相比,本发明的化合物示出很大改善的选择性。通常有待控制的植物是不想要的植物(杂草)。‘场所’意指植物在其中正生长或将生长的区域。施用可以在作物植物的出苗前和/或出苗后施用至场所。一些作物植物可以固有地耐受具有式(I)的化合物的除草作用。优选的作物植物包括玉米、小麦、大麦和水稻。
具有式I的化合物的施用比率可以在宽极限内变化并且取决于土壤的性质、施用方法(出苗前或出苗后;种子拌种;施用于种子沟;免耕法施用等)、作物植物、待控制的一种或多种杂草、当时的气候条件和其他受施用方法、施用时间和目标作物支配的因素。根据本发明的具有式I的化合物通常以从10g/ha至2500g/ha,尤其是从25g/ha至1000g/ha,更尤其是从25g/ha至250g/ha的比率施用。
通常通过喷洒该组合物进行施用,典型地是通过用于大面积的装在拖拉机上的喷洒机,但是还可以使用其他方法如撒粉(针对粉末)、滴加或浸灌。
作物植物应理解为还包括通过常规的育种方法或通过基因工程已经赋予对其他除草剂或多种类别的除草剂(例如ALS-抑制剂、GS-抑制剂、EPSPS-抑制剂、PPO-抑制剂、HPPD-抑制剂、抑制剂-PDS以及ACC酶-抑制剂)的耐受性的那些作物植物。通过常规的育种方法已经赋予对咪唑啉酮(例如,甲氧咪草烟)的耐受性的作物的实例是
作物植物还应理解为通过基因工程方法已经赋予对有害昆虫的抗性的那些,例如Bt玉米(对欧洲玉米螟有抗性)、Bt棉花(对棉铃象鼻虫有抗性)以及还有Bt马铃薯(对科罗拉多甲虫有抗性)。Bt玉米的实例是
作物植物还应理解为包括通过常规的育种或基因工程的方法获得并且包含所谓的输出性状(例如改进的储存稳定性、更高的营养价值以及改进的风味)的那些。
可以使用这些组合物来控制不想要的植物(统称为‘杂草’)。有待控制的杂草既可以是单子叶物种,例如剪股颖属(Agrostis)、看麦娘属(Alopecurus)、燕麦属(Avena)、臂形草属(Brachiaria)、雀麦属(Bromus)、蒺藜草属(Cenchrus)、莎草属(Cyperus)、马唐属(Digitaria)、稗属(Echinochloa)、穇属(Eleusine)、黑麦草属(Lolium)、雨久花属(Monochoria)、筒轴茅属(Rottboellia)、慈姑属(Sagittaria)、藨草属(Scirpus)、狗尾草属(Setaria)以及高粱属(Sorghum),也可以是双子叶物种,例如苘麻属(Abutilon)、苋属(Amaranthus)、豚草属(Ambrosia)、藜属(Chenopodium)、菊属(Chrysanthemum)、白酒草属(Conyza)、拉拉藤属(Galium)、番薯属(Ipomoea)、旱金莲属(Nasturtium)、黄花稔属(Sida)、白芥属(Sinapis)、茄属(Solanum)、繁缕属(Stellaria)、婆婆纳属(Veronica)、堇菜属(Viola)以及苍耳属(Xanthium)。
在本发明的另外的方面,提供了如本文所定义的具有式(I)的化合物作为除草剂的用途。
用于制备化合物(例如具有式(I)的化合物(所述化合物任选地可以是其农业化学上可接受的盐))的方法现在加以描述,并且形成本发明的另外的方面。
用于制备化合物(例如具有式(I)的化合物(所述化合物任选地可以是其农业化学上可接受的盐))的方法现在加以描述,并且形成本发明的另外的方面。
具有式I的化合物可以由具有式A的化合物通过与具有式II的化合物(其中LG表示合适的离去基团,如F、Cl、Br或SO
/>
具有式A的化合物可以由具有式B的化合物(其中PG表示合适的保护基团如Me或Tf)通过在合适的溶剂中的脱保护反应来制备。合适的脱保护条件可以包括BBr
在替代性方法中,具有式A的化合物可以由具有式Ba的化合物(其中X2是离去基团如Cl、Br、F)制备。其包括在合适的碱(如碳酸钾)和合适的溶剂(如二甲基亚砜)的存在下,使具有式Ba的化合物与氢氧化物的亲核替代物(如乙酰异羟肟酸)接触,如在文献Orgletter[有机化学通讯]2016,18,2244-2247中找到的。
在替代性方法中,具有式Ia的化合物(具有式I的化合物,其中X
具有式Ba的化合物(具有式B的化合物,其中X
具有式Da的化合物(具有式D的化合物,其中Z
具有式Bb的化合物(具有式B的化合物,其中X
可替代地,具有式Bb的化合物也可以由其中X
具有式F的化合物可以由具有式G的化合物通过与具有式IV的化合物和氨源在合适的碱的存在下并且任选地在合适的催化剂的存在下并且在合适的溶剂中反应来制备。合适的氨源可以包括乙酸铵。合适的碱可以包括三乙胺。合适的催化剂可以包括4-二甲基氨基吡啶。合适的溶剂可以包括甲苯。具有式G和式IV的化合物是可商购的或可以通过已知的方法制备。
具有式Bc的化合物(具有式B的化合物,其中X
具有式H的化合物可以由具有式J的化合物通过用合适的有机金属试剂金属化并且与具有式VI的化合物在合适的溶剂中反应来制备。合适的有机金属试剂可以包括正丁基锂。合适的溶剂可以包括THF。具有式VI和式J的化合物是可商购的或可以通过已知的方法制备。
具有式K的化合物可以由具有式L的化合物通过使其与具有式VII的化合物在合适的催化剂(如对甲苯磺酸)和合适的溶剂(如二甲基甲酰胺)的存在下反应来制备。具有式L的化合物可以通过已知的方法制备。
具有式M的化合物可以由具有式N的化合物通过使其与酰氯和氰化物试剂反应、随后使其与具有式VIII的化合物在合适的碱(如氢化钠)的存在下反应来制备。合适的氰化物试剂可以是三甲基甲硅烷基氰化物。具有式N的化合物是可商购的或可以通过已知的方法制备。
以下非限制性实例提供了用于本发明的代表性化合物(如下表中所提及的)的具体合成方法。
LCMS谱图记录在来自沃特斯公司(Waters Corporations)的ACQUITY质谱仪(SQD或SQDII单四极杆质谱仪)上,其装备有电喷射源(极性:正离子或负离子),毛细管:3.0kV,锥孔:30V,萃取器:3.00V,源温度:150℃,去溶剂化温度:400℃,锥孔气体流量:60L/hr,去溶剂化气体流量:700L/hr,质量范围:140至800Da)和来自沃特斯公司的ACQUITY UPLC,其具有溶剂脱气装置、二元泵、经加热的柱室以及二极管阵列检测器。柱:Waters UPLC HSST3,1.8μm,30×2.1mm,温度:60℃,DAD波长范围(nm):210至400,溶剂梯度:A=水/甲醇9:1+0.1%甲酸,B=乙腈+0.1%甲酸,梯度:0%-100%B,在2.5min内;流量(ml/min)0.75。
实例1:5-氯-2-[[8-(5-氯嘧啶-2-基)氧基-1-萘基]氧基]嘧啶(化合物1.001)的合成
向萘-1,8-二醇(0.200g,1.25mmol)和K
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实例2:5-氯-2-[[8-(4,4,4-三氟丁基)-1-萘基]氧基]嘧啶(化合物1.002)的合成
步骤1:4,4,4-三氟-1-(8-甲氧基-1-萘基)丁-1-醇的合成
在-78℃下,在N
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步骤2:1-甲氧基-8-(4,4,4-三氟丁基)萘的合成
向4,4,4-三氟-1-(8-甲氧基-1-萘基)丁-1-醇(0.080g,0.28mmol)在二氯甲烷(0.95mL)中的搅拌溶液中添加三乙基硅烷(0.18mL,1.1mmol)。搅拌15分钟之后,添加三氟乙酸(0.13mL,1.7mmol)并且将反应加热至40℃过夜。使反应冷却至室温并且在减压下蒸发至干燥。将粗产物通过快速色谱法使用0%-20%梯度的EtOAc/环己烷作为洗脱液来纯化,以得到期望产物(19mg,25%)。
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步骤3:8-(4,4,4-三氟丁基)萘-1-醇的合成
在0℃下,在N
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步骤4:5-氯-2-[[8-(4,4,4-三氟丁基)-1-萘基]氧基]嘧啶(化合物1.002)的合成
向8-(4,4,4-三氟丁基)萘-1-醇(12mg,0.047mmol)和碳酸钾(13mg,0.094mmol)在DMF(0.12mL)中的搅拌溶液中添加2,5-二氯嘧啶(8.5mg,0.057mmol)。将反应混合物在80℃下加热3.5h,然后使其冷却至室温。将反应用水稀释并且用EtOAc(×2)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO
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实例3:5-(5-氯嘧啶-2-基)氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉(化合物1.003)的合成。
步骤1:5-甲氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉的合成
向在THF(60mL)中的搅拌的镁屑(0.155g,6.24mmol)中添加碘的晶体。将反应搅拌10分钟并且添加少量的1-溴-4,4,4-三氟丁烷。将反应用热风枪加热直至溶液从黄色变为无色。逐滴添加剩余的1-溴-4,4,4-三氟丁烷(1.20g,6.24mmol),并且然后将反应在75℃下加热直至无固体剩余(约30分钟),然后使其冷却至室温。
将5-甲氧基喹唑啉(0.500g,3.12mmol)在THF(30mL)中的溶液添加至以上所形成的溴(4,4,4-三氟丁基)镁中,并且将反应在室温下搅拌1小时。将反应用饱和氯化铵水溶液淬灭并且用EtOAc萃取。将合并的有机物用盐水洗涤,经MgSO
将粗中间体溶解在乙醚(15mL)中,并且添加KOH(2.5mL的20%水溶液)和铁氰化钾(2.08g,6.24mmol),并且在室温下剧烈搅拌44小时。将反应用水稀释并且用乙醚萃取。将合并的有机萃取物经MgSO
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步骤2:5-(5-氯嘧啶-2-基)氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉(化合物1.003)的合成。
向5-甲氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉(0.050g,0.19mmol)和1-十二烷硫醇(0.076g,0.37mmol)在DMF(0.5mL)中的搅拌溶液中添加LiO
向冷却的反应混合物中添加Cs
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实例4:5-(5-氯嘧啶-2-基)氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)-2-(三氟甲基)喹唑啉(1.004)的合成
步骤1:5-甲氧基-2-(三氟甲基)喹唑啉的合成
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在0℃下,向2-氨基-6-甲氧基-苯甲醛(1.00g,6.62mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.082g,0.662mmol)在甲苯(20mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(2.04mL,14.6mmol),随后缓慢添加三氟乙酸酐(1.43mL,9.92mmol)。使反应升温至室温并且搅拌18小时。向反应中添加乙酸铵(1.16g,14.6mmol),将反应在90℃下加热24小时,然后使其冷却至室温。将反应用水稀释,剧烈搅拌30分钟,然后分离各相并且将水相用EtOAc(×2)萃取。将合并的有机相经MgSO
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步骤2:5-甲氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)-2-(三氟甲基)喹唑啉的合成
在室温下,在N
向以上所形成的格氏试剂中添加5-甲氧基-2-(三氟甲基)喹唑啉(0.52g,2.28mmol)和氯化镧(III)双(氯化锂)络合物(11.4mL的在THF中的0.6M溶液,6.84mmol),并且将反应在室温下搅拌18小时。将反应用饱和氯化铵水溶液淬灭并且用EtOAc(×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤,经MgSO
在0℃下,向粗5-甲氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)-2-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉在THF(10mL)中的溶液中添加2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(0.581g,2.51mmol)。使反应升温至室温并且搅拌2小时。将反应冷却至0℃,用2M NaOH淬灭并且搅拌5分钟,然后用EtOAc(×2)萃取。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤,经MgSO
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步骤3:4-(4,4,4-三氟丁基)-2-(三氟甲基)喹唑啉-5-醇的合成
向5-甲氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)-2-(三氟甲基)喹唑啉(0.360g,1.06mmol)和1-十二烷硫醇(0.52mL,2.13mmol)在DMF(3.6mL)中的溶液中添加叔丁醇锂(2.13mL的在THF中的1M溶液,2.13mmol)。将反应在100℃下加热1.5小时,然后使其冷却至室温,用1M HCl淬灭并且用EtOAc(×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤、经MgSO
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步骤4:5-(5-氯嘧啶-2-基)氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)-2-(三氟甲基)喹唑啉(1.004)的合成
在0℃下,在N
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实例5:5-(5-氯嘧啶-2-基)氧基-2-(三氟甲基)-4-(3,3,3-三氟丙氧基)喹唑啉(1.006)的合成
步骤1:5-甲氧基-2-(三氟甲基)-3H-喹唑啉-4-酮的合成
在0℃下,向2-氨基-6-甲氧基-苯甲酸(2.00g,12.0mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.148g,1.20mmol)在甲苯(36mL)中的搅拌混合物中添加三乙胺(7.39mL,52.6mmol),随后逐滴添加三氟乙酸酐(5.35mL,37.1mmol)。使反应混合物升温至室温并且搅拌过夜,然后添加乙酸铵(4.18g,52.6mmol)并且将反应在90℃下加热过夜。使反应冷却至室温,用水(50mL)稀释并且剧烈搅拌。将所得固体过滤,用水和Et
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步骤2:5-羟基-2-(三氟甲基)-3H-喹唑啉-4-酮的合成
在0℃下,向5-甲氧基-2-(三氟甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(0.500g,2.05mmol)在DCE(41.0mL)中的溶液中逐滴添加三溴化硼(5.12mL的在DCM中的1M溶液,5.12mmol)。使反应升温至室温并且然后在回流下加热过夜。使反应冷却至室温,用水淬灭,用饱和NaHCO
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步骤3:[4-氧代-2-(三氟甲基)-3H-喹唑啉-5-基]三氟甲烷磺酸酯的合成
在0℃下,向5-羟基-2-(三氟甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(0.435g,1.89mmol)在THF(8.70mL)中的悬浮液中添加Cs
步骤4:[2-(三氟甲基)-4-(3,3,3-三氟丙氧基)喹唑啉-5-基]三氟甲烷磺酸酯的合成
在室温下,在N
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步骤5:5-(5-氯嘧啶-2-基)氧基-2-(三氟甲基)-4-(3,3,3-三氟丙氧基)喹唑啉(1.006)的合成
向[2-(三氟甲基)-4-(3,3,3-三氟丙氧基)喹唑啉-5-基]三氟甲烷磺酸酯(0.068g,0.15mmol)在乙腈(1.1mL)中的溶液中添加Cs
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实例6:5-(5-氯嘧啶-2-基)氧基-2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉(1.013)的合成
步骤1:1-(2,6-二氟苯基)-5,5,5-三氟-戊-1-醇的合成
向在四氢呋喃(40mL)中的搅拌的镁屑(3.42g,140.74mmol)中添加碘的晶体。将反应搅拌10分钟并且加热至回流。然后添加少量的在四氢呋喃中的1-溴-4,4,4-三氟丁烷。继续加热直至溶液的颜色从黄色变为灰色。在加热条件下逐滴添加剩余的1-溴-4,4,4-三氟丁烷(20.16g,105.55mmol)在四氢呋喃(70ml)中的溶液,并且然后将反应在75℃下加热1h,然后使其冷却至室温。在0℃下,将以上溴(4,4,4-三氟丁基)镁在四氢呋喃中的溶液逐滴添加至2,6-二氟苯甲醛(10g,70.37mmol)在四氢呋喃(80mL)中的冷却溶液中,并且将反应在室温下搅拌16小时。将反应用饱和氯化铵水溶液淬灭并且用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤,经硫酸钠干燥并且在减压下蒸发至干燥以得到呈黄色油的1-(2,6-二氟苯基)-5,5,5-三氟-戊-1-醇(17.8g,99.5%)。
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步骤2:1-(2,6-二氟苯基)-5,5,5-三氟-戊-1-酮的合成
在0℃下,向1-(2,6-二氟苯基)-5,5,5-三氟-戊-1-醇(17g,66.87mmol)在乙腈(340mL)中的溶液中分批添加(1,1-二乙酰氧基-3-氧代-1λ5,2-苯碘酰-1-基)乙酸酯(30.70g,70.220mmol),并且将反应物料升温至室温,在室温下搅拌2h。将反应用硫代硫酸钠(32.04g,200.63mmol)在水(1000mL)中的饱和溶液淬灭,随后用碳酸氢钠溶液淬灭并且用乙酸乙酯(3×500mL)萃取,经无水硫酸钠干燥,过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过(200-400)二氧化硅使用乙酸乙酯和环己烷(10:90)纯化,以得到呈黄色油的1-(2,6-二氟苯基)-5,5,5-三氟-戊-1-酮(14.8g,87.8%)。
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步骤3:1-(2-氨基-6-氟-苯基)-5,5,5-三氟-戊-1-酮的合成
向1-(2,6-二氟苯基)-5,5,5-三氟-戊-1-酮(8g,31.72mmol)在乙腈(26mL)中的溶液中添加30%氨水溶液(210mL,1546.5mmol)。将其在小型压力反应釜(miniclave)中在120℃下加热10h。将反应物料冷却至室温,在乙酸乙酯(3×500mL)中萃取,经无水硫酸钠干燥,过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过(200-400)二氧化硅使用乙酸乙酯和环己烷(05:95)纯化,获得呈黄色油的1-(2-氨基-6-氟-苯基)-5,5,5-三氟-戊-1-酮(4.5g,33%)。
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步骤4:5-氟-2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉的合成
向1-(2-氨基-6-氟-苯基)-5,5,5-三氟-戊-1-酮(2.3g,7.4mmol)在2,4-戊二酮(0.91mL,8.9mmol)中的溶液中添加乙酸铵(1.7g,22mmol),并且然后加热至120℃持续18h。将反应混合物冷却至室温,在乙酸乙酯(3×200mL)中萃取,用盐水溶液(100mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过(200-400)二氧化硅使用乙酸乙酯和环己烷(10:90)纯化,获得呈黄色固体的5-氟-2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉(1g,49%)。
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步骤5:5-甲氧基-2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉的合成
向5-氟-2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉(1g,3.67mmol)在甲醇(11.02mL)和N,N-二甲基甲酰胺(11.02mL)中的溶液中添加25%的甲醇钠溶液(1.26mL,5.51mmol)。将反应物料加热至55℃持续8h。将反应混合物冷却至室温,用冰冷的水淬灭并且在乙酸乙酯(3×100mL)中萃取,用盐水溶液(100mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过(200-400)二氧化硅使用乙酸乙酯和环己烷(10:90)纯化,获得呈浅黄色固体的5-甲氧基-2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉(0.7g,67.02%)。
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步骤5:2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉-5-醇的合成
向5-甲氧基-2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉(0.1g,0.35mmol)中添加吡啶-1-鎓盐酸盐(1.046g,8.794mmol)。将其在180℃下加热90min。将反应混合物冷却至室温,用冰冷的水淬灭并且在乙酸乙酯(3×50mL)中萃取,用盐水溶液(50mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过(200-400)二氧化硅使用乙酸乙酯和环己烷(25:75)纯化,获得呈白色固体的2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉-5-醇(0.03g,30.3%)。
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步骤6:5-(5-氯嘧啶-2-基)氧基-2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉(1.013)的合成
向2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉-5-醇(25mg,0.092mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.038g,0.2776mmol)和5-氯-2-甲基磺酰基-嘧啶(0.022g,0.111mmol)。将其加热至50℃持续2h。将反应混合物冷却至室温,用冰冷的水淬灭并且在乙酸乙酯(3×20mL)中萃取,用盐水溶液(20mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过(200-400)二氧化硅使用乙酸乙酯和环己烷(10:90)纯化,获得呈白色固体的5-(5-氯嘧啶-2-基)氧基-2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉(24.5mg,69.2%)。
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实例7:8-氯-5-(5-氯嘧啶-2-基)氧基-2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉(1.019)的合成
步骤1:8-溴-5-甲氧基-2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉的合成
在室温下,向5-甲氧基-2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉(0.5g,1.759mmol)在乙腈(5.3mL)中的溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(0.313g,1.76mmol)。将其在室温下搅拌1h。将反应混合物用冰冷的水淬灭并且在乙酸乙酯(3×50mL)中萃取,用盐水溶液(50mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过(200-400)二氧化硅使用乙酸乙酯和环己烷(10:90)纯化,获得呈黄色固体的8-溴-5-甲氧基-2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉(0.56g,87.67%)。
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步骤2:8-氯-2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉-5-醇的合成
向8-溴-5-甲氧基-2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉(0.2g,0.55mmol)中添加吡啶-1-鎓盐酸盐(1.64g,13.77mmol)。将其在180℃下加热90min。将反应混合物冷却至室温,用冰冷的水淬灭并且在乙酸乙酯(3×50mL)中萃取,用盐水溶液(50mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过(200-400)二氧化硅使用乙酸乙酯和环己烷(15:85)纯化,获得呈灰白色固体的8-氯-2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉-5-醇(0.04g,23.84%)。
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步骤3:8-氯-2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉-5-醇(1.019)的合成
向8-氯-2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉-5-醇(23mg,0.074mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.031g,0.22mmol)和5-氯-2-甲基磺酰基-嘧啶(0.013g,0.067mmol)。将其加热至40℃持续3h。将反应混合物冷却至室温,用冰冷的水淬灭并且在乙酸乙酯(3×20mL)中萃取,用盐水溶液(20mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过(200-400)二氧化硅使用乙酸乙酯和环己烷(10:90)纯化,获得呈黄色固体的8-氯-5-(5-氯嘧啶-2-基)氧基-2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉(15mg,48.6%)。
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实例8:5-(5-氯嘧啶-2-基)氧基-2,8-二甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉(1.017)的合成
步骤1:5-甲氧基-2,8-二甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉的合成
向在1,4-二噁烷(12.6mL)中的8-溴-5-甲氧基-2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉(0.21g,0.58mmol)(0.2g,0.55mmol)中添加甲基硼酸(0.111g,1.85mmol)和碳酸铯(0.61g,1.85mmol)。脱气15分钟之后,添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.051g,0.069mmol)。将其在微波中在100℃下加热60min。将反应混合物冷却至室温,用水淬灭并且在乙酸乙酯(3×50mL)中萃取,用盐水溶液(50mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过(200-400)二氧化硅使用乙酸乙酯和环己烷(15:85)纯化,获得呈灰白色固体的5-甲氧基-2,8-二甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉(0.14g,81.17%)。
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步骤2:2,8-二甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉-5-醇的合成
向5-甲氧基-2,8-二甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉(0.14g,0.47mmol)中添加吡啶-1-鎓;盐酸盐(1.36g,11.73mmol)。将其在180℃下加热90min。将反应混合物冷却至室温,用冰冷的水淬灭并且在乙酸乙酯(3×50mL)中萃取,用盐水溶液(50mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过反相柱色谱法(C18柱)使用乙腈和水(10:90)纯化,获得呈灰白色固体的2,8-二甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉-5-醇(0.06g,45%)。
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步骤-3:5-(5-氯嘧啶-2-基)氧基-2,8-二甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉(1.017)的合成
向2,8-二甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉-5-醇(42mg,0.148mmol)在二甲基甲酰胺(0.8mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.061g,0.44mmol)和5-氯-2-甲基磺酰基-嘧啶(0.026g,0.148mmol)。将其加热至40℃持续1h。将反应混合物冷却至室温,用冰冷的水淬灭并且在乙酸乙酯(3×30mL)中萃取,用盐水溶液(20mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥、过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过(200-400)二氧化硅使用乙酸乙酯和环己烷(10:90)纯化,获得呈灰白色固体的5-(5-氯嘧啶-2-基)氧基-2,8-二甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉(0.041g,69.94%)。
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实例9 8-溴-5-(5-氯嘧啶-2-基)氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)-2-(三氟甲基)喹唑啉(1.048)的合成
步骤-1:5-甲氧基-2-(三氟甲基)-3H-喹唑啉-4-酮的合成
在0℃下,向2-氨基-6-甲氧基-苯甲酸(25.00g,149.55mmol)和4-二甲基氨基吡啶(1.85g,14.95mmol)在甲苯(450mL)中的搅拌混合物中添加三氟乙酸酐(66.82mL,463.62mmol),随后逐滴添加三乙胺(92.4mL,658.04mmol)。使反应混合物升温至室温并且搅拌过夜。然后添加乙酸铵(20.92g,263.22mmol)并且将反应在110℃下加热18h。使反应冷却至室温,用冰冷的水(1000mL)稀释并且剧烈搅拌。将所得固体过滤,用水和甲基叔丁基醚洗涤并且真空干燥,以得到呈膏状固体的5-甲氧基-2-(三氟甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(30.4g,82%)。
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步骤-2:4-溴-5-甲氧基-2-(三氟甲基)喹唑啉的合成
向5-甲氧基-2-(三氟甲基)喹唑啉-4-醇(8.0g,33mmol)在甲苯(30mL)中的搅拌混合物中添加三溴氧磷(14g,49mmol)。将其加热至140℃持续3h。使反应混合物冷却至室温并且倒入饱和碳酸氢钠溶液中,在乙酸乙酯(3×500mL)中萃取,用盐水溶液(200mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过(200-400)二氧化硅使用乙酸乙酯和环己烷(5:95)纯化,获得呈浅黄色固体的4-溴-5-甲氧基-2-(三氟甲基)喹唑啉(5.5g,55%)。
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步骤-3:5-甲氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)-2-(三氟甲基)喹唑啉的合成
向在四氢呋喃(25mL)中的搅拌的镁屑(1.018g,41.88mmol)中添加碘的晶体。将反应搅拌10分钟并且加热至回流。然后添加少量的在四氢呋喃中的1-溴-4,4,4-三氟丁烷。继续加热直至溶液的颜色从黄色变为灰色。在加热条件下逐滴添加剩余的1-溴-4,4,4-三氟丁烷(4.0g,20.94mmol)在四氢呋喃(25mL)中的溶液,并且然后将反应在75℃下加热1h,然后使其冷却至室温。在0℃下,将以上溴(4,4,4-三氟丁基)镁在四氢呋喃中的溶液逐滴添加至冰冷却的4-溴-5-甲氧基-2-(三氟甲基)喹唑啉(2.0g,6.51mmol)和碘化亚铜(I)(0.027g,0.105mmol)在四氢呋喃(16mL)中的溶液中,并且将反应在室温下搅拌16h。将反应用饱和氯化铵水溶液淬灭并且用乙酸乙酯(3×500mL)萃取,将合并的有机物用盐水(200mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并且在减压下蒸发至干燥以得到5-甲氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)-2-(三氟甲基)喹唑啉(2.1g,95%)。
1
步骤-4:8-溴-5-甲氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)-2-(三氟甲基)喹唑啉的合成
在室温下,向5-甲氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)-2-(三氟甲基)喹唑啉(1.75g,5.17mmol)在乙腈(15.5mL)中的溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(0.921g,5.17mmol)。将其在室温下搅拌1h。将反应混合物用冰冷的水淬灭并且在乙酸乙酯(3×200mL)中萃取,用盐水溶液(100mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过(200-400)二氧化硅使用乙酸乙酯和环己烷(10:90)纯化,获得呈黄色固体的8-溴-5-甲氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)-2-(三氟甲基)喹唑啉(1.51g,53.3%)。
1
步骤5:8-溴-4-(4,4,4-三氟丁基)-2-(三氟甲基)喹唑啉-5-醇的合成
向1-十二烷硫醇(2.877mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的搅拌溶液中添加叔丁醇锂(0.235g,2.877mmol)。搅拌5分钟之后,添加8-溴-5-甲氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)-2-(三氟甲基)喹唑啉(600mg,1.439mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液。将反应在100℃下加热4小时。将反应混合物冷却至室温,用冰冷的水淬灭,用2N盐酸溶液酸化并且在乙酸乙酯(3×50mL)中萃取,用盐水溶液(50mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过(200-400)二氧化硅使用乙酸乙酯和环己烷(20:80)纯化,获得呈棕色固体的8-溴-4-(4,4,4-三氟丁基)-2-(三氟甲基)喹唑啉-5-醇(0.30g,51.74%)。
1
步骤-6:8-溴-5-(5-氯嘧啶-2-基)氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)-2-(三氟甲基)喹唑啉(1.048)的合成
向8-溴-4-(4,4,4-三氟丁基)-2-(三氟甲基)喹唑啉-5-醇(0.30g,0.744mmol)在异丙醇(3mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.309g,2.23mmol)和5-氯-2-甲基磺酰基-嘧啶(0.302g,1.49mmol)。将其加热至55℃持续18h。将反应混合物冷却至室温,用冰冷的水淬灭并且在乙酸乙酯(3×50mL)中萃取,用盐水溶液(20mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过(200-400)二氧化硅使用乙酸乙酯和环己烷(10:90)纯化,获得呈灰白色固体的8-溴-5-(5-氯嘧啶-2-基)氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)-2-(三氟甲基)喹唑啉(0.178g,46.39%)。
1
实例10:8-溴-5-(5-氯嘧啶-2-基)氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)-2-(三氟甲基)喹唑啉(1.047)的合成
步骤-1:8-溴-5-(5-氯嘧啶-2-基)氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)-2-(三氟甲基)喹唑啉(1.047)的合成
向8-溴-5-(5-氯嘧啶-2-基)氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)-2-(三氟甲基)喹唑啉(1.048;0.09g,0.175mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.75mL)中的溶液中添加4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(0.028g,0.0349mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.0165g,0.0175mmol),随后添加氰化锌(0.0307mg,0.26mmol)。将反应混合物在90℃下加热4h。然后在水(20mL)中淬灭,在乙酸乙酯(3×50mL)中萃取,经无水硫酸钠干燥,过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过(200-400)二氧化硅使用乙酸乙酯和环己烷(10:90)纯化,获得呈灰白色固体的5-(5-氯嘧啶-2-基)氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)-2-(三氟甲基)喹唑啉-8-甲腈(0.023g,28.53%)。
1
实例11:5-(5-氯嘧啶-2-基)氧基-8-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)-2-(三氟甲基)喹唑啉(1.046)的合成
步骤1:5-甲氧基-8-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)-2-(三氟甲基)喹唑啉的合成
向在1,4-二噁烷(5mL)中的8-溴-5-甲氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)-2-(三氟甲基)喹唑啉(0.32g,0.767mmol)中添加甲基硼酸(0.147g,2.45mmol)和碳酸铯(0.80g,2.45mmol)。脱气15分钟之后,添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.067g,0.092mmol)。将其在100℃下加热90min。将反应混合物冷却至室温,用水淬灭并且在乙酸乙酯(3×50mL)中萃取,用盐水溶液(50mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过(200-400)二氧化硅使用乙酸乙酯和环己烷(15:85)纯化,获得呈灰白色固体的5-甲氧基-8-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)-2-(三氟甲基)喹唑啉(0.232g,85.84%)。
1
步骤2:8-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)-2-(三氟甲基)喹唑啉-5-醇的合成
向5-甲氧基-8-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)-2-(三氟甲基)喹唑啉(0.19g,0.54mmol)中添加吡啶-1-鎓;盐酸盐(1.60g,13.48mmol)。将其在190℃下加热2h。将反应混合物冷却至室温,用冰冷的水淬灭并且在乙酸乙酯(3×50mL)中萃取,用盐水溶液(50mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过(200-400)二氧化硅使用乙酸乙酯和环己烷(15:85)纯化,获得呈灰白色固体的8-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)-2-(三氟甲基)喹唑啉-5-醇(0.11g,57.9%)。
1
步骤-3:5-(5-氯嘧啶-2-基)氧基-8-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)-2-(三氟甲基)喹唑啉(1.046)的合成
向8-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)-2-(三氟甲基)喹唑啉-5-醇(0.07mg,0.207mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.8mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.0858g,0.62mmol)和5-氯-2-甲基磺酰基-嘧啶(0.063g,0.31mmol)。将其加热至50℃持续18h。将反应混合物冷却至室温,用冰冷的水淬灭并且在乙酸乙酯(3×30mL)中萃取,用盐水溶液(20mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过(200-400)二氧化硅使用乙酸乙酯和环己烷(10:90)纯化,获得呈灰白色固体的5-(5-氯嘧啶-2-基)氧基-8-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)-2-(三氟甲基)喹唑啉(66mg,70.74%)。
1
实例12:5-(5-氯嘧啶-2-基)氧基-2,7-二甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉(1.016)的合成
步骤1:5-甲氧基-2,7-二甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉的合成
向在1,4-二噁烷(27mL)中的7-溴-5-甲氧基-2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉(0.45g,1.24mmol)中添加甲基硼酸(0.24g,3.96mmol)和碳酸铯(1.29g,3.96mmol)。脱气15分钟之后,添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)0.109g,0.149mmol)。将其在100℃下加热4h。将反应混合物冷却至室温,用水淬灭并且在乙酸乙酯(3×100mL)中萃取,用盐水溶液(50mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过(200-400)二氧化硅使用乙酸乙酯和环己烷(15:85)纯化,获得呈灰白色固体的5-甲氧基-2,7-二甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉(0.28g,75.76%)。
1
步骤2:2,7-二甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉-5-醇的合成
向5-甲氧基-2,8-二甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉(0.24g,0.805mmol)中添加吡啶-1-鎓;盐酸盐(2.39g,20.11mmol)。将其在190℃下加热1h。将反应混合物冷却至室温,用冰冷的水淬灭并且在乙酸乙酯(3×50mL)中萃取,用盐水溶液(50mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过(200-400)二氧化硅使用乙酸乙酯和环己烷(30:70)纯化,获得呈浅棕色固体的2,7-二甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉-5-醇(0.14g,58.74%)。
1
步骤-3:5-(5-氯嘧啶-2-基)氧基-2,7-二甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉(1.016)的合成
向2,8-二甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉-5-醇(60mg,0.211mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.2mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.088g,0.63mmol)和5-氯-2-甲基磺酰基-嘧啶(0.048g,0.253mmol)。将其加热至50℃持续2h。将反应混合物冷却至室温,用冰冷的水淬灭并且在乙酸乙酯(3×30mL)中萃取,用盐水溶液(20mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥、过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过(200-400)二氧化硅使用乙酸乙酯和环己烷(10:90)纯化,获得呈灰白色固体的5-(5-氯嘧啶-2-基)氧基-2,7-二甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉(0.040g,48.6%)。
1
实例13:5-(5-氯嘧啶-2-基)氧基-2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹啉(1.035)的合成
步骤1:5-氟-2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹啉的合成
向在乙醇(9.0mL)中的1-(2-氨基-6-氟-苯基)-5,5,5-三氟-戊-1-酮(0.45g,1.806mmol)中添加丙酮(0.66mL,9.03mmol)和氢氧化钾(0.21g,3.61mmol)。将其加热至85℃持续5h。将反应混合物冷却至室温,用冰冷的水淬灭并且在乙酸乙酯(3×100mL)中萃取,用盐水溶液(50mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过(200-400)二氧化硅使用乙酸乙酯和环己烷(5:95)纯化,获得呈黄色油的5-氟-2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹啉(0.31g,63.3%)。
1
步骤2:5-甲氧基-2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹啉的合成
向5-氟-2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹啉(0.29g,1.069mmol)在甲醇(2.6mL)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中添加25%的甲醇钠溶液(0.37mL,1.60mmol)。将反应物料加热至90℃持续18h。将反应混合物冷却至室温,用冰冷的水淬灭并且在乙酸乙酯(3×50mL)中萃取,用盐水溶液(50mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过(200-400)二氧化硅使用乙酸乙酯和环己烷(10:90)纯化,获得呈浅黄色油的5-甲氧基-2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹啉(0.18g,59.42%)。
1
步骤3:2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹啉-5-醇的合成
向5-甲氧基-2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹啉(0.16g,0.565mmol)中添加吡啶-1-鎓;盐酸盐(1.68g,14.12mmol)。将其在180℃下加热2h。将反应混合物冷却至室温,用冰冷的水淬灭并且然后用2N盐酸淬灭,在乙酸乙酯(3×50mL)中萃取,用盐水溶液(50mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过(200-400)二氧化硅使用乙酸乙酯和环己烷(15:85)纯化,获得呈胶状物质的2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹啉-5-醇(0.075g,47.34%)。
1
步骤4:5-(5-氯嘧啶-2-基)氧基-2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹啉(1.035)的合成
向2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹啉-5-醇(25mg,0.093mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.019g,0.14mmol)和5-氯-2-甲基磺酰基-嘧啶(0.018g,0.093mmol)。将其加热至50℃持续1h。将反应混合物冷却至室温,用冰冷的水淬灭并且在乙酸乙酯(3×30mL)中萃取,用盐水溶液(20mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过(200-400)二氧化硅使用乙酸乙酯和环己烷(10:90)纯化,获得呈灰白色固体的5-(5-氯嘧啶-2-基)氧基-2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹啉(24mg,48.6%)。
1
实例14:5-(5-氯嘧啶-2-基)氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)-2-(三氟甲基)喹啉(1.015)的合成
步骤1:8-溴-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1H-喹啉-4-酮的合成
将乙基-4,4,4-三氟乙酰乙酸酯(4.3283g,23.51mmol)和多磷酸(9.76mL)的混合物加热至100℃持续15分钟。向该反应物料中逐滴添加2-溴-5-甲氧基苯胺(5g,23.51mmol)。将反应物料在150℃下回流3h。将反应混合物冷却至室温并且缓慢倒入氢氧化钠的溶液(20g,在100mL水中)中。将所形成的固体过滤掉。使用浓盐酸将滤液酸化。将所形成的固体过滤,用水洗涤,并且在真空下干燥以得到呈灰白色固体的8-溴-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1H-喹啉-4-酮(3.48g,46.0%)。
1
步骤2:5-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-4-醇的合成
在-78℃下,向8-溴-5-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-4-醇(1.9g,5.9mmol)在四氢呋喃(19mL)中的溶液中逐滴添加在己烷(8.8mL,18mmol)中的正丁基锂(2.0mol/L)。在-70℃下搅拌1h之后,添加甲醇(5mL/g,9.5mL)。将反应物料在-70℃下搅拌1h并且缓慢升至室温,搅拌3h并且然后冷却至5℃,用饱和氯化铵溶液淬灭,在乙酸乙酯(3×200mL)中萃取,用盐水溶液(50mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并且在减压下浓缩以得到呈灰白色固体的5-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-4-醇(1.5g,100%)。
1
步骤3:4-溴-5-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉的合成
向5-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-4-醇(1.5g,6.2mmol)中添加三溴氧磷(1.8g,6.2mmol)。将其加热至150℃持续3h。使反应混合物冷却至室温并且倒入饱和碳酸氢钠溶液中,在乙酸乙酯(3×200mL)中萃取,用盐水溶液(100mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过(200-400)二氧化硅使用乙酸乙酯和环己烷(10:90)纯化,获得呈浅黄色固体的4-溴-5-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉(0.89g,47%)。
1
步骤4:5-甲氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)-2-(三氟甲基)喹啉的合成
向在四氢呋喃(10mL)中的搅拌的镁屑(0.51g,21mmol)中添加碘的晶体。将反应搅拌10分钟并且加热至回流。然后添加少量的在四氢呋喃中的1-溴-4,4,4-三氟丁烷。继续加热直至溶液的颜色从黄色变为灰色。在加热条件下逐滴添加剩余的1-溴-4,4,4-三氟丁烷(2.0g,10.00mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液,并且然后将反应在75℃下加热1h,然后使其冷却至室温。在0℃下,将以上所形成的溴(4,4,4-三氟丁基)镁在四氢呋喃中的溶液逐滴添加至冰冷却的4-溴-5-甲氧基-2-(三氟甲基)喹唑啉(0.89g,2.91mmol)和碘化亚铜(I)(0.11g,0.058mmol)在四氢呋喃(7mL)中的溶液中,并且将反应在室温下搅拌16小时。将反应用饱和氯化铵水溶液淬灭并且用乙酸乙酯(3×200mL)萃取,将合并的有机物用盐水(50mL)洗涤,经硫酸钠干燥并且在减压下蒸发至干燥以得到5-甲氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)-2-(三氟甲基)喹唑啉(0.275g,28.04%)。
1
步骤5:4-(4,4,4-三氟丁基)-2-(三氟甲基)喹啉-5-醇的合成
将5-甲氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)-2-(三氟甲基)喹啉(0.27g,0.80mmol)和吡啶-1-鎓;盐酸盐(2.38g,20.01mmol)的混合物在180℃下加热2h。将反应混合物冷却至室温,用冰冷的水淬灭并且然后用2N HCl淬灭,在乙酸乙酯(3×50mL)中萃取,用盐水溶液(50mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过(200-400)二氧化硅使用乙酸乙酯和环己烷(15:85)纯化,获得呈浅棕色固体的4-(4,4,4-三氟丁基)-2-(三氟甲基)喹啉-5-醇(0.07g,25.97%)。
1
步骤6:5-(5-氯嘧啶-2-基)氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)-2-(三氟甲基)喹啉(1.015)的合成
向4-(4,4,4-三氟丁基)-2-(三氟甲基)喹啉-5-醇(0.054g,0.167mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.08mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.035g,0.25mmol)和5-氯-2-甲基磺酰基-嘧啶(0.032g,0.167mmol)。将其加热至55℃持续1h。将反应混合物冷却至室温,用冰冷的水淬灭并且在乙酸乙酯(3×50mL)中萃取,用盐水溶液(20mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过(200-400)二氧化硅使用乙酸乙酯和环己烷(10:90)纯化,获得呈浅黄色胶状物质的5-(5-氯嘧啶-2-基)氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)-2-(三氟甲基)喹啉(0.05g,68.67%)。
1
实例15:5-(5-氯嘧啶-2-基)氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)-2-(三氟甲基)喹啉-3-甲腈(1.045)的合成
步骤1:5-氟-4-(4,4,4-三氟丁基)-2-(三氟甲基)喹啉-3-甲酸乙酯的合成
向1-(2-氨基-6-氟-苯基)-5,5,5-三氟-戊-1-酮(3.0g,12.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15.0mL)中的溶液中添加氧化亚铜(I)(0.17g,1.2mmol)、乙基-4,4,4-三氟丁-2-酸酯(2.2g,2.2mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.21mL,1.20mmol)。将其加热至120℃持续18h。将反应混合物冷却至室温,用冰冷的水(100mL)稀释并且在乙酸乙酯(3×200mL)中萃取,用盐水溶液(100mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过(200-400)二氧化硅使用乙酸乙酯和环己烷(25:75)纯化,获得呈浅黄色油的5-氟-4-(4,4,4-三氟丁基)-2-(三氟甲基)喹啉-3-甲酸乙酯(2.7g,55%)。
1
步骤2:5-甲氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)-2-(三氟甲基)喹啉-3-甲酸乙酯的合成
向5-氟-4-(4,4,4-三氟丁基)-2-(三氟甲基)喹啉-3-甲酸乙酯(2.7g,6.8mmol)在甲醇(14mL)和N,N-二甲基甲酰胺(14mL)中的溶液中添加甲醇钠(4.7mL,20mmol)。将其加热至90℃持续18h。将反应混合物冷却至室温,用冰冷的水(100mL)稀释并且在乙酸乙酯(3×200mL)中萃取,用盐水溶液(100mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过(200-400)二氧化硅使用乙酸乙酯和环己烷(25:75)纯化,获得呈黄色油的5-甲氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)-2-(三氟甲基)喹啉-3-甲酸乙酯(2.4g,86%)。
1
步骤3:获得的5-甲氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)-2-(三氟甲基)喹啉-3-甲酸的合成
将5-甲氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)-2-(三氟甲基)喹啉-3-甲酸乙酯(1.8g,4.4mmol)和吡啶-1-鎓;盐酸盐(10g,88mmol)的混合物在200℃下加热2h。将反应混合物冷却至室温,用冰冷的水淬灭并且然后用2N HCl淬灭,在乙酸乙酯(4×200mL)中萃取,用盐水溶液(100mL)洗涤,经无水Na
1
步骤4:5-甲氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)-2-(三氟甲基)喹啉-3-甲酰胺的合成
向5-甲氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)-2-(三氟甲基)喹啉-3-甲酸(0.4g,1.05mmol)在亚硫酰氯(8.0ml,109mmol)中的搅拌溶液中添加催化性N,N-二甲基甲酰胺。将反应物料在60℃下加热60min。将浓缩之后所获得的粗物料溶解在四氢呋喃(4mL)中,并且逐滴添加至搅拌的氨水溶液(13mL)中。将反应物料在室温下搅拌16h。将反应混合物在乙酸乙酯(3×100mL)中萃取,用盐水溶液(50mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤,并且在减压下浓缩以得到呈棕色胶状物质的5-甲氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)-2-(三氟甲基)喹啉-3-甲酰胺(0.28g,70.23%)。
LCMS:室温:1.09min;381.2(M+H)
步骤5:5-甲氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)-2-(三氟甲基)喹啉-3-甲腈的合成
在0℃下,向5-甲氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)-2-(三氟甲基)喹啉-3-甲酰胺(0.26g,0.684mmol)在二氯甲烷(2.6mL)中的溶液中添加三乙胺(0.422mL,3.01mmol),随后添加三氟乙酸酐(0.25mL,1.71mmol)。将反应物料在室温下搅拌16h。将反应混合物用冰冷的水稀释并且在乙酸乙酯(3×100mL)中萃取,用盐水溶液(50mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤,并且在减压下浓缩。将残余物通过(200-400)二氧化硅使用乙酸乙酯和环己烷(5:95)纯化,以得到呈黄色油的5-甲氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)-2-(三氟甲基)喹啉-3-甲腈(0.112g,45.22%)。
1
步骤6:5-羟基-4-(4,4,4-三氟丁基)-2-(三氟甲基)喹啉-3-甲腈的合成
向5-甲氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)-2-(三氟甲基)喹啉-3-甲腈(0.1g,0.2760mmol)在N-甲基吡咯烷酮(1.5mL)中的溶液中添加氯化锂(0.1170g,2.760mmol)和对甲苯磺酸(0.480g,2.76mmol)。将其在160℃下加热2h。将反应混合物冷却至室温,用冰冷的水淬灭并且然后用2N盐酸淬灭,在乙酸乙酯(3×50mL)中萃取,用盐水溶液(50mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过(200-400)二氧化硅使用乙酸乙酯和环己烷(25:75)纯化,以得到呈稠的胶状物质的5-羟基-4-(4,4,4-三氟丁基)-2-(三氟甲基)喹啉-3-甲腈(0.065g,64.93%)。
1
步骤7:5-(5-氯嘧啶-2-基)氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)-2-(三氟甲基)喹啉-3-甲腈(1.045)的合成
向5-羟基-4-(4,4,4-三氟丁基)-2-(三氟甲基)喹啉-3-甲腈(0.05g,0.144mmol)在异丙醇(1.00mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.030g,0.215mmol)和5-氯-2-甲基磺酰基-嘧啶(0.042g,0.215mmol)。将其加热至50℃持续16h。将反应混合物冷却至室温,用冰冷的水淬灭并且在乙酸乙酯(3×50mL)中萃取,用盐水溶液(20mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过(200-400)二氧化硅使用乙酸乙酯和环己烷(10:90)纯化,获得呈灰白色固体的5-(5-氯嘧啶-2-基)氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)-2-(三氟甲基)喹啉-3-甲腈(0.029g,43.83%)。
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实例16:8-(5-氯嘧啶-2-基)氧基-1-(4,4,4-三氟丁基)异喹啉(1.012)的合成
步骤1:2-苯甲酰基-8-甲氧基-1H-异喹啉-1-甲腈的合成
向8-甲氧基异喹啉(1g,6.28mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中逐滴添加无水氯化铝(0.0042g,0.0314mmol)、三甲基甲硅烷基氰化物(1.71mL,12.564mmol),随后逐滴添加苯甲酰氯(1.62mL,13.821mmol)。将反应混合物在30℃下加热。将反应物料在室温下搅拌8h。将反应物料用水(100mL)淬灭,搅拌30min并且分离有机层。将有机层用1N盐酸(100mL)、水(100mL)、1N氢氧化钠(100mL)并且最后用水(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥,过滤并且浓缩以得到胶状物质,然后将其用乙醚(30mL×2)研磨以得到呈棕色固体的2-苯甲酰基-8-甲氧基-1H-异喹啉-1-甲腈(1.17g,64.15%)。
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步骤2:8-甲氧基-1-(4,4,4-三氟丁基)异喹啉的合成
在-10℃下,向氢化钠(0.20g,4.1mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(17mL)中的悬浮液中逐滴添加2-苯甲酰基-8-甲氧基-1H-异喹啉-1-甲腈(1.0g,3.4mmol)和1-溴-4,4,4-三氟丁烷(0.79g,4.1mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(17mL)中的溶液。添加完成之后,使反应物料达到室温并且搅拌16h。将反应混合物用饱和氯化铵溶液淬灭并且在乙酸乙酯(3×200mL)中萃取,用盐水溶液(10mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过(200-400)二氧化硅使用乙酸乙酯和环己烷(10:90)纯化,以得到呈浅黄色固体的8-甲氧基-1-(4,4,4-三氟丁基)异喹啉(0.33g,36%)。
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步骤3:1-(4,4,4-三氟丁基)异喹啉-8-醇的合成
将8-甲氧基-1-(4,4,4-三氟丁基)异喹啉(0.27g,1.00mmol)和吡啶-1-鎓;盐酸盐(2.98g,25.06mmol)的混合物在210℃下加热2h。将反应混合物冷却至室温,用冰冷的水淬灭并且然后用2N HCl淬灭,在乙酸乙酯(3×50mL)中萃取,用盐水溶液(50mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过(200-400)二氧化硅使用乙酸乙酯和环己烷(20:80)纯化,以得到呈稠的胶状物质的1-(4,4,4-三氟丁基)异喹啉-8-醇(0.144g,54.03%)。
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步骤4:8-(5-氯嘧啶-2-基)氧基-1-(4,4,4-三氟丁基)异喹啉(1.012)的合成
向1-(4,4,4-三氟丁基)异喹啉-8-醇(0.16g,0.627mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3.2mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.268g,1.88mmol)和5-氯-2-甲基磺酰基-嘧啶(0.145g,0.752mmol)。将其加热至60℃持续2h。将反应混合物冷却至室温,用冰冷的水淬灭并且在乙酸乙酯(3×50mL)中萃取,用盐水溶液(20mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过(200-400)二氧化硅使用乙酸乙酯和环己烷(10:90)纯化,获得呈浅棕色胶状物质的8-(5-氯嘧啶-2-基)氧基-1-(4,4,4-三氟丁基)异喹啉(0.148g,64.18%)。
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实例17:3-氯-5-(5-氯嘧啶-2-基)氧基-2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹啉(1.040)的合成
步骤1:3-氯-5-氟-2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹啉的合成
在0℃下,向1-(2-氨基-6-氟-苯基)-5,5,5-三氟-戊-1-酮(400mg,1.6051mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中添加1-氯丙-2-酮(0.1782g,1.9262mmol),随后逐滴添加氯(三甲基)硅烷(1.0mL,8.0257mmol)。然后升温至室温过夜,在MW照射下在100℃下加热2h。用水(10mL)淬灭,在乙酸乙酯(3×10mL)中萃取,经无水(Na
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步骤2:3-氯-5-甲氧基-2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹啉的合成
向3-氯-5-氟-2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹啉(220mg,0.7197mmol)在甲醇(2.2mL)和DMF(2.2mL)中的溶液中添加甲醇钠(2.159mmol,25质量%,0.4753g),然后加热至60℃持续60h。将反应混合物冷却至室温,用氯化铵水溶液(10mL)淬灭,在乙酸乙酯(3×10mL)中萃取,经无水硫酸钠干燥,过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过(200-400)二氧化硅使用乙酸乙酯和环己烷(20:80)纯化,获得黄色胶状物质(180mg,86%)。
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步骤3:3-氯-2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹啉-5-醇的合成
将3-氯-5-甲氧基-2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹啉(180mg,0.3399mmol)和吡啶盐酸盐(0.9mL,115.562)的混合物加热至180℃持续2h。将反应混合物冷却至室温,用氯化铵水溶液(10mL)淬灭,在乙酸乙酯(3×10mL)中萃取,经无水硫酸钠干燥,过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过(200-400)二氧化硅使用乙酸乙酯和环己烷(20:80)纯化以得到黄色胶状物质(30mg,29%)。
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步骤4:3-氯-5-(5-氯嘧啶-2-基)氧基-2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹啉(1.040)的合成
向3-氯-2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹啉-5-醇(30mg,0.09878mmol)在二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中添加碳酸钾(41.37mg,0.2963mmol),随后添加5-甲基-2-甲基磺酰基-嘧啶(17mg,0.09878mmol),然后加热至50℃持续2h。将反应混合物冷却至室温,在乙酸乙酯(3×10mL)中萃取,用盐水(200mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过(200-400)二氧化硅使用乙酸乙酯和环己烷(20:80)纯化以得到棕色固体(16mg,38.92%)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.51(s,2H),7.97(dd,1H),7.67(dd,1H),7.21 -7.25(m,1H),3.32-3.44(m,2H),2.82(s,3H),2.12-2.29(m,2H),1.70-1.83(m,2H)
实例18:5-(5-氯嘧啶-2-基)氧基-2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉-7-甲腈(1.018)
步骤1:1-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-5,5,5-三氟-戊-1-醇的合成
向在THF(30mL)中的搅拌的镁屑(1.1g,45mmol)中添加碘的晶体。将反应搅拌10分钟并且加热至回流。然后添加少量的在THF中的1-溴-4,4,4-三氟丁烷。继续加热直至溶液的颜色从黄色变为灰色。在加热条件下逐滴添加剩余的1-溴-4,4,4-三氟丁烷(7.3g,38mmol)在THF(30ml)中的溶液,并且然后将反应在75℃下加热1h,然后使其冷却至室温。在0℃下,将以上所形成的溴(4,4,4-三氟丁基)镁在THF中的溶液逐滴添加至4-溴-2,6-二氟-苯甲醛(5g,23mmol)在THF(40mL)中的冷却溶液中,并且将反应在室温下搅拌16h。将反应用饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭并且用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机物用盐水(100mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥并且在减压下蒸发至干燥以得到呈黄色油的1-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-5,5,5-三氟-戊-1-醇(7.4g,96%)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.01-7.19(m,2H)5.00(dd,1H)2.06-2.21(m,2H),1.71-1.95(m,2H)1.49-1.69(m,2H)一个羟基缺失
步骤2:1-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-5,5,5-三氟-戊-1-酮的合成
在0℃下,经15分钟的时间段,向1-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-5,5,5-三氟-戊-1-醇(7.5g,22mmol)在乙腈(150mL)中的溶液中分批添加(1,1-二乙酰氧基-3-氧代-1λ5,2-苯碘酰-1-基)乙酸酯(10g,23mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。然后用硫代硫酸钠(11g,66mmol)在水(100mL)中的溶液淬灭。将其搅拌10min,然后添加碳酸氢钠溶液以调节碱性pH,并且在乙酸乙酯(3×100mL)中萃取,用盐水(200mL)洗涤,经无水(Na
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步骤3:1-(2-氨基-4-溴-6-氟-苯基)-5,5,5-三氟-戊-1-酮的合成
向1-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-5,5,5-三氟-戊-1-酮(7.5g,22mmol)在乙腈(30mL)中的溶液中添加氢氧化铵(88mL,660mmol),然后将所得混合物在120℃下在Eyela设备中加热10h。将反应混合物用50mL水稀释并且在乙酸乙酯(3×100mL)中萃取,用盐水(100mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过(200-400)二氧化硅使用乙酸乙酯和环己烷(10:90)纯化,得到黄色液体(4g,48%.)
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步骤4:7-溴-5-氟-2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉的合成
向1-(2-氨基-4-溴-6-氟-苯基)-5,5,5-三氟-戊-1-酮(3.5g,9.6mmol)在2,4-戊二酮(1.2mL,12mmol)中的悬浮液中添加乙酸铵(2.2g,29mmol),将反应混合物在130℃下搅拌3h。然后在水(50mL)中淬灭,在乙酸乙酯(3×50mL)中萃取,经无水硫酸钠干燥,过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过(200-400)二氧化硅使用乙酸乙酯和环己烷(25:75)纯化以得到黄色液体(1.5g,44%)
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步骤5:7-溴-5-甲氧基-2-甲基-4-(4,4,4三氟丁基)喹唑啉的合成
在0℃下,向7-溴-5-氟-2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉(1.4g,4.0mmol)在甲醇(11mL)中的溶液中添加甲醇钠(2.7mL,12mmol,25质量%),然后升温至室温过夜,用冰冷的水淬灭并且过滤呈黄色固体的沉淀物(1.1gm,76%)。
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步骤6:7-溴-2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉-5-醇的合成
将7-溴-5-甲氧基-2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉(1.1g,3.0mmol)在水(5.5mL)中的氢溴酸(48质量%)中的溶液在130℃下加热5h。将反应混合物用水(20mL)淬灭,在乙酸乙酯(3×50mL)中萃取,经无水硫酸钠干燥,过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过(200-400)二氧化硅使用乙酸乙酯和环己烷(50:50)纯化以得到黄色固体(400mg,38%)
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步骤7:7-溴-5-(5-氯嘧啶-2-基)氧基-2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉(1.034)的合成
向7-溴-2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉-5-醇(200mg,0.5727mmol)在异丙醇(4mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.239g,1.718mmol)和5-氯-2-甲基磺酰基-嘧啶(0.3310g,1.718mmol)。将所得混合物加热至50℃持续16h。然后在水(10mL)中淬灭,在乙酸乙酯(3×10mL)中萃取,经无水硫酸钠干燥,过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过(200-400)二氧化硅使用乙酸乙酯和环己烷(20:80)纯化以得到黄色固体(120mg,45.38%)
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步骤8:5-(5-氯嘧啶-2-基)氧基-2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉-7-甲腈(1.018)的合成
向7-溴-5-(5-氯嘧啶-2-基)氧基-2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉(50mg,0.1083mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中添加4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(12.92mg,0.02166mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(10.22mg,0.01083mmol),随后添加氰化锌(19.08mg,0.1624mmol)。将反应混合物加热至90℃持续4h。然后在水(10mL)中淬灭,在乙酸乙酯(3×10mL)中萃取,经无水硫酸钠干燥,过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过(200-400)二氧化硅使用乙酸乙酯和环己烷(20:80)纯化以得到黄色固体(24mg,54.34%)
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实例19:5-(5-氯嘧啶-2-基)氧基-2,3-二甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹啉(1.042)的合成
步骤1:5-氟-2,3-二甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹啉的合成
向1-(2-氨基-6-氟-苯基)-5,5,5-三氟-戊-1-酮(700mg,2.80mmol)在丁-2-酮(2.5mL,28.09mmol)中的溶液中添加对甲苯磺酸(489mg,2.80mmol)。将所得混合物在微波照射下在100℃下加热2h。然后将反应物料在水(20mL)中淬灭,在乙酸乙酯(3×20mL)中萃取,经无水硫酸钠干燥、过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过(200-400)二氧化硅使用乙酸乙酯和环己烷(20:80)纯化以得到黄色固体(380mg,47.42%)
步骤2:5-甲氧基-2,3-二甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹啉的合成
在室温下,向5-氟-2,3-二甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹啉(0.38g,1.332mmol)在甲醇(3.8mL)和DMF(1.9mL)中的溶液中添加甲醇钠(0.457mL,1.998mmol)。添加完成之后,将其在80℃下加热12h。然后将反应物料用氯化铵水溶液(10mL)淬灭,在乙酸乙酯(3×10mL)中萃取,经无水硫酸钠干燥,过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过(200-400)二氧化硅使用乙酸乙酯和环己烷(20:80)纯化以得到灰白色固体(190mg,47.98%)。
步骤3:2,3-二甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹啉-5-醇的合成
将5-甲氧基-2,3-二甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹啉(0.15g,0.5045mmol)和吡啶盐酸盐(1.500g,12.61mmol)的悬浮液加热至180℃持续3h。然后在1N盐酸(20mL)中淬灭,在乙酸乙酯(3×20mL)中萃取,经无水硫酸钠干燥,过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过(200-400)二氧化硅使用乙酸乙酯和环己烷(20:80)纯化,得到黄色物质(110mg,73.88%)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.42(br d,1H)7.26-7.34(m,1H)6.82(br d,1H)3.38-3.42(m,2H)2.61(s,3H)2.32(s,3H)2.21-2.23(m,2H)1.76-1.94(m,2H)。
步骤4:5-(5-氯嘧啶-2-基)氧基-2,3-二甲基-4-(4,4,4三氟丁基)喹啉(1.042)的合成
向2,3-二甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹啉-5-醇(0.03g,0.1059mmol)和碳酸钾(0.03149g,0.3177mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.059mL)中的溶液中添加5-氯-2-甲基磺酰基-嘧啶(0.02448g,0.1271mmol)。然后将反应混合物在50℃下加热4h。然后用氯化铵水溶液(10mL)淬灭,在乙酸乙酯(3×10mL)中萃取,经无水硫酸钠干燥,过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过(200-400)二氧化硅使用乙酸乙酯和环己烷(20:80)纯化,获得灰白色固体(7mg,16.17%)。
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实例20:5-(5-氯嘧啶-2-基)氧基-2-甲基-4-(4,4,4三氟丁基)喹啉-3-甲腈(1.043)
步骤1:5-氟-2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹啉-3-甲腈的合成
在0℃下,向1-(2-氨基-6-氟-苯基)-5,5,5-三氟-戊-1-酮(200mg,0.80257mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中逐滴添加3-氧代丁腈(0.066g,0.80mmol),随后逐滴添加氯(三甲基)硅烷(0.52mL,4.01mmol),然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物缓慢添加在碎冰中。将沉淀的固体过滤并且经高真空干燥以获得黄色固体(200mg,84%)
1
步骤2:5-甲氧基-2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹啉-3-甲腈的合成
在室温下,向5-氟-2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹啉-3-甲腈(200mg,0.6750mmol)在甲醇(2mL)和二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中添加甲醇钠(0.4457g,2.025mmol,25质量%)。添加完成之后,将其在40℃下加热12h。将反应物料用饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭,在乙酸乙酯(3×20mL)中萃取,经无水硫酸钠干燥,过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过(200-400)二氧化硅使用乙酸乙酯和环己烷(30:70)纯化,得到黄色固体(120mg,57%)。
LCMS:室温:1.51min;309(M+H)
步骤3:5-羟基-2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹啉-3-甲腈的合成
向5-甲氧基-2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹啉-3-甲腈(100mg,0.32mmol)和4-甲基苯磺酸(0.282g,1.62mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)中的混合物中添加氯化锂(0.068g,1.62mmol),将反应物料在160℃下加热6h并且在乙酸乙酯(3×20mL)中萃取。将有机部分经无水硫酸钠干燥,过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过(200-400)二氧化硅使用乙酸乙酯和环己烷(40:60)纯化,得到黄色固体(40mg,42%)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.64-7.72(m,1H),7.58-7.63(m,1H),6.92(br d,1H),3.59-3.75(m,2H),2.91(s,3H),2.02-2.35(m,2H),2.04(br t,2H)
步骤4:5-(5-氯嘧啶-2-基)氧基-2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹啉-3-甲腈(1.043)的合成
向5-羟基-2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹啉-3-甲腈(30mg,0.10mmol)在二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.043g,0.30mmol)和5-氯-2-甲基磺酰基-嘧啶(0.019g,0.11mmol),然后将反应在50℃下加热2h。将反应混合物用冰冷的水淬灭并且过滤以得到沉淀物,将其经高真空干燥以得到黄色固体(26mg,62.70%)
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实例21:5-(5-氯嘧啶-2-基)氧基-2-环丙基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹啉-3-甲腈(1.044)
步骤1:2-环丙基-5-氟-4-(4,4,4-三氟丁基)喹啉-3-甲腈的合成
在0℃下,向1-(2-氨基-6-氟-苯基)-5,5,5-三氟-戊-1-酮(0.5g,2.0064mmol)和3-环丙基-3-氧代-丙腈(0.21896g,2.0064mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加氯(三甲基)硅烷(1.3mL,10.03mmol)。将反应物料在室温下搅拌20h。然后用氯化铵水溶液(20mL)淬灭,在乙酸乙酯(3×20mL)中萃取,经无水硫酸钠干燥,过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过(200-400)二氧化硅使用乙酸乙酯和环己烷(30:70)纯化,得到黄色固体(400mg,61.80%)。
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步骤2:2-环丙基-5-羟基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹啉-3-甲腈的合成
向2-环丙基-5-氟-4-(4,4,4-三氟丁基)喹啉-3-甲腈(0.19g,0.5895mmol)在二甲基亚砜(3.8mL)中的溶液中添加乙烷异羟肟酸(0.1328g,1.769mmol)和碳酸钾(0.4074g,2.948mmol)。将反应混合物在微波照射下在80℃下加热3h。将反应混合物冷却至室温,用1N盐酸酸化并且用乙酸乙酯(50mL×4)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并且浓缩。将残余物通过(200-400)二氧化硅使用乙酸乙酯和环己烷(30:70)纯化,得到白色固体(400mg,61.80%)。
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步骤3:5-(5-氯嘧啶-2-基)氧基-2-环丙基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹啉-3-甲腈(1.044)的合成
向2-环丙基-5-羟基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹啉-3-甲腈(30mg,0.093mmol)、碳酸钾(0.027g,0.28mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(1.405mL)的溶液中添加5-氯-2-甲基磺酰基-嘧啶(0.021g,0.11mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌2h,用氯化铵水溶液(20mL)淬灭,在乙酸乙酯(3×20mL)中萃取,经无水硫酸钠干燥,过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过(200-400)二氧化硅使用乙酸乙酯和环己烷(20:80)纯化,得到黄色固体(14mg,34.54%)。
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实例22:4-丁-3-烯基-5-(5-氯嘧啶-2-基)氧基-2(三氟甲基)喹唑啉(1.028)
步骤1:4-丁-3-烯基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)喹唑啉的合成
在氮气下,在室温下,向三氯化镧(III)双(氯化锂)络合物(20mL,10.518毫摩尔)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中添加在四氢呋喃(20mL)中的5-甲氧基-2-(三氟甲基)喹唑啉(2g,8.76mmol)。将该混合物冷却至0℃并且逐滴添加溴(丁-3-烯基)镁(50mL,26.296mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。将反应用饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭,在乙酸乙酯(3×50mL)中萃取,经无水硫酸钠干燥,过滤并且在减压下浓缩以得到4-丁-3-烯基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉(2.4gm)。将混合物(1.246g,3.944mmol)溶解在无水四氢呋喃(12mL)中,然后一次性添加2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(2.74g,11.83mmol)。将反应物料搅拌2h,然后用2M的氢氧化钠溶液(20mL)淬灭,在乙酸乙酯(3×50mL)中萃取,经无水硫酸钠干燥,过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过(200-400)二氧化硅使用乙酸乙酯和环己烷(40:60)纯化,得到(630mg,56.58%)。
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步骤2:4-丁-3-烯基-2-(三氟甲基)喹唑啉-5-醇的合成
在0℃下,向4-丁-3-烯基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)喹唑啉(230mg,0.81mmol)在二氯甲烷(2.3mL)中的溶液中逐滴添加在二氯甲烷中的三溴化硼(2.4mL,2.44mmol)。将反应物料在室温下搅拌1小时并且用碳酸氢钠溶液的水溶液(20mL)淬灭,在乙酸乙酯(3×20mL)中萃取,经无水硫酸钠干燥,过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过(200-400)二氧化硅使用乙酸乙酯和环己烷(40:60)纯化,得到墨绿色固体(179mg,81.92%)。
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步骤3:4-丁-3-烯基-5-(5-氯嘧啶-2-基)氧基-2(三氟甲基)喹唑啉(1.028)的合成
向4-丁-3-烯基-2-(三氟甲基)喹唑啉-5-醇(288mg,1.074mmol)在异丙醇(3mL)中的溶液中添加5-氯-2-甲基磺酰基-嘧啶(0.310g,1.611mmol)和碳酸钾(0.445g,3.221mmol)。然后将反应混合物在50℃下加热16h,用氯化铵水溶液(20mL)淬灭,在乙酸乙酯(3×20mL)中萃取,经无水硫酸钠干燥,过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过(200-400)二氧化硅使用乙酸乙酯和环己烷(20:80)纯化,得到黄色固体(150mg,36.68%)。
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实例23:5-(5-氯嘧啶-2-基)氧基-2-异丙基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉(1.050)
步骤1:5-甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮的合成
在35℃下,向2-氨基-6-甲氧基-苯甲酸(5.03g,30.1mmol)在水(120mL)和乙酸(3.5mL,61mmol)中的混悬液中添加氰酸钠(4.15g,61.3mmol),并且将所得混合物搅拌0.5小时。将混合物用氢氧化钠(50质量%,在水中,45mL,873mmol)处理以得到均匀溶液,将其升温至70℃并且搅拌4小时。完成后,将混合物经冰冷却,用浓盐酸酸化并且收集沉淀物并且干燥,以得到呈灰白色固体的5-甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(5.14g,84%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.91(br s,2H),7.51(t,1H),6.72(d,1H),6.70(d,1H),3.81(s,3H)
步骤2:2,4-二氯-5-甲氧基-喹唑啉的合成
将5-甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(5.136g,25.39mmol)在乙腈(25mL)和磷酰氯(7.5mL,79mmol)中的悬浮液在氮气气氛下在90℃下搅拌17小时。完成后,将混合物浓缩并且使残余物经受快速柱色谱法(乙酸乙酯和环己烷),以得到呈白色固体的2,4-二氯-5-甲氧基-喹唑啉(3.45g,56%)。
1H NMR(400MHz,氯仿)δ=7.86(t,1H),7.56(dd,1H),7.03(d,1H),4.04(s,3H)
步骤3:2-氯-5-甲氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉的合成
向在四氢呋喃(8.5mL)中的搅拌的镁屑(250mg,10.29mmol)中添加碘的晶体。将反应加热至50℃并且添加少量的在四氢呋喃中的1-溴-4,4,4-三氟丁烷。在活化时,逐滴添加剩余的1-溴-4,4,4-三氟丁烷(0.52mL,4.1mmol)并且将混合物在50℃下搅拌一小时。在0℃下,将以上溶液逐滴添加至2,4-二氯-5-甲氧基-喹唑啉(514mg,2.13mmol)和碘化亚铜(I)(81mg,0.43mmol)在四氢呋喃(8.5mL)中的溶液中。将混合物搅拌15分钟,用饱和氯化铵水溶液淬灭,用乙酸乙酯萃取并且浓缩。使残余物经受快速柱色谱法(乙酸乙酯和环己烷)以得到呈灰白色固体的2-氯-5-甲氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉(514mg,71%)。
1H NMR(400MHz,氯仿)δ=7.80(t,1H),7.55(dd,1H),6.98(d,1H),4.04(s,3H),3.54-3.48(m,2H),2.36-2.21(m,2H),2.15-2.05(m,2H)
步骤4:2-异丙基-5-甲氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉的合成
将2-氯-5-甲氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉(149mg,0.46mmol)和乙酰丙酮铁(III)(19mg,0.05mmol)在四氢呋喃(3.0mL)和NMP(0.3mL)中的溶液经冰冷却,用异丙基氯化镁(2.0M,在THF中,0.70mL,1.4mmol)处理并且搅拌5分钟。将混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭,用乙酸乙酯萃取并且浓缩。使残余物经受快速柱色谱法(乙酸乙酯和环己烷)以得到呈黄色油的2-异丙基-5-甲氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉(97mg,64%)。
1H NMR(400MHz,氯仿)δ=7.70(t,1H),7.55(dd,1H),6.88(d,1H),4.00(s,3H),3.50(t,2H),3.26(spt,1H),2.36-2.21(m,2H),2.18-2.08(m,2H),1.40(d,6H)
步骤5:2-异丙基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉-5-醇的合成
将2-异丙基-5-甲氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉(97mg,0.31mmol)在NMP(0.8mL)中的溶液用1-十二烷硫醇(190μL,0.78mmol)和氢氧化钠(50质量%,在水中,40μL,0.78mmol)处理,然后在100℃下搅拌一小时。将混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭,用乙酸乙酯萃取并且浓缩。使残余物经受快速柱色谱法(乙酸乙酯和环己烷)以得到呈米色固体的2-异丙基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉-5-醇(52mg,53%)。
1H NMR(400MHz,氯仿)δ=7.57-7.46(m,2H),6.92(d,1H),3.71(t,2H),3.35(spt,1H),2.38-2.17(m,4H),1.43(d,6H)
步骤6:5-(5-氯嘧啶-2-基)氧基-2-异丙基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉(1.050)的合成
将2-异丙基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉-5-醇(52mg,0.17mmol)、5-氯-2-(甲基磺酰基)嘧啶(106mg,0.55mmol)和碳酸钾(71mg,0.51mmol)在丙-2-醇(1.0mL)中的混合物在50℃下搅拌7小时。完成后,将混合物用水稀释,用乙酸乙酯萃取并且浓缩。使残余物经受快速柱色谱法(乙酸乙酯和环己烷)以得到呈米色固体的5-(5-氯嘧啶-2-基)氧基-2-异丙基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉(51mg,71%)。
1H NMR(400MHz,氯仿)δ=8.53(s,2H),7.93(d,1H),7.82(t,1H),7.25(d,1H),3.40-3.24(m,3H),2.30-2.14(m,2H),2.14-2.03(m,2H),1.41(d,6H)
实例24:5-(5-氯嘧啶-2-基)氧基-2-甲氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)(1.014)
步骤1:2-溴-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉-5-醇的合成
将2-氯-5-甲氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉(1.03g,3.38mmol)在氯仿(11mL)中的溶液用三溴化硼(1.0M,在二氯甲烷中,10mL,10mmol)处理,并且在60℃下搅拌18小时。将混合物用水淬灭,碱化至pH=5并且用乙酸乙酯萃取。将有机物浓缩并且使其经受快速柱色谱法(乙酸乙酯和环己烷),以得到呈橙色固体的2-溴-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉-5-醇(889mg,71%)。
1H NMR(400MHz,氯仿)δ=7.76-7.66(m,1H),7.59-7.54(m,1H),6.98-6.90(m,1H),6.29(s,1H),3.65-3.51(m,2H),2.37-2.22(m,2H),2.21-2.09(m,2H)
步骤2:2-[[2-溴-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉-5-基]氧基甲氧基]乙基-三甲基-硅烷的合成
将2-溴-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉-5-醇(889mg,2.3875mmol)、碳酸钾(501mg,3.6249mmol)和乙腈(6mL)的混合物用2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(550μL,2.95mmol)处理,并且在室温下搅拌一小时。将混合物浓缩并且使其经受快速柱色谱法(乙酸乙酯和环己烷),以得到呈黄色油的2-[[2-溴-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉-5-基]氧基甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(948mg,81%)。
1H NMR(400MHz,氯仿)δ=7.82-7.74(m,1H),7.60(dd,1H),7.33-7.28(m,1H),5.45(s,2H),3.86-3.77(m,2H),3.56-3.47(m,2H),2.38-2.22(m,2H),2.19-2.07(m,2H),1.05-0.95(m,2H),0.00(s,9H)
步骤3:2-甲氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉-5-醇的合成
将2-[[2-溴-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉-5-基]氧基甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(111mg,0.227mmol)和甲醇钠(0.5M,在MeOH中,1.0mL,0.5mmol)在甲醇(1.0mL)中的溶液在室温下搅拌17小时。
完成后,将混合物用2M盐酸(2mL,4.0mmol)处理,并且在室温下搅拌3小时,并且然后在60℃下再搅拌2.5小时。将混合物用水稀释,用乙酸乙酯萃取并且浓缩。使残余物经受快速柱色谱法(乙酸乙酯和环己烷)以得到呈淡黄色固体的2-甲氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉-5-醇(40mg,59%)。
1H NMR(400MHz,氯仿)δ=7.60-7.53(m,1H),7.4(dd,1H),6.69(dd,1H),5.75(s,1H),4.10(s,3H),3.51(t,2H),2.33-2.20(m,2H),2.20-2.09(m,2H)
步骤4:5-(5-氯嘧啶-2-基)氧基-2-甲氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉(1.014)的合成
将2-甲氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉-5-醇(40mg,0.1328mmol)、5-氯-2-(甲基磺酰基)嘧啶(79mg,0.41013mmol)和碳酸钾(56mg,0.40518mmol)、丙-2-醇(1.0mL)的混合物在50℃下搅拌5小时。将混合物用水稀释,用乙酸乙酯萃取并且浓缩。使残余物经受快速柱色谱法(乙酸乙酯和环己烷)以得到呈米色固体的5-(5-氯嘧啶-2-基)氧基-2-甲氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)喹唑啉(28mg,50%)。
表1–本发明的除草化合物的实例。
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生物学实例
将各种测试物种的种子播种在盆中的标准土壤中:反枝苋(Amaranthusretoflexus)(AMARE)、稗草(Echinochloa crus-galli)(ECHCG)、大狗尾草(Setariafaberi)(SETFA)。在受控条件下在温室(在24℃/16℃下,白天/夜晚;14小时光照;65%湿度)中培养一天(出苗前)或培养8天(出苗后)之后,用喷洒水溶液喷洒这些植物,该喷洒水溶液源自工业级活性成分在丙酮/水(50:50)溶液中的配制品,含有0.5%Tween 20(聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯,CAS RN 9005-64-5)。除非另有说明,否则化合物以250g/ha施用。然后使这些测试植物在温室中在受控条件在温室(在24℃/16℃下,白天/夜晚;14小时光照;65%湿度)中生长,并且每日浇水两次。出苗前和出苗后13天后,对测试给植物造成的损害百分比进行评价。下表中以五分制示出了生物学活性(5=81%-100%;4=61%-80%;3=41%-60%;2=21%-40%;1=0%-20%)。
表B1出苗后测试
表B2出苗前测试
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- 取代的吡啶磺酰胺类化合物、含有这类化合物的除草剂以及制备这类化合物的方法
- 氧代丁(-2-烯酸)酸类化合物及其制备方法、除草剂组合物及其应用和除草剂