一种硫酸羟氯喹药物制剂

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种硫酸羟氯喹药物制剂。

背景技术

硫酸羟氯喹是一种抗疟疾药，还具有抗炎、免疫调节和抗凝作用，目前羟氯喹在临床主要用于治疗类风湿性关节炎、青少年慢性关节炎、盘状红斑狼疮和系统性红斑狼疮。硫酸羟氯喹结构式为：

硫酸羟氯喹原料药为白色或类白色结晶性粉末，在水中易溶，吸湿性极强。由于硫酸羟氯喹的高吸湿性和解离性，给其片剂的工业化生产带来了极大的困难，尤其是压片阶段极其容易黏冲，以及片剂可压性差，片剂易碎开裂。

CN102920674B公开了一种硫酸羟氯喹片的制备工艺，其使用无水乙醇作为润湿剂对硫酸羟氯喹原料药进行湿法制粒，在制备片剂过程中也使用70-90％的乙醇水溶液溶解固体粘合剂。虽然，经该技术方案处理后的硫酸羟氯喹的吸湿性明显降低，但在降低吸湿性的同时也会带来其他技术问题，例如，该技术方案生产过程中使用大量有机溶剂，带来巨大的安全隐患以及环保风险。

CN102525969B开了一种硫酸羟氯喹固体制剂，其通过pH缓冲对改善硫酸羟氯喹制剂的溶出性和稳定性。但是该技术方案在片剂生产过程中依然存在因原料药吸湿性带来的黏冲问题。

目前硫酸羟氯喹仿制药制剂只有一家企业通过一致性评价，目前亟需一种可压性强，低脆碎度，压片时不易黏冲，同时与原研制剂

发明内容

针对现有技术的缺陷，本发明提供了一种硫酸羟氯喹药物制剂，有效地解决了压片过程中硫酸羟氯喹易吸湿导致的黏冲、片剂易碎开裂等生产难题，且制备得到的硫酸羟氯喹制剂具有良好的溶出度。

为实现上述目的，本发明采用以下方案：

一种硫酸羟氯喹药物制剂，包含重量百分比为50-75％的硫酸羟氯喹，5-15％的甘露醇，15-35％的预胶化淀粉，0.5-2.0％的水溶性粘合剂和0.5-2.0％的润滑剂。

所述水溶性粘合剂为聚维酮，明胶，羟丙甲纤维素和羧甲基纤维素钠中的一种或多种；优选为聚维酮。

所述润滑剂包括硬脂酸镁和/或月桂硫酸镁。

在一些实施例中，所述药物制剂包含重量百分比为60-70％的硫酸羟氯喹，7-13％的甘露醇，16-30％的预胶化淀粉，0.5-1.1％的水溶性粘合剂和0.5-1.0％的润滑剂。

优选的，所述水溶性粘合剂是聚维酮K25。

进一步的，本发明还涉及上述羟氯喹药物制剂的制备方法，包含以下制备步骤：

(1)预混：将甘露醇粉，预胶化淀粉，硫酸羟氯喹和水溶性粘合剂加入湿法制粒机中混合，得硫酸羟氯喹片预混粉；

(2)制粒：将硫酸羟氯喹片预混粉转移至制粒机，以水为润湿剂进行制粒，喷液结束后进行干燥，整粒，得含硫酸羟氯喹固体颗粒；

(3)总混和压片：将含硫酸羟氯喹固体颗粒和润滑剂混合均匀得总混粉，然后压片。

优选的，所述含硫酸羟氯喹固体颗粒过16-26目筛。

在一些实施例中，本发明公开的羟氯喹药物制剂的制备方法，包含以下制备步骤：

(1)预混：将甘露醇粉，预胶化淀粉和硫酸羟氯喹加入湿法制粒机中混合，得硫酸羟氯喹片预混粉；

(2)制粒：将硫酸羟氯喹片预混粉转移至沸腾干燥制粒机，以质量浓度5-8％的水溶性粘合剂水溶液为润湿剂进行制粒，喷液结束后进行干燥，整粒，得含硫酸羟氯喹固体颗粒；

(3)总混和压片：将含硫酸羟氯喹固体颗粒和润滑剂混合均匀得总混粉，然后压片。

优选的，所述含硫酸羟氯喹固体颗粒过16-26目筛。

优选的，所述制粒机是沸腾干燥制粒机。喷液的雾化压力设定并控制0.2-0.4MPa。

优选的，所述润湿剂为质量浓度5-8％的聚维酮K25水溶液。

经上述制粒工艺，可直接得到硫酸羟氯喹颗粒片剂，或者还可以用包衣液对该片剂进行包衣，即可得包衣的硫酸羟氯喹颗粒片剂。

本发明公开的羟氯喹药物制剂以甘露醇和预胶化淀粉作为填充剂，配合粘合剂和润滑剂，能够解决羟氯喹制剂中极易发生的黏冲问题和由于片剂脆碎度高导致的可压性差的问题，且具有良好的溶出性质，溶出效果与参比试剂具有一致性。

具体实施方式

下面结合具体实施例进一步说明本发明的技术方案，但并不限定本发明。

以下实施例中各组分的用量均以生产1000片量计。

实施例1

制备方法：

(1)预混：将甘露醇，预胶化淀粉，硫酸羟氯喹和聚维酮K25加入湿法混合制粒机中混合，开启搅拌桨(50～70rpm)及切割刀(250～500rpm)，混合600秒，将所得混合粉末过摇摆式颗粒机(筛网孔径：40目)一次，得硫酸羟氯喹片预混粉；

(2)制粒：以水为润湿剂，雾化压力设定并控制0.3MPa，将硫酸羟氯喹片预混粉进行制粒，喷液结束后进行干燥，颗粒经摇摆式颗粒机(筛网孔径：26目)整粒，得含硫酸羟氯喹固体颗粒；

(3)总混和压片：将含硫酸羟氯喹固体颗粒和硬脂酸镁混合均匀得总混粉，然后压片，压片时无黏冲现象。

实施例2

制备方法：

(1)预混：将甘露醇，预胶化淀粉，硫酸羟氯喹和明胶加入湿法混合制粒机中混合，开启搅拌桨(50～70rpm)及切割刀(250～500rpm)，混合600秒，将所得混合粉末过摇摆式颗粒机(筛网孔径：40目)一次，得硫酸羟氯喹片预混粉；

(2)制粒：以水为润湿剂，雾化压力设定并控制0.2MPa，将硫酸羟氯喹片预混粉进行制粒，喷液结束后进行干燥，颗粒经摇摆式颗粒机(筛网孔径：20目)整粒，得含硫酸羟氯喹固体颗粒；

(3)总混和压片：将含硫酸羟氯喹固体颗粒和月桂硫酸镁混合均匀得总混粉，然后压片，压片时无黏冲现象。

实施例3

制备方法：

(1)预混：将甘露醇，预胶化淀粉，硫酸羟氯喹和羟丙甲纤维素加入湿法混合制粒机中混合，开启搅拌桨(50～70rpm)及切割刀(250～500rpm)，混合600秒，将所得混合粉末过摇摆式颗粒机(筛网孔径：40目)一次，得硫酸羟氯喹片预混粉；

(2)制粒：以水为润湿剂，雾化压力设定并控制0.2MPa，将硫酸羟氯喹片预混粉进行制粒，喷液结束后进行干燥，颗粒经摇摆式颗粒机(筛网孔径：18目)整粒，得含硫酸羟氯喹固体颗粒；

(3)总混和压片：将含硫酸羟氯喹固体颗粒和硬脂酸镁混合均匀得总混粉，然后压片，压片时无黏冲现象。

实施例4

制备方法：

(1)预混：将甘露醇，预胶化淀粉，硫酸羟氯喹加入湿法混合制粒机中混合，开启搅拌桨(50～70rpm)及切割刀(250～500rpm)，混合600秒，将所得混合粉末过摇摆式颗粒机(筛网孔径：40目)一次，得硫酸羟氯喹片预混粉；

(2)制粒：以5％的羧甲基纤维素钠水溶液为润湿剂，雾化压力设定并控制0.2MPa，将硫酸羟氯喹片预混粉进行制粒，喷液结束后进行干燥，颗粒经摇摆式颗粒机(筛网孔径：16目)整粒，得含硫酸羟氯喹固体颗粒；

(3)总混和压片：将含硫酸羟氯喹固体颗粒和硬脂酸镁混合均匀得总混粉，然后压片，压片时无黏冲现象。

实施例5

制备方法：

(1)预混：将甘露醇，预胶化淀粉和硫酸羟氯喹加入湿法混合制粒机中混合，开启搅拌桨(50～70rpm)及切割刀(250～500rpm)，混合600秒，将所得混合粉末过摇摆式颗粒机(筛网孔径：40目)一次，得硫酸羟氯喹片预混粉；

(2)制粒：以浓度5.0％的聚维酮K25水溶液为润湿剂，雾化压力设定并控制0.4MPa，将硫酸羟氯喹片预混粉进行制粒，喷液结束后进行干燥，颗粒经摇摆式颗粒机(筛网孔径：20目)整粒，得含硫酸羟氯喹固体颗粒；

(3)总混和压片：将含硫酸羟氯喹固体颗粒和月桂硫酸镁混合均匀得总混粉，然后压片，压片时无黏冲现象。

实施例6

制备方法：

(1)预混：将甘露醇，预胶化淀粉，硫酸羟氯喹和聚维酮K30加入湿法混合制粒机中混合，开启搅拌桨(50～70rpm)及切割刀(250～500rpm)，混合600秒，将所得混合粉末过摇摆式颗粒机(筛网孔径：40目)一次，得硫酸羟氯喹片预混粉；

(2)制粒：以水为润湿剂，雾化压力设定并控制0.3MPa，将硫酸羟氯喹片预混粉进行制粒，喷液结束后进行干燥，颗粒经摇摆式颗粒机(筛网孔径：16目)整粒，得含硫酸羟氯喹固体颗粒；

(3)总混和压片：将含硫酸羟氯喹固体颗粒和硬脂酸镁混合均匀得总混粉，然后压片，压片时无黏冲现象。

实施例7

制备方法：

(1)预混：将甘露醇，预胶化淀粉，硫酸羟氯喹和明胶加入湿法混合制粒机中混合，开启搅拌桨(50～70rpm)及切割刀(250～500rpm)，混合600秒，将所得混合粉末过摇摆式颗粒机(筛网孔径：40目)一次，得硫酸羟氯喹片预混粉；

(2)制粒：以水为润湿剂，雾化压力设定并控制0.1～0.25MPa，将硫酸羟氯喹片预混粉进行制粒，喷液结束后进行干燥，颗粒经摇摆式颗粒机(筛网孔径：20目)整粒，得含硫酸羟氯喹固体颗粒；

(3)总混和压片：将含硫酸羟氯喹固体颗粒和硬脂酸镁混合均匀得总混粉，然后压片，压片时无黏冲现象。

实施例8

制备方法：

(1)预混：将甘露醇，预胶化淀粉，硫酸羟氯喹和羧甲基纤维素钠加入湿法混合制粒机中混合，开启搅拌桨(50～70rpm)及切割刀(250～500rpm)，混合600秒，将所得混合粉末过摇摆式颗粒机(筛网孔径：40目)一次，得硫酸羟氯喹片预混粉；

(2)制粒：以水为润湿剂，雾化压力设定并控制0.2MPa，将硫酸羟氯喹片预混粉进行制粒，喷液结束后进行干燥，颗粒经摇摆式颗粒机(筛网孔径：26目)整粒，得含硫酸羟氯喹固体颗粒；

(3)总混和压片：将含硫酸羟氯喹固体颗粒和月桂硫酸镁混合均匀得总混粉，然后压片，压片时无黏冲现象。

实施例9

制备方法：

(1)预混：将甘露醇，预胶化淀粉，硫酸羟氯喹和聚维酮K25加入湿法混合制粒机中混合，开启搅拌桨(50～70rpm)及切割刀(250～500rpm)，混合600秒，将所得混合粉末过摇摆式颗粒机(筛网孔径：40目)一次，得硫酸羟氯喹片预混粉；

(2)制粒：以水为润湿剂，雾化压力设定并控制0.2MPa，将硫酸羟氯喹片预混粉进行制粒，喷液结束后进行干燥，颗粒经摇摆式颗粒机(筛网孔径：16目)整粒，得含硫酸羟氯喹固体颗粒；

(3)总混和压片：将含硫酸羟氯喹固体颗粒、硬脂酸镁和月桂硫酸镁混合均匀得总混粉，然后压片，压片时无黏冲现象。

实施例10

制备方法：

(1)预混：将甘露醇，预胶化淀粉和硫酸羟氯喹加入湿法混合制粒机中混合，开启搅拌桨(50～70rpm)及切割刀(250～500rpm)，混合600秒，将所得混合粉末过摇摆式颗粒机(筛网孔径：40目)一次，得硫酸羟氯喹片预混粉；

(2)制粒：以8％的聚维酮K25水溶液为润湿剂，雾化压力设定并控制0.3MPa，将硫酸羟氯喹片预混粉进行制粒，喷液结束后进行干燥，颗粒经摇摆式颗粒机(筛网孔径：20目)整粒，得含硫酸羟氯喹固体颗粒；

(3)总混和压片：将含硫酸羟氯喹固体颗粒和硬脂酸镁混合均匀得总混粉，然后压片，压片时无黏冲现象。

对照例

对照例1-5制备方法类似实施例1。对照例1将甘露醇替换成乳糖，对照例2将预胶化淀粉替换成玉米淀粉，对照例3将甘露醇替换为微晶纤维素，对照例4不加预胶化淀粉，对照例5不加甘露醇。

脆碎度试验

为了评价片剂的脆碎度，将实施例1-10和对照例1-5的产品进行脆碎度试验，试验方法如下：

取样品若干片，使其总重约为6.5g，用吹风机吹去脱落的粉末，精密称重，置于脆碎度仪圆筒中，转动100次。取出，同法除去粉末，精密称重。(脆碎度仪厂家：天津天大天发科技有限公司，型号FT-2000)

计算公式：脆碎度(％)＝(W脆碎前-W脆碎后)/W脆碎前×100％

表1脆碎度测试结果

如表1中的数据所示，按照实施例1-10的配方和方法制备出的羟氯喹片剂具有优异的脆碎度，尤其是实施例1和实施例7-10，脆碎度尤其低，表现了当甘露醇和预胶化淀粉配伍作为填充剂使得制备出的羟氯喹片剂具有非常好的脆碎度。

溶出试验

为了评价实施例1-10产品的溶出度，根据溶出度与释放度测定法测定了实施例1-10，对照例1-5和原研参比制剂

表2溶出度测试结果

如表2中的数据所示，按照实施例1-10的配方和方法制备出的羟氯喹片剂具有和原研制剂类似的溶出性能，尤其是实施例1和实施例7-10，显示出更好的溶出性质，实施例1-10所有样品在45min时均全部溶出。本实验表现了本发明公开的羟氯喹制剂具有非常好的溶出性质。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。