一种法莫替丁注射液及其制备方法

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种法莫替丁注射液及其制备方法。

背景技术

法莫替丁(Famotidine)为哌基噻唑类的第三代组胺H2受体拮抗剂，在20世纪70年代由日本山之内制药株式会社中央研究所最早发现并合成。该药物对H2受体亲和力高，能够降低胃酸对胃黏膜的刺激，促进溃疡愈合，增加胃黏膜的血流量以增强防御因子，对消化性溃疡具有较好的治疗效果。临床上，法莫替丁主要用于治疗消化性溃疡所引起的上消化道出血和除肿瘤、食管或胃底静脉曲张所引起的胃及十二指肠糜乱出血等疾病。法莫替丁化学名为3-[[[2-[(二氨基亚甲基)-4-噻唑基]甲基]硫代]-N-氨磺酰丙脒，其为白色或类白色的结晶性粉末；味微苦；遇光色变深；在甲醇中微溶，在丙酮中极微溶解，在水或氯仿中几乎不溶，在冰醋酸中易溶；其熔点为160～165℃，熔融时同时分解。

由于法莫替丁溶解度差，其溶于水后稳定性极差，不溶于冷水，一般用酸性溶液助溶使其溶解，但法莫替丁在酸性环境中稳定性差，在中性溶液中较为稳定。目前，法莫替丁常见剂型为片剂、胶囊剂、注射剂等。中国专利文献CN 113143859 A中公开了一种法莫替丁注射液及其制备方法，该法莫替丁注射液由法莫替丁、乙醇、甘油、酸、甘露醇组成，该方案采用乙醇-甘油-酸形成的复配体系协同增效显著增加法莫替丁的溶解性、对pH的耐受性和稳定性，从而提高制剂的安全性；中国专利文献CN 112006999 A中公开了一种注射用法莫替丁制剂的制备方法，该方案通过控制配液温度在20～30℃和控制胶塞干燥失重在0.15％以下，使得制成的制剂有关物质含量大大降低，储存期水分保持平稳，通过控制辅料加入先后顺序，加快了主药溶解速度，显著缩短配液时间，制剂各项标准符合规定。

上述制得的法莫替丁注射液还存在着溶解性差、稳定性低和杂质含量较高等问题，有鉴于此，有必要提供一种法莫替丁注射液来解决上述技术问题。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种法莫替丁注射液及其制备方法。解决现有的法莫替丁注射液还存在着溶解性差、稳定性低和杂质含量较高等问题。

本发明的一个目的在于提供一种法莫替丁注射液。

一种法莫替丁注射液，所述法莫替丁注射液包括如下组份：法莫替丁、绿原酸、丙二醇、壳聚糖季铵盐和注射用水。

进一步地，以质量百分比计，所述法莫替丁的用量为1～1.5％，所述绿原酸的用量为1～3％，所述丙二醇的用量为5～8％，所述壳聚糖季铵盐的用量为0.05～1％，余量为注射用水。

进一步地，所述法莫替丁注射液的pH值为5.2～6.0，所述pH值可以通过加入氢氧化钠或氢氧化钾进行调节。

更进一步地，所述法莫替丁注射液的pH值为5.5～5.8。

本发明的另一个目的在于提供一种法莫替丁注射液的制备方法。

上述任一项所述的法莫替丁注射液的制备方法，包括如下步骤：

S1、取处方量80～90％的注射用水，加热后，进行保温；

S2、向步骤S1中的注射用水中加入处方量的绿原酸，充分搅拌，使其溶解，之后加入处方量的法莫替丁，继续搅拌，使其充分溶解，得到第一混合液；

S3、对步骤S2中得到的第一混合液降温，然后分别加入处方量的丙二醇、处方量的壳聚糖季铵盐和余量注射用水，搅拌均匀后，调节溶液的pH，得到第二混合液；

S4、将步骤S3中得到的第二混合液经滤膜过滤后，进行灭菌处理，即可得到法莫替丁注射液。

进一步地，步骤S1中，所述加热的温度为70～80℃。

进一步地，步骤S3中，所述降温的温度为30℃以下。

进一步地，步骤S4中，所述滤膜的规格为0.22μm。

进一步地，步骤S4中，所述灭菌的参数如下：在100～115℃的温度条件下，灭菌15～30min。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

本发明所述的法莫替丁注射液包括如下组份：法莫替丁、绿原酸、丙二醇、壳聚糖季铵盐和注射用水。其中，绿原酸是由咖啡酸与奎尼酸形成的缩酚酸，其分子结构中有羧基、不饱和双键及多元酚三部分结构，绿原酸的水溶液为酸性，能极大的增加法莫替丁在水中的溶解度，由于绿原酸分子结构中含有大量的酚羟基，本身具有较强的抗氧化性能，因此，使得法莫替丁注射液保持稳定，不被降解为其他的杂质物质；当向法莫替丁注射液中加入氢氧化钠或氢氧化钾调节溶液的pH值时，由于绿原酸分子结构中含有羧基，与氢氧化钠或氢氧化钾生成盐，绿原酸和绿原酸盐形成一种缓冲体系，能长时间保持溶液pH值的稳定，进而使得注射液中的法莫替丁保持稳定；同时，绿原酸也是一种抗菌剂，能显著延长法莫替丁注射液的存放时间；丙二醇作为一种分散剂，使得法莫替丁注射液分散均匀；壳聚糖季铵盐是一种高分子化合物，其分子结构中带有正电荷，能吸附热原分子上的磷酸根和羧酸根，进而除去法莫替丁注射液中的热原，另外，壳聚糖季铵盐也具有抗菌性能，其与绿原酸协同作用，极大的增加法莫替丁注射液的存放时间。

具体实施方式

下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

本发明所使用的常规试剂和设备，如无特殊说明，均可市售获得。

实施例1

一种法莫替丁注射液，以质量百分比计，所述法莫替丁的用量为1％，所述绿原酸的用量为1％，所述丙二醇的用量为5％，所述壳聚糖季铵盐的用量为0.05％，余量为注射用水。

所述的法莫替丁注射液的制备方法，包括如下步骤：

S1、取处方量80～90％的注射用水，加热到温度为70～80℃后，进行保温；

S2、向步骤S1中的注射用水中加入处方量的绿原酸，充分搅拌，使其溶解，之后加入处方量的法莫替丁，继续搅拌，使其充分溶解，得到第一混合液；

S3、对步骤S2中得到的第一混合液降温到温度为30℃以下，然后分别加入处方量的丙二醇、处方量的壳聚糖季铵盐和余量注射用水，搅拌均匀后，调节溶液的pH值为5.8，得到第二混合液；

S4、将步骤S3中得到的第二混合液经规格为0.22μm的滤膜过滤后，在100～115℃的温度条件下，灭菌15～30min，即可得到法莫替丁注射液。

实施例2

一种法莫替丁注射液，以质量百分比计，所述法莫替丁的用量为1.2％，所述绿原酸的用量为1.8％，所述丙二醇的用量为6％，所述壳聚糖季铵盐的用量为0.07％，余量为注射用水。

所述的法莫替丁注射液的制备方法，包括如下步骤：

S1、取处方量80～90％的注射用水，加热到温度为70～80℃后，进行保温；

S2、向步骤S1中的注射用水中加入处方量的绿原酸，充分搅拌，使其溶解，之后加入处方量的法莫替丁，继续搅拌，使其充分溶解，得到第一混合液；

S3、对步骤S2中得到的第一混合液降温到温度为30℃以下，然后分别加入处方量的丙二醇、处方量的壳聚糖季铵盐和余量注射用水，搅拌均匀后，调节溶液的pH值为5.7，得到第二混合液；

S4、将步骤S3中得到的第二混合液经规格为0.22μm的滤膜过滤后，在100～115℃的温度条件下，灭菌15～30min，即可得到法莫替丁注射液。

实施例3

一种法莫替丁注射液，以质量百分比计，所述法莫替丁的用量为1.4％，所述绿原酸的用量为2.5％，所述丙二醇的用量为7％，所述壳聚糖季铵盐的用量为0.09％，余量为注射用水。

所述的法莫替丁注射液的制备方法，包括如下步骤：

S1、取处方量80～90％的注射用水，加热到温度为70～80℃后，进行保温；

S2、向步骤S1中的注射用水中加入处方量的绿原酸，充分搅拌，使其溶解，之后加入处方量的法莫替丁，继续搅拌，使其充分溶解，得到第一混合液；

S3、对步骤S2中得到的第一混合液降温到温度为30℃以下，然后分别加入处方量的丙二醇、处方量的壳聚糖季铵盐和余量注射用水，搅拌均匀后，调节溶液的pH值为5.6，得到第二混合液；

S4、将步骤S3中得到的第二混合液经规格为0.22μm的滤膜过滤后，在100～115℃的温度条件下，灭菌15～30min，即可得到法莫替丁注射液。

实施例4

一种法莫替丁注射液，以质量百分比计，所述法莫替丁的用量为1.5％，所述绿原酸的用量为3％，所述丙二醇的用量为8％，所述壳聚糖季铵盐的用量为1％，余量为注射用水。

所述的法莫替丁注射液的制备方法，包括如下步骤：

S1、取处方量80～90％的注射用水，加热到温度为70～80℃后，进行保温；

S2、向步骤S1中的注射用水中加入处方量的绿原酸，充分搅拌，使其溶解，之后加入处方量的法莫替丁，继续搅拌，使其充分溶解，得到第一混合液；

S3、对步骤S2中得到的第一混合液降温到温度为30℃以下，然后分别加入处方量的丙二醇、处方量的壳聚糖季铵盐和余量注射用水，搅拌均匀后，调节溶液的pH值为5.5，得到第二混合液；

S4、将步骤S3中得到的第二混合液经规格为0.22μm的滤膜过滤后，在100～115℃的温度条件下，灭菌15～30min，即可得到法莫替丁注射液。

对比例1

法莫替丁注射液配方和制备方法基本同实施例2一致，不同之处在于，法莫替丁注射液中不添加绿原酸，制备过程中pH的调节加入盐酸。

对比例2

法莫替丁注射液配方和制备方法基本同实施例2一致，不同之处在于，法莫替丁注射液中将绿原酸替换为门冬氨酸。

对比例3

法莫替丁注射液配方和制备方法基本同实施例2一致，不同之处在于，法莫替丁注射液中将不添加壳聚糖季铵盐。

实施例5

对实施例1～4和对比例1～3制得的法莫替丁注射液进行长期稳定性试验，将样品置于长期条件(25±2℃，60±10％RH)放置12个月，分别于第0月、6月和12月取样，进行含量、pH值和有关物质的测定，结果如下表1所示：

其中，含量、pH值和有关物质的测定按照《中国药典》2020年版二部“法莫替丁注射液”中的规定进行。

表1长期稳定性试验结果

从表中的结果可以看出，实施例1～4制得的法莫替丁注射液放置12个月后，溶液的pH值基本保持稳定，有关物质增加较少，法莫替丁的含量减少较小，整个注射液的存放时间较长，溶液保持稳定。

对比例1中莫替丁注射液配方和制备方法基本同实施例2一致，不同之处在于，法莫替丁注射液中不添加绿原酸，制备过程中pH的调节加入盐酸。结果发现，制得的法莫替丁注射液放置12个月后，溶液的pH值下降，有关物质明显增加，法莫替丁的含量明显减少。这是因为绿原酸的水溶液为酸性，能极大的增加法莫替丁在水中的溶解度，由于绿原酸分子结构中含有大量的酚羟基，本身具有较强的抗氧化性能，因此，使得法莫替丁注射液保持稳定，不被降解为其他的杂质物质；当向法莫替丁注射液中加入氢氧化钠或氢氧化钾调节溶液的pH值时，由于绿原酸分子结构中含有羧基，与氢氧化钠或氢氧化钾生成盐，绿原酸和绿原酸盐形成一种缓冲体系，能长时间保持溶液pH值的稳定，进而使得注射液中的法莫替丁保持稳定。

对比例2中法莫替丁注射液配方和制备方法基本同实施例2一致，不同之处在于，法莫替丁注射液中将绿原酸替换为门冬氨酸。结果发现，制得的法莫替丁注射液放置12个月后，溶液的pH值有一定程度的下降，有关物质增加，法莫替丁的含量减少。虽然门冬氨酸的水溶液为酸性，能极大的增加法莫替丁在水中的溶解度，但门冬氨酸缺少抗氧化性能，从而使制得的法莫替丁注射液的稳定性降低。

对比例3中法莫替丁注射液配方和制备方法基本同实施例2一致，不同之处在于，法莫替丁注射液中将不添加壳聚糖季铵盐。结果发现，制得的法莫替丁注射液放置12个月后，溶液的pH值有一定程度的下降，有关物质增加，法莫替丁的含量减少。这是因为不添加壳聚糖季铵盐，制得的法莫替丁注射液中的热原无法去除，导致其他物质的含量上升。

实施例6

选取10例具有消化道溃疡并发生出血症状的病人，用实施例2制得的法莫替丁注射液(2mL：24mg)进行静脉输液治疗，首先，用5％葡萄糖生理盐水稀释法莫替丁注射液，使得稀释液的浓度为0.08mg/mL，然后分别对上述10例病人进行静脉输液，观察病人输液过程中有无副反应发生。

10例输液病人在输液的过程中，均没有出现副反应，结果说明，本发明制得的法莫替丁注射液安全，无明显的副作用。

以上实施例，仅为本发明的具体实施方式，用以说明本发明的技术方案，而非对其限制，本发明的保护范围并不局限于此，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改或可轻易想到变化，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改、变化或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明实施例技术方案的精神和范围，都应涵盖在本发明的保护范围之内。