多药物递送的系统和方法

背景

本公开内容的领域总体上涉及医药产品，并且更具体地涉及能够在被患者摄入后同时、立即释放超过一种被包封在胶囊内的药物的药物剂型，以及所述药物剂量的递送系统，其确保患者遵守摄入用法说明。

医药诸如药物、补充剂和其它营养剂或治疗剂的口服施用通常以片剂和胶囊剂型完成。胶囊通常包括具有用于在其中储存基于粉末或液体的药物的内部的中空壳，并且片剂可以由药用物质的压缩粉末制成。对于至少一些已知的疾病，可能有益的是，向患者施用超过一种类型的药物。因此，可以制造片剂和胶囊以使得能够以单一剂量或单一剂型向患者施用或摄入两种或更多种药物。例如，至少一些已知的胶囊在中空壳的内部含有液体或粉末形式的药物混合物。此外，至少一些已知的片剂包括被包封在第二种药物中的第一种药物。但是，将第一种药物包封在第二种药物中可能阻碍第一种药物的溶出，并可能减少第一种和第二种药物的溶出。此外，以粉末或液体形式施用的药物可能以不适合期望效力的速率溶出。

此外，许多已知的处方药具有复杂的用法说明和给药方案。例如，一些处方要求口服施用含有不同类型药物的多个药物剂型和/或要求在一天中的不同时间施用。其它药物应当在早晨、下午或晚上服用，有的随食物或不随食物服用，有的随或不随某些类型的食物服用，并且以特定量。因此，患者可能难以记住并遵守一种药物或一组药物的施用说明。未能遵守这样的施用说明可能会导致不理想的疗效。

简述

在一个方面，提供了一种多药物递送系统。所述系统包括第一胶囊，所述第一胶囊包括具有第一内部的第一胶囊体，以及被包括在所述第一内部内的第一片剂和第二片剂。所述第一片剂包括第一种药物，且所述第二片剂至少包括不同于所述第一种药物的第二种药物。例如，所述第二片剂可以包括第二种和第三种药物，其各自不同于所述第一种药物且彼此不同。所述第一片剂和所述第二片剂被构造成在所述第一胶囊体于患者内溶解后同时释放。所述系统也包括与所述第一胶囊共同包装的第二胶囊，所述第二胶囊包括具有第二内部的第二胶囊体，和被包括在所述第二内部内的第三片剂。所述第三片剂可以包括所述第一种药物、所述第二种药物和/或一种或多种其它药物。当使用USP设备2在50rpm、pH 6.8和37.5±0.5℃时，至少75％±10％的在第一片剂中的第一种药物在60分钟以后溶出，且至少70％±10％或70％±20％或70％±30％或70％±40％的在第二片剂中的第二种和第三种药物在30分钟以后溶出。

在某些实施方案中，所述第一片剂可以包括促性腺素释放激素拮抗剂。例如，所述第一片剂可以包括噁拉戈利、瑞格列克、另一种促性腺素释放激素拮抗剂和/或促性腺素释放激素拮抗剂的组合。在某些实施方案中，所述第一片剂可以包括噁拉戈利。

在某些实施方案中，所述第一片剂可以包括约175mg至约325mg促性腺素释放激素拮抗剂，且所述第二片剂可以包括约0.75mg至约1.25mg雌二醇；所述第二片剂可以进一步包括约0.1mg至约1mg醋酸炔诺酮；约15分钟以后，雌二醇的释放等于或大于70％±10％或70％±20％或70％±30％或70％±40％。

在某些实施例中，所述第一胶囊可以被第一标识符标记，且所述第二胶囊可以被不同于所述第一标识符的第二标识符标记，使得所述第一胶囊和所述第二胶囊是在视觉上可辨别的；所述第一标识符可以被构造成指示所述第一胶囊意图用于在一天中的第一个时间窗内施用，且所述第二标识符可以被构造成指示所述第二胶囊意图用于在一天中不同于所述第一时间窗的第二时间窗内施用。在某些实施例中，所述第一标识符可以被构造成指示所述第一胶囊意图用于在中午前的第一时间窗施用，且所述第二标识符可以被构造成指示所述第二胶囊意图用于在中午后的第二时间窗施用；所述第一标识符可以是被包括在所述第一胶囊上的第一种颜色，且所述第二标识符可以是被包括在所述第二胶囊上的第二种颜色。

在某些实施例中，所述系统可以包括具有多个隔室的包装，所述隔室被构造成容纳所述第一胶囊和所述第二胶囊。所述包装可以包括限定所述多个隔室的泡罩卡，其中被容纳在所述多个隔室中的第一胶囊和第二胶囊可通过刺破泡罩卡中的密封物而取得；所述包装可以具有印刷在其上面的与何时向患者施用第一胶囊和第二胶囊有关的信息；所述泡罩卡可以具有所述多个隔室的第一行和所述多个隔室的第二行，其中所述第一胶囊被容纳在所述第一行中，其中所述第二胶囊被容纳在所述第二行中，且其中所述第一行和所述第二行在视觉上不同。

在另一个方面，提供了用于向患者递送药物的胶囊。所述胶囊包括具有内部的胶囊体和被包括在所述内部中的至少一个第一片剂和第二片剂。所述至少一个第一片剂包括第一种药物，且所述第二片剂至少包括不同于所述第一种药物的第二种药物。所述至少一个第一片剂和所述第二片剂被构造成在所述胶囊体于患者内溶解后同时释放。

在某些实施方案中，所述第一片剂可以包括约175mg至约325mg促性腺素释放激素拮抗剂，诸如噁拉戈利，且所述第二片剂包含约0.75mg至约1.25mg雌二醇；所述第二片剂可以进一步包含约0.1mg至约1.0mg醋酸炔诺酮。在某些实施例中，其中在16分钟以后，雌二醇的释放等于或大于70％±10％或70％±20％或70％±30％或70％±40％；所述胶囊体可以是长方形以限定纵向轴线，其中所述至少一个第一片剂和所述第二片剂在所述内部沿着所述纵向轴线以成行的关系排列；所述至少一个第一片剂和所述第二片剂可以是不同的片剂，它们已经彼此分开形成并然后在所述内部固定；所述胶囊体可以不含有粉末形式的药物；所述胶囊体可以不包括在所述第一片剂和所述第二片剂之间延伸的屏障，且其中所述第一片剂和所述第二片剂在所述内部没有结合在一起；所述第一胶囊可以包括明胶。

在又另一个方面，提供了向患者递送药物的方法。所述方法包括向所述患者递送第一胶囊，其中所述第一胶囊包括具有第一内部的第一胶囊体，以及被包括在所述第一内部内的第一片剂和第二片剂。所述第一片剂包括第一种药物，且所述第二片剂至少包括不同于所述第一种药物的第二种药物。所述第一片剂和所述第二片剂被构造成在所述第一胶囊体于患者内溶解后同时释放。所述方法还包括在施用所述第一胶囊以后在预定量的时间已经过去以后，向所述患者递送第二胶囊，其与所述第一胶囊共同包装。所述第二胶囊包括具有第二内部的第二胶囊体，和被包括在所述第二内部内的第三片剂。所述第三片剂包括所述第一种药物。

在某些实施方案中，所述第一片剂包含含有约175至325mg促性腺素释放激素拮抗剂的第一片剂，且所述第二片剂包含约0.75mg至1.25mg雌二醇和约0.1mg至1.0mg炔诺酮；在20分钟以后，雌二醇的释放等于或大于70％±10％或70％±20％或70％±30％或70％±40％；递送第二胶囊包括在施用所述第一胶囊以后至少5小时递送所述第二胶囊；包括提供包装，其包含多个隔室，所述隔室被构造成在其中容纳所述第一胶囊和所述第二胶囊；和/或进一步包括在所述包装内容纳多个第一胶囊和多个第二胶囊，使得被容纳在所述包装内的第一胶囊的数目和第二胶囊的数目各自是一周天数的倍数。

在某些实施方案中，多药物片剂包括第一片剂和涂覆在所述第一片剂上的第二片剂；所述第二片剂可以位于所述第一片剂的中心；和/或所述多片剂包括交聚维酮。

在某些实施方案中，药物容器组件包括多个隔室的第一组，每个隔室被构造成支持第一胶囊；多个隔室的第二组，每个隔室被构造成支持第二胶囊；其中，所述第一胶囊包含第一内部；在所述第一内部中的第一片剂，所述第一片剂包含第一种药物；和在所述第一内部中的第二片剂，所述第二片剂至少包含不同于所述第一种药物的第二种药物，其中所述第一片剂和所述第二片剂被构造成在所述第一胶囊体于患者内溶解后同时释放；且所述第二胶囊包含第二胶囊体，其包含第二内部；和在所述第二内部中的第三片剂，所述第三片剂包含至少一种药物，其选自下组：所述第一种药物、所述第二种药物或第三种药物。

在某些实施方案中，多药物胶囊包括第一片剂，所述第一片剂包含第一种药物；与所述第一片剂共同包装的第二片剂，且所述第二片剂至少包含不同于所述第一种药物的第二种药物；和不同于所述第一种和第二种药物的第三种药物，其中所述第一片剂和所述第二片剂被构造成在所述胶囊于患者内溶解后同时释放；其中使用USP设备2在50rpm、pH 6.8和37.5±0.5℃，至少75％±10％的在所述第一片剂中的第一种药物在60分钟以后溶出，且至少70％±10％或70％±20％或70％±30％或70％±40％的在所述第二片剂中的第二种和第三种药物在30分钟以后溶出。

在某些实施方案中，多药物胶囊包括第一片剂，所述第一片剂包含第一种药物；与所述第一片剂共同包装的第二片剂，且所述第二片剂至少包含不同于所述第一种药物的第二种药物；和不同于所述第一种和第二种药物的第三种药物，其中所述第一片剂和所述第二片剂被构造成在所述胶囊于患者内溶解后同时释放；其中使用USP设备1在100rpm、pH6.8和37.5±0.5℃，至少75％±10％的在所述第一片剂中的第一种药物在45分钟以后溶出，且至少90％±10％或90％±20％或90％±30％或90％±40％的在所述第二片剂中的第二种和第三种药物在30分钟以后溶出。

在某些实施例中，所述第一片剂包含噁拉戈利，所述第一片剂具有约175mg至约325mg噁拉戈利，且所述第二片剂具有约0.75mg至约1.25mg雌二醇。

在另一个方面，口服多药物胶囊组合物包括300mg游离酸当量的噁拉戈利；1mg雌二醇；和0.5mg醋酸炔诺酮；且在将单剂量的组合物施用给健康成年对象后产生约1218.4ng/mL至约2185ng/mL的所述噁拉戈利的平均峰浓度(Cmax)；约0.0424ng/mL至约0.0775ng/mL的所述雌二醇的平均峰浓度(Cmax)；约4.56ng/mL至约8.0ng/mL的所述醋酸炔诺酮的平均峰浓度(Cmax)；约3293.6ng.hr/mL至约5892.5ng.hr/mL的所述噁拉戈利的平均曲线下面积(AUC

在另一个方面，多药物胶囊组合物包括300mg游离酸当量的噁拉戈利；1mg雌二醇；和0.5mg醋酸炔诺酮；且单剂量的组合物向健康成年对象的施用产生约1218.4ng/ml至约2185ng/mL的所述噁拉戈利的平均峰浓度Cmax；约0.0424ng/ml至约0.0775ng/ml的所述雌二醇的平均峰浓度Cmax；约4.56ng/ml至约8.0ng/ml的所述醋酸炔诺酮的平均峰浓度Cmax。

在一个实施例中，所述多药物组合物具有约3296.6ng.hr/mL至约5892.5ng.hr/mL的所述噁拉戈利的平均曲线下面积AUC

在一个方面，多药物胶囊组合物包括300mg游离酸当量的噁拉戈利；1mg雌二醇；和0.5mg醋酸炔诺酮；且单剂量的组合物向健康成年对象的施用产生约3293.6ng.hr/mL至约5892.5ng.hr/mL的所述噁拉戈利的平均曲线下面积AUC

在一个实施例中，所述多药物胶囊向健康成年对象的施用产生约1218.4ng/mL至约2185ng.hr/mL的所述噁拉戈利的平均峰浓度Cmax；约0.0424ng.hr/mL至约0.0775ng/mL的所述雌二醇的平均峰浓度Cmax；和约4.56ng.hr/mL至约8.0ng/ml的所述醋酸炔诺酮的平均峰浓度Cmax。

在另一个方面，口服多药物胶囊组合物包括300mg游离酸当量的噁拉戈利；1mg雌二醇；和0.5mg醋酸炔诺酮；且使用USP设备2在50rpm、pH 6.8和37.5±0.5℃，至少75％的在第一片剂中的第一种药物在60分钟以后溶出，且至少70％的在第二片剂中的第二种和第三种药物在30分钟以后溶出。在另一个方面，提供了在绝经前女性患者中安全地治疗与子宫肌瘤(类纤维瘤)相关的月经过多(Heavy menstrual bleeding)的方法。所述方法包括每天一次向所述患者口服施用：(a)300mg游离酸当量的噁拉戈利；(b)1mg雌二醇；和(c)0.5mg醋酸炔诺酮，其中所述方法产生约1218.4ng.hr/mL至约2185ng/mL的所述噁拉戈利的平均Cmax；约0.0424ng/mL至约0.0775ng/mL的所述雌二醇的平均Cmax；约4.56ng/mL至约8.0ng/mL的所述醋酸炔诺酮的平均Cmax；和约3293.6ng.hr/mL至约5892.5ng.hr/mL的所述噁拉戈利的平均AUC

在另一个方面，用于向患者递送药物的口服胶囊包含：包含内部的胶囊体；在所述内部的第一片剂，所述至少一个第一片剂包含第一种药物；和在所述内部的第二片剂，所述第二片剂至少包含不同于所述第一种药物的第二种药物，其中所述第一片剂和所述第二片剂被构造成在所述胶囊体于患者内溶解后同时释放，其中使用USP设备1在100rpm、pH 6.8和37.5±0.5℃，至少75％的在第一片剂中的第一种药物在45分钟以后溶出，且至少90％的在第二片剂中的第二种和第三种药物在30分钟以后溶出。

在另一个方面，提供了与任何前述组合物生物等效的口服多药物胶囊组合物。

在另一个方面，提供了将共同包装的药物递送给患者以口服使用的方法。所述方法包括向所述患者递送第一胶囊，其中所述第一胶囊包括：包括第一内部的第一胶囊体；在所述第一内部中的第一片剂，所述第一片剂包括第一种药物；和在所述第一内部中的第二片剂，所述第二片剂至少包括不同于所述第一种药物的第二种药物，其中所述第一片剂和所述第二片剂被构造成在所述第一胶囊体于所述患者内溶解后同时释放；和在施用所述第一胶囊以后在预定量的时间已经过去以后，向所述患者递送与所述第一胶囊共同包装的第二胶囊，其中所述第二胶囊包括：包括第二内部的第二胶囊体；和在所述第二内部中的第三片剂，所述第三片剂包括所述第一种药物。

附图简述

图1是包括药物的第一胶囊和第二胶囊的一个实施例多药物递送系统的图解。

图2是容纳两种片剂的实施例胶囊的内部视图。

图3是容纳单一片剂的实施例胶囊的内部视图。

图4A是具有包封第二片剂的第一片剂的第一个实施例多药物片剂的内部视图。

图4B是具有包封第二片剂的第一片剂的第二个实施例多药物片剂的内部视图。

图5是具有双层的第三个实施例多药物片剂的内部视图，所述双层具有第一种药物的第一层以及第二种和第三种药物的第二层。

图6是第四个实施例多药物片剂的内部视图，所述片剂具有用第三种和第四种药物的混合物涂覆的第一片剂。

图7是具有双层的第五个实施例多药物片剂的内部视图，所述双层具有第一种药物的第一层和嵌入的片剂的第二层。

图8是具有第一片剂和四个微型片剂的根据图1的实施例胶囊的内部视图。

图9是含有熔融颗粒和片剂的根据图1的实施例胶囊的内部视图。

图10的流程图显示了实施例1噁拉戈利片剂包E2/NETA片剂(E2/NETA tablet-in-elagolix tablet)和实施例2嵌入在噁拉戈利片剂表面上的E2/NETA片剂的工艺。

图11A的流程图显示了实施例3-1的工艺：双层片剂E2/NETA层：流化床制粒，将API溶液喷洒在乳糖上。

图11B的流程图显示了实施例3-2的工艺：双层片剂E2/NETA层：流化床制粒，将粘合剂喷洒在API混合物上。

图11C的流程图显示了实施例3-3的工艺：双层片剂，直接掺合E2/NETA层，具有崩解剂。

图11D的流程图显示了实施例3-4的工艺：双层片剂，直接掺合E2/NETA层，没有崩解剂。

图12的流程图显示了实施例4的工艺：用E2/NETA的溶液涂覆噁拉戈利芯片剂。

图13的流程图显示了实施例5的工艺：双层片剂，嵌入安慰剂层中的E2/NETA。

图14的流程图显示了实施例6的工艺：在胶囊中的噁拉戈利片剂和E2/NETA片剂。

图15的流程图显示了实施例7的工艺：在胶囊中的噁拉戈利微型片剂和一个E2/NETA片剂。

图16的流程图显示了实施例8的工艺：填充在胶囊中的噁拉戈利颗粒和一个E2/NETA片剂。

图17是实施例包装的透视图，所述包装可以用于容纳和运输图1所示的多药物递送系统。

图18的图表说明了根据本公开内容的各种实施方案和根据在图4A和实施例1中所示的多药物片剂施用的药物的溶出度。

图19的图表说明了根据本公开内容的各种实施方案和根据在图4B和实施例2中所示的多药物片剂施用的药物的溶出度。

图20A的图表说明了根据本公开内容的各种实施方案和根据在图5和实施例3-1中所示的多药物片剂施用的药物的溶出度。

图20B的图表说明了根据本公开内容的各种实施方案和根据在图5和实施例3-2中所示的多药物片剂施用的药物的溶出度。

图20C的图表说明了根据本公开内容的各种实施方案和根据在图5和实施例3-3中所示的多药物片剂施用的药物的溶出度。

图20D的图表说明了根据本公开内容的各种实施方案和根据在图5和实施例3-4中所示的多药物片剂施用的药物的溶出度。

图21的图表说明了根据本公开内容的各种实施方案和根据在图6和实施例4中所示的多药物片剂施用的药物的溶出度。

图22的图表说明了根据本公开内容的各种实施方案和根据在图7和实施例5中所示的多药物片剂施用的药物的溶出度。

图23的图表说明了根据本公开内容的各种实施方案和根据在图2和实施例6中所示的胶囊施用的药物的溶出度。

图24的图表说明了根据本公开内容的各种实施方案和根据在图8和实施例7中所示的胶囊施用的药物的溶出度。

图25的图表说明了根据本公开内容的各种实施方案和根据在图9和实施例8中所示的胶囊施用的药物的溶出度。

图26是在具有子宫肌瘤的女性中腰椎骨矿物质密度(BMD)从基线的变化百分比的图示，所述女性接受12个月的在实施例10中描述的系统并在UF-1、UF-2、UF-3研究中停止治疗12个月时具有随访BMD。

图27是在UF-1研究中在具有子宫肌瘤的女性中MBL体积从基线的每月变化的图示。

图28是在UF-2研究中在具有子宫肌瘤的女性中MBL体积从基线的每月变化的图示。

图29A的图表说明了使用USP设备1根据本公开内容的各种实施方案和根据在图6中所示的多药物片剂施用的噁拉戈利的溶出度。

图29B的图表说明了使用USP设备1根据本公开内容的各种实施方案和根据在图6中所示的多药物片剂施用的E2的溶出度。

图29C的图表说明了使用USP设备1根据本公开内容的各种实施方案和根据在图6中所示的多药物片剂施用的NETA的溶出度。

详细描述

以下详细描述通过示例而非限制的方式解释了本公开内容。该描述使本领域技术人员能够制备和使用本公开内容，描述了本公开内容的几个实施方案、改进、变体、替代和使用。

本公开内容的实施方案涉及一种药物剂型，该药物剂型能够在患者施用后基本上同时、立即释放超过一种包封在胶囊内的药物，以及一种有助于患者遵守施用说明的剂量的递送系统。所述药物递送系统包括第一胶囊，并且还可以包括意图在一天中的不同且不重叠的时间窗内施用的第二胶囊。例如，在一个实施方案中，第一胶囊意图在早晨时间(例如，中午之前)施用，并且第二胶囊意图在第一胶囊施用后至少5小时施用(例如，在下午或晚上时间期间)。所述第一胶囊和所述第二胶囊可以含有不同的药物或药物组合，并且可以例如用有助于遵守处方的施用说明的标识符标记。所述第一胶囊和所述第二胶囊的表面可以具有不同的识别颜色和/或表面特征。所述第一胶囊和所述第二胶囊还可以包括符号和/或文本标记，其指示应在哪个时间窗施用相应胶囊。此外，多个第一胶囊和多个第二胶囊可以被容纳在包括符号和/或文本标记的包装中，所述标记同样指示应在哪个时间窗内施用相应胶囊。因此，所述第一胶囊和所述第二胶囊被显著且突出地标记或被标记并安排成使得患者能够容易地区分胶囊。

在某些实施方案中，所述系统共同包装多个胶囊并且可以包括含有两种或更多种不同药物的单个胶囊，例如，含有第一种药物的第一片剂和含有第二种和第三种药物的第二片剂。在某些实施例中，所述第一种药物可以是噁拉戈利或其它促性腺素释放激素(GnRH)释放拮抗剂。口服剂量大小是患者依从性的重要组成部分。较大的口服剂量大小会使患者不愿意遵守剂量建议。在一个实施方案中，所述第一胶囊含有至少两种不同的片剂，其中第一片剂包括第一种药物且第二片剂包括不同于所述第一种药物的第二种药物和第三种药物。第一种、第二种和第三种药物具有不同的功效，并且在实施例实施方案中，第二种和第三种药物被包括在胶囊中以至少部分地抵消第一种药物对患者的不希望的不良作用。因此，第一种和第二种片剂彼此分开形成，然后固定在第一胶囊内以促进在胶囊外壳于患者内溶解后第一片剂和第二片剂中的药物的同时、立即释放。也就是说，将不同的片剂固定在胶囊内能够使片剂同时溶出从而产生患者需要的生物利用度。因此，由第一胶囊提供的剂型有利于药物在患者体内的理想溶出和生物利用度。

本文中使用的生物等效组合物或制剂是美国食品和药品管理局(FDA)定义的生物等效组合物或制剂。

此外，胶囊中的片剂的共同施用可以提供易于患者吞咽且更易于制造的表现形式。此外，所述表现形式允许第一种、第二种和第三种药物的共同施用。这种共同施用允许第一片剂中的第一种药物与第二片剂中的至少第二种药物或第三种药物的治疗效果和安全性之间的所需的平衡。因此，第一片剂中的第一种药物与第二片剂中的第二种和第三种药物的共同施用有利于第一种药物的不希望作用的潜在减少。在一个实施例中，第一片剂中的第一种药物可以是噁拉戈利或另一种GnRH拮抗剂，且第二片剂中的第二种和第三种药物可以是雌二醇(E2)和炔诺酮(NETA)的组合(例如

在本公开内容的各个方面的任一个中，第一种药物可以适当地是GnRH拮抗剂，诸如噁拉戈利和/或瑞格列克，第二种药物可以适当地是雌二醇，并且第三种药物可以适当地是醋酸炔诺酮。噁拉戈利通常作为噁拉戈利钠得到。对于这些特定的药物，重要的是使用这样的递送机制：其有利于在患者体内实现改善的和合乎需要的药物溶出和合乎需要的生物利用度。例如，已经发现，当药物以粉末形式施用时药物的溶出可能增加，或者当药物为包埋的多药物片剂形式(第一片剂嵌入第二片剂中)时药物的溶出可能减少。当为粉末形式时，在患者体内的药物的溶出度和由此产生的生物利用度可能不希望地高，并因此在某些条件下可能不适合施用。当为包埋的多药物片剂形式时，已经发现第一片剂和第二片剂中的药物不一起溶出，因为第二片剂减慢了第一片剂中药物的释放。

在第一胶囊或第二胶囊中所含的噁拉戈利的总量可以适当地是作为钠盐施用的噁拉戈利的游离酸当量。噁拉戈利的游离酸当量可以提供为100毫克(mg)、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg、450mg或500mg、以及由此构建的范围，诸如约100mg至约500mg、约150mg至约400mg和约175mg至约325mg。在第一胶囊中所含的雌二醇的总量可以适当地是0.5mg、0.75mg、1.0mg、1.25mg或1.5mg、以及由此构建的范围，诸如约0.5mg至约1.5mg、约0.5mg至约1.25mg、约0.75mg至约1.5mg或约0.75mg至约1.25mg。被包含在第一胶囊中的作为醋酸炔诺酮得到的炔诺酮的碱当量的总量可以适当地是0.05mg、0.1mg、0.25mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.75mg或1.0mg、以及由此构建的范围，诸如约0.1mg至约1.0mg、约0.25mg至约0.75mg或约0.4mg至约0.6mg。

在本公开内容的范围内的片剂包含活性药物和一种或多种赋形剂，包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂、表面活性剂、效力/生物利用度增强剂、助流剂和润滑剂。

粘合剂促进颗粒和片剂的结合和粘聚性，并起到提高硬度的作用。粘合剂的一些非限制性例子包括：预胶化淀粉、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、共聚维酮、聚维酮、交聚维酮及其组合。其它例子包括聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇。在某些方面，所述粘合剂是共聚维酮、聚维酮、HMP、预胶化淀粉及其组合。在某些进一步方面，所述粘合剂是共聚维酮。

可以使用的填充剂包括，非限制性例子诸如糖和糖醇、纤维素制品(cellulosics)和其它填充剂。合适的糖和糖醇的非限制性例子包括葡萄糖结合剂(dextrates)、糊精、右旋糖、乳糖、麦芽糊精、甘露醇、异麦芽酮糖醇、山梨醇、蔗糖、蔗糖球形颗粒、木糖醇、果糖、乳糖醇、赤藓醇、麦芽糖醇、木糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、麦芽糖、纤维二糖、海藻糖和棉子糖。纤维素制品的非限制性例子包括微晶纤维素(“MCC”)和硅化MCC。其它填充剂的非限制性例子包括碳酸钙、硫酸钙、硅酸钙、甲壳质、壳聚糖、磷酸氢钙二水合物、棕榈酰硬脂酸甘油酯、氢化植物油、高岭土、硅酸镁铝、碳酸镁、氧化镁、聚甲基丙烯酸酯、氯化钾、粉状纤维素、预胶化淀粉、氯化钠、淀粉、滑石粉以及磷酸氢钙和磷酸钙。上面列出的填充剂的组合是在本公开内容的范围内。

可以使用的崩解剂包括，非限制性例子诸如改性淀粉诸如羧甲基淀粉钠(淀粉羟乙酸钠)；交联的聚乙烯吡咯烷酮诸如交聚维酮；改性纤维素诸如交联羧甲基纤维素钠；交联的海藻酸；树胶诸如结冷胶和黄原胶；硅酸钙；及其组合。

表面活性剂可以起到增加在施用后在药物表面和水性介质的界面处形成的扩散层中的药物浓度和/或增加药物/制剂的润湿性的作用。表面活性剂的非限制性例子包括维生素E d-α生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯、泊洛沙姆、

可以使用的润滑剂包括，非限制性例子诸如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠、氢化植物油、聚乙二醇(4000-6000)、月桂基硫酸钠、及其组合。

可以使用的助流剂包括，非限制性例子诸如胶体二氧化硅(例如，高度分散的二氧化硅

可以存在的其它赋形剂包括酸化剂或碱化剂。酸化剂可以是用于在施用后调节和/或控制pH的有机酸，诸如、例如但不限于富马酸、柠檬酸和酒石酸。

可以对片剂中的赋形剂和重量/重量浓度或其活性物质对赋形剂的比例进行选择以增加药物在水性介质(例如，胃和/或肠)中的溶出度并从而提高溶出度和生物利用度。此外，在具有第一种药物的第一片剂和具有第二种药物的第二片剂的共同施用的情况下，可以对赋形剂和重量/重量浓度或其活性物质对赋形剂的比例进行选择，以增加药物生物利用度并最小化在第一片剂和第二片剂之间可能对任一种药物的生物利用度产生不利影响的任何相互作用。

本公开内容的片剂可以利用制药操作形成，诸如但不限于筛选、掺合、干法制粒、压制和任选的薄膜包衣。在一些方面，可以掺合赋形剂，可以将掺合物碾压和研磨，并且可以通过在本领域已知的压片设备中压缩将所得材料压片。在一些这样的方面，碾压和研磨的材料可以被称为“颗粒内的”，并且然后可以在压片之前将所述材料与如上文所述的一种或多种另外的赋形剂掺合。所述一种或多种另外的赋形剂将作为片剂中的“颗粒外”组分存在。

本公开内容的未包衣片剂(例如，片剂芯)可以任选地用薄膜包衣进行涂覆以提供主要无味且无臭并且易于吞咽的片剂。此外，薄膜包衣防止在包装期间形成灰尘，并确保在运输期间的坚固性。市售的包衣组合物适合用于本公开内容的目的并且包括、但不限于

含有噁拉戈利钠的片剂可作为

现在参考附图，图1是包括药物的第一胶囊102和第二胶囊104的实施例多药物递送系统100的图解。第一胶囊102包括第一胶囊体106，其包括第一主体部分108和第一帽部分110，且第二胶囊104包括第二胶囊体112，其包括第二主体部分114和第二帽部分116。在该实施例实施方案中，第一胶囊102用第一标识符118标记，且第二胶囊104用不同于第一标识符118的第二标识符120标记以利于使得第一胶囊102和第二胶囊104可被患者在视觉上彼此区分开。第一胶囊102和第二胶囊104可以包括任何合适的标识符，其使多药物递送系统100能够如本文所述起作用。所述标识符可以包括但不限于底纹、着色、符号标记和/或文本标记。

例如，在该实施例实施方案中，第一种颜色122(如第一图案所示)被包括在第一胶囊102上，且第二种颜色124(如第二图案所示)被包括在第二胶囊104上。更具体地，第一帽部分110是第一种颜色122且第二帽部分116是第二种颜色124。第一种颜色122不同于第二种颜色124。因而，第一帽部分110可在视觉上与第一主体部分108、第二主体部分114和第二帽部分116区分开，且第二帽部分116可在视觉上与第一主体部分108、第一帽部分110和第二主体部分114区分开。

第一标识符118和第二标识符120也可以被构造成指示意图何时施用相应胶囊。例如，在该实施例实施方案中，第一标识符118包括第一文本标记126，且第二标识符120包括第二文本标记128。第一文本标记126被构造成指示第一胶囊102意图用于在一天中的第一个时间窗内施用，且第二文本标记128被构造成指示第二胶囊104意图在当天的不同于第一时间窗的第二时间窗内施用。更具体地，第一文本标记126(“AM”)指示第一胶囊102意图用于在中午之前施用，且第二文本标记128(“PM”)指示第二胶囊104意图用于在中午之后施用。如将在下面更详细地描述的，第一胶囊102和第二胶囊104可以含有不同类型的药物。因此，第一文本标记126和第二文本标记128有助于快速地和容易地识别胶囊并遵守施用说明。

图2是可以用于多药物递送系统100(图1所示)中的第一胶囊102的实施例的横截面视图，且图8是可以用于多药物递送系统100中的另外的第一胶囊102的横截面视图。

图3是可以用于多药物递送系统100(图1所示)中的第二胶囊104的实施例的横截面视图。在该实施例实施方案中，第二胶囊体112包括第二内部140，其尺寸被设计成在其中接收至少一个第一片剂132。虽然图示为容纳单个第一片剂132，但应当理解，任何数目的第一片剂132都可以被包含在第二内部140内，使得多药物递送系统100能够如本文所述起作用。第二胶囊体112包括第二主体部分114和第二帽部分116。第二主体部分114包括开放末端142，其尺寸被设计成使得第一片剂132能够经由那里插入。在将第一片剂132插入第二主体部分114中之后，第二帽部分116可以与第二主体部分114接合以包封开放末端142，并且限定和密封第二内部140。

第一胶囊体106(如图2和3所示)和第二胶囊体112可以由使多药物递送系统100能够如本文所述起作用的任何材料制成。实施例胶囊体材料包括但不限于明胶(呈硬明胶胶囊或软弹性明胶胶囊的形式)、淀粉、角叉菜胶和羟丙基甲基纤维素。可以另外制备第一胶囊体106和第二胶囊体112，其具有使得吞咽容易、提供味觉屏障或提供其它功能的包衣。

如上文所述，第一胶囊102和第二胶囊104可以各自含有不同的药物或不同的药物组合，使得第一胶囊102和第二胶囊104意图用于在一天的不同时间施用。因此，第二胶囊104仅在其中含有第一片剂132，并且在其中不含有第二片剂134。

图17是可以用于容纳和运输多药物递送系统100(图1所示)的实施例包装144的透视图。在该实施例实施方案中，包装144包括纸盒146和定位在纸盒146内的泡罩卡148。纸盒146包括第一壁150，其具有限定在其中的进入开口152。进入开口152的尺寸设计成提供通向泡罩卡148的入口，且更具体地说，提供通向泡罩卡148的多个隔室154的入口，每个隔室被构造成在其中容纳单独的第一胶囊102或第二胶囊104。因此，多个第一胶囊102和多个第二胶囊104被容纳在包装144内。在一个实施方案中，被容纳在隔室154中的包装144内的第一胶囊102的数目和第二胶囊104的数目各自是一周天数的倍数(例如，7、14或21)，并且每个隔室154或隔室154的分组根据一周中的相应天来标记。此外，第一壁150包括在其上的信息标记156，其可以是符号标记或文本标记以容易地将胶囊102和104彼此区分开。信息标记156被印刷在包装144上并且包括关于何时将第一胶囊102和第二胶囊104施用给患者的信息。因此，在包装144中包括作为一周天数的倍数的隔室154，并且包括在第一壁150上的信息标记156，有利于患者遵守施用说明。

本发明进一步提供了一种多药物胶囊组合物，其包含：(a)300mg游离酸当量的噁拉戈利，其每天施用两次；(b)1mg雌二醇，其每天施用一次；和(c)0.5mg醋酸炔诺酮，其每天施用一次。表A7提供了当将所述组合物施用给健康志愿者时该制剂的平均峰浓度Cmax和平均曲线下面积AUC(t)。本发明进一步包括为在表A7中提供的Cmax或AUCτ的80％-125％的平均峰浓度Cmax和平均曲线下面积AUCτ。因此，所述噁拉戈利的平均峰浓度Cmax是1200±45％ng/mL的约80％至约125％或约528-2175ng/mL。所述雌二醇的平均峰浓度Cmax是0.06±52％ng/ml的约80％至约125％或0.023-0.114ng/mL。所述醋酸炔诺酮的平均峰浓度Cmax是6.1±35％ng/ml的约80％至约125％或3.172-10.294ng/mL。此外，所述噁拉戈利的平均曲线下面积AUCτ是2826±44％ng.hr/mL的约80％至约125％或1266.0-5086.8ng.hr/mL。所述雌二醇的平均曲线下面积AUCτ是0.86±38％ng.hr/mL的约80％至约125％或0.4266-1.4835ng.hr/mL。所述醋酸炔诺酮的平均曲线下面积AUCτ是23.8±48％ng.hr/mL的约80％至约125％或9.90-44.03ng.hr/mL。

本发明进一步提供了一种多药物胶囊组合物，其包含：(a)300mg游离酸当量的噁拉戈利，其每天施用两次；(b)1mg雌二醇，其每天施用一次；和(c)0.5mg醋酸炔诺酮，其每天施用一次。表A7提供了当将所述组合物施用给健康志愿者时该制剂的平均峰浓度Cmax和平均曲线下面积AUC(t)。本发明进一步包括为在表A7中提供的Cmax AUCτ的80％-125％的平均峰浓度Cmax和平均曲线下面积AUCτ。因此，所述噁拉戈利的平均峰浓度Cmax是1200ng/mL的约80％至约125％或约960-1500ng/mL。所述雌二醇的平均峰浓度Cmax是0.06ng/ml的约80％至约125％或0.048-0.075ng/mL。所述醋酸炔诺酮的平均峰浓度Cmax是6.1ng/ml的约80％至约125％或4.88-7.625ng/mL。此外，所述噁拉戈利的平均曲线下面积AUCτ是2826ng.hr/mL的约80％至约125％或2260.8-3532.5ng.hr/mL。所述雌二醇的平均曲线下面积AUCτ是0.86ng.hr/mL的约80％至约125％或0.688-1.075ng.hr/mL。所述醋酸炔诺酮的平均曲线下面积AUCτ是23.8ng.hr/mL的约80％至约125％或19.04-29.75ng.hr/mL。

本发明进一步提供了一种多药物胶囊组合物，其包含：(a)300mg游离酸当量的噁拉戈利，其每天施用两次；(b)1mg雌二醇，其每天施用一次；和(c)0.5mg醋酸炔诺酮，其每天施用一次。表A7提供了当将所述组合物施用给健康志愿者时该制剂的平均峰浓度Cmax和平均曲线下面积AUC(t)。本发明进一步包括为在表A7中提供的Cmax、AUCτ的80％-125％的平均峰浓度Cmax和平均曲线下面积AUCτ。因此，所述噁拉戈利的平均峰浓度Cmax是629-1770ng/mL的约80％至约125％或约503-2212.5ng/mL。所述雌二醇的平均峰浓度Cmax是0.053-0.062ng/ml的约80％至约125％或0.0424-0.0775ng/mL。所述醋酸炔诺酮的平均峰浓度Cmax是5.7-6.4ng/ml的约80％至约125％或4.56-8.0ng/mL。此外，所述噁拉戈利的平均曲线下面积AUCτ是1534-4118ng.hr/mL的约80％至约125％或1227.2-5147.5ng.hr/mL。所述雌二醇的平均曲线下面积AUCτ是0.81-0.91ng.hr/mL的约80％至约125％或0.688-1.1375ng.hr/mL。所述醋酸炔诺酮的平均曲线下面积AUCτ是22-26.3ng.hr/mL的约80％至约125％或17.6-33.125ng.hr/mL。

在某些实施例中，本发明提供了一种口服多药物胶囊组合物，其包含：(a)300mg游离酸当量的噁拉戈利；(b)1mg雌二醇；和(c)0.5mg醋酸炔诺酮。

当如表7(d)所示将所述组合物施用给健康成年对象时，它产生约503-2212.5ng/mL的所述噁拉戈利的稳态浓度Cmax

在另一个实施方案中，本发明提供了一种口服多药物胶囊组合物，其包含：(a)300mg游离酸当量的噁拉戈利；(b)1mg雌二醇；和(c)0.5mg醋酸炔诺酮。当基于表A7(c)或表A7(d)将所述组合物施用给健康成年对象时，它产生约503-2212.5ng/mL的所述噁拉戈利的平均稳态浓度Cmax

在一个实施例中，所述口服多药物胶囊组合物具有约1227.2-5147.5ng.hr/mL的所述噁拉戈利的稳态曲线下面积AUCτ；约0.0.688-1.1375ng.hr/mL的所述雌二醇的AUCτ；和约17.6-33.125ng.hr/mL的所述醋酸炔诺酮的AUCτ。

在另一个实施方案中，本发明提供了一种口服多药物胶囊组合物，其包含：(a)300mg游离酸当量的噁拉戈利；(b)1mg雌二醇；和(c)0.5mg醋酸炔诺酮。当基于表A7(c)或表A7(d)将所述组合物施用给健康成年对象时，它产生约1218.4-2185ng/mL的所述噁拉戈利的平均峰浓度Cmax；约0.0424-0.0775ng/ml的所述雌二醇的平均峰浓度Cmax；和约4.56-8.0ng/ml的所述醋酸炔诺酮的平均峰浓度Cmax。

在一个实施例中，所述口服多药物胶囊组合物具有约3293.6-5892.5ng.hr/mL的所述噁拉戈利的平均曲线下面积AUC

在另一个实施方案中，本发明提供了一种口服多药物胶囊组合物，其包含：(a)300mg游离酸当量的噁拉戈利；(b)1mg雌二醇；和(c)0.5mg醋酸炔诺酮；进一步当如在表A7(c)和表A7(d)中所示将所述组合物施用给健康成年对象时，它产生约1227.2-5147.5ng.hr/mL的所述噁拉戈利的平均曲线下面积AUCτ；约0.0.688-1.1375ng.hr/mL的所述雌二醇的AUCτ；和约17.6-33.125ng.hr/mL的所述醋酸炔诺酮的AUCτ。

在另一个实施例中，所述口服多药物胶囊组合物产生约503-2212.5ng/mL的所述噁拉戈利的稳态峰浓度Cmax

在另一个实施方案中，本发明提供了一种口服多药物胶囊组合物，其包含：(a)300mg游离酸当量的噁拉戈利；(b)1mg雌二醇；和(c)0.5mg醋酸炔诺酮；进一步当如在表A7(c)和表A7(d)中所示将所述组合物施用给健康成年对象时，它产生约3293.6-5892.5ng.hr/mL的所述噁拉戈利的平均曲线下面积AUC

在另一个实施例中，所述口服多药物胶囊组合物产生约1218.4-2185ng/mL的所述噁拉戈利的平均峰浓度Cmax；约0.0424-0.0775ng/mL的所述雌二醇的平均峰浓度Cmax；和约4.56-8.0ng/ml的所述醋酸炔诺酮的平均峰浓度Cmax。

在另一个方面，口服多药物胶囊组合物包括300mg游离酸当量的噁拉戈利，其每天施用两次；1mg雌二醇，其每天施用一次；和0.5mg醋酸炔诺酮，其每天施用一次；所述组合物向健康对象的施用结果显示在表A7(a)或表A7(b)中。对于该施用，约528-2175ng/mL的所述噁拉戈利的稳态浓度Cmax

在另一个方面，口服多药物胶囊组合物包括300mg游离酸当量的噁拉戈利，其每天施用两次；1mg雌二醇，其每天施用一次；和0.5mg醋酸炔诺酮，其每天施用一次；进一步其中所述组合物向健康对象的施用产生约960-1500ng/mL的所述噁拉戈利的平均稳态浓度Cmax

在一个实施例中，所述口服多药物胶囊可以具有约1266.0-5086.8ng.hr/mL的所述噁拉戈利的平均曲线下面积AUCτ；约0.4266-1.4835ng.hr/mL的所述雌二醇的平均曲线下面积AUCτ；和约9.90-44.031.4835ng.hr/mL的所述醋酸炔诺酮的平均曲线下面积AUCτ。

在另一个方面，口服多药物胶囊组合物包括300mg游离酸当量的噁拉戈利，其每天施用两次；1mg雌二醇，其每天施用一次；和0.5mg醋酸炔诺酮，其每天施用一次；进一步其中所述组合物向健康成年对象的施用产生约0.4266-1.4835ng.hr/mL的所述雌二醇的平均曲线下面积AUCτ；和约9.90-44.03ng.hr/mL的所述醋酸炔诺酮的平均曲线下面积AUCτ。

在一个实施例中，所述多药物胶囊组合物向健康成年对象的施用可以进一步产生约528-2175ng/mL的所述噁拉戈利的平均稳态浓度Cmax

在一个实施例中，提供了一种口服多药物胶囊组合物，其包含：(a)300mg游离酸当量的噁拉戈利，其每天施用两次；(b)1mg雌二醇，其每天施用一次；和(c)0.5mg醋酸炔诺酮，其每天施用一次；其中使用USP设备2在50rpm、pH 6.8和37.5±0.5℃，至少75％的在第一片剂中的第一种药物在60分钟以后溶出，且至少70％的在第二片剂中的第二种和第三种药物在30分钟以后溶出。

在一个实施例中，提供了一种口服多药物胶囊组合物，其包含：(a)200mg游离酸当量的噁拉戈利，其每天施用两次；(b)1mg雌二醇，其每天施用一次；和(c)0.5mg醋酸炔诺酮，其每天施用一次；其中使用USP设备2在50rpm、pH 6.8和37.5±0.5℃，至少75％的在第一片剂中的第一种药物在60分钟以后溶出，且至少70％的在第二片剂中的第二种和第三种药物在30分钟以后溶出。

在另一个方面，口服多药物胶囊组合物包括300mg游离酸当量的噁拉戈利；1mg雌二醇；和0.5mg醋酸炔诺酮；且在将单剂量的组合物施用给健康成年对象后产生约1218.4ng/mL至约2185ng/mL的所述噁拉戈利的平均峰浓度(Cmax)；约0.0424ng/mL至约0.0775ng/mL的所述雌二醇的平均峰浓度(Cmax)；约4.56ng/mL至约8.0ng/mL的所述醋酸炔诺酮的平均峰浓度(Cmax)；约3293.6ng.hr/mL至约5892.5ng.hr/mL的所述噁拉戈利的平均曲线下面积(AUC

在另一个方面，多药物胶囊组合物包括300mg游离酸当量的噁拉戈利；1mg雌二醇；和0.5mg醋酸炔诺酮；且单剂量的组合物向健康成年对象的施用产生约1218.4ng/ml至约2185ng/mL的所述噁拉戈利的平均峰浓度Cmax；约0.0424ng/ml至约0.0775ng/ml的所述雌二醇的平均峰浓度Cmax；和约4.56ng/ml至约8.0ng/ml的所述醋酸炔诺酮的平均峰浓度Cmax。

在一个实施例中，所述多药物组合物具有约3296.6ng.hr/mL至约5892.5ng.hr/mL的所述噁拉戈利的平均曲线下面积AUC

在一个方面，多药物胶囊组合物包括300mg游离酸当量的噁拉戈利；1mg雌二醇；和0.5mg醋酸炔诺酮；且单剂量的组合物向健康成年对象的施用产生约3293.6ng.hr/mL至约5892.5ng.hr/mL的所述噁拉戈利的平均曲线下面积AUC

在一个实施例中，所述多药物胶囊向健康成年对象的施用产生约1218.4ng/mL至约2185ng.hr/mL的所述噁拉戈利的平均峰浓度Cmax；约0.0424ng.hr/mL至约0.0775ng/mL的所述雌二醇的平均峰浓度Cmax；和约4.56ng.hr/mL至约8.0ng/ml的所述醋酸炔诺酮的平均峰浓度Cmax。

在另一个方面，口服多药物胶囊组合物包括300mg游离酸当量的噁拉戈利；1mg雌二醇；和0.5mg醋酸炔诺酮；且使用USP设备2在50rpm、pH 6.8和37.5±0.5℃，至少75％的在第一片剂中的第一种药物在60分钟以后溶出，且至少70％的在第二片剂中的第二种和第三种药物在30分钟以后溶出。

本发明进一步提供了与本文描述的任何多药物胶囊生物等效的口服多药物胶囊组合物。

在另一个方面，口服多药物胶囊组合物包括300mg游离酸当量的噁拉戈利、1mg游离酸当量的雌二醇和0.5mg游离酸当量的醋酸炔诺酮，其可用于在除去子宫肌瘤的外科手术之前(外科手术前)减小子宫肌瘤体积。

在另一个方面，某些剂量的噁拉戈利+雌二醇和醋酸炔诺酮疗法可用于治疗与子宫内膜异位症相关的疼痛。例如，在一个实施方案中，200mg游离酸当量的噁拉戈利+1mg游离酸当量的雌二醇和0.5mg游离酸当量的炔诺酮可用于治疗与子宫内膜异位症相关的疼痛。

在另一个方面，治疗与子宫肌瘤(类纤维瘤)相关的月经过多的方法包括给遭受子宫肌瘤(类纤维瘤)的成年人女性患者每天一次口服施用胶囊，其包含300mg游离酸当量的噁拉戈利、1mg雌二醇和0.5mg醋酸炔诺酮，并且所述方法产生约1218.4ng.hr/mL至约2185ng/mL的噁拉戈利的平均Cmax，约0.0424ng/mL至约0.0775ng/mL的雌二醇的平均Cmax，约4.56ng/mL至约8.0ng/mL的醋酸炔诺酮的平均Cmax；以及约3293.6ng.hr/mL至约5892.5ng.hr/mL的噁拉戈利的平均AUC(t)，约0.0.688ng.hr/mL至约1.1375ng.hr/mL的雌二醇的平均AUC(t)，和约17.6ng.hr/mL至约33.125ng.hr/mL的醋酸炔诺酮的平均AUC(t)。

实施例

实施例1：具有噁拉戈利压缩外衣的雌二醇(E2)和炔诺酮(NETA)片剂。如在图4A中所示。

如在图4A中所示，通过用使用噁拉戈利颗粒401的压缩包衣涂覆商业来源的E2/NETA片剂403，制备噁拉戈利/E2/NETA片剂400。片剂400的组成提供在表1中，且颗粒组成提供在表2中，并且所述工艺显示在图10中。

表1：实施例1的组成

a：

表2：噁拉戈利熔融颗粒的组成

表3：熔融制粒温度设置

实施例2：含有E2/NETA片剂的噁拉戈利片剂。如在图4B中所示。

根据在图10中所示的工艺制备噁拉戈利/E2/NETA片剂。通过首先加载最终掺合物并随后将

表4：实施例2片剂的组成

实施例3：噁拉戈利和E2/NETA双层片剂。如在图5中所示。

使用以下实施例制备如在图3中所示由噁拉戈利501和E2/NETA层503组成的双层片剂500：

实施例3-1

根据在图11A中所示的工艺制备噁拉戈利/E2/NETA片剂500。

(片剂的组成提供在表6中。

表5：挤出熔融制粒温度设置

表6：实施例3-1片剂的组成

a：

实施例3-2

根据在图11B中所示的工艺制备噁拉戈利/E2/NETA片剂500。

片剂500的组成提供在表7中。

表7：实施例3-2片剂的组成

实施例3-3

根据在图11C中所示的工艺制备噁拉戈利/E2/NETA片剂500。

片剂500的组成提供在表8中。

表8：实施例3-3片剂的组成

实施例3-4

根据在图11D中所示的工艺制备噁拉戈利/E2/NETA片剂。

片剂的组成提供在表9中。

表9：实施例3-4片剂的组成

/>

实施例4：具有E2/NETA外衣的噁拉戈利片剂。如在图6中所示。

如在图4中所示，通过使用E2/NETA制剂的分层涂覆噁拉戈利片剂601，制备噁拉戈利/E2/NETA片剂。首先使用在实施例3-1中描述的最终掺合物在压片机上压制噁拉戈利片剂601，靶片剂重量为352.7mg。使用在图12中所示的工艺制备所述片剂。片剂600的组成提供在表9中。

表9：实施例4片剂的组成

/>

实施例5：噁拉戈利和E2/NETA双层片剂。如在图7中所示。

为溶出试验制备由一层噁拉戈利制剂701和快速分解层705(具有嵌入的E2/NETA片剂703)组成的双层片剂，如在图7中所示。每层的组成提供在表10中，并根据在图13中所示的工艺制备。

另外，桶温度设置显示在表11中。

快速分解层705含有商业来源的Prosolv EASYtab(JRS Pharma)赋形剂复合物和一种商业来源的E2/NETA片剂703(Breckenridge Pharmaceutical Inc.)。通过向模具A2310的凹模中依次填入：(1)80mg EASYtab，(2)一个E2/NETA片剂(3)80mg EASYtab和(3)529mg噁拉戈利颗粒，随后压制成最终片剂，分别制备双层片剂700。

表10：实施例5片剂的组成

/>

表11：在实施例5中使用的熔融颗粒的挤出机温度设置

实施例6：噁拉戈利和E2/NETA胶囊。如在图2中所示。

如在图2中所示，实施例6的胶囊提供易于患者吞咽且制造更简单的表现形式。根据在图14中所示的工艺制备胶囊。该制剂允许噁拉戈利/E2/NETA的合乎需要的共同施用，这又提供在噁拉戈利E2和NETA的治疗效果和安全效果之间期望的平衡。GnRH拮抗剂(诸如噁拉戈利)的外源性添加调节可能产生某些不良作用的激素。这些不良作用可以通过E2/NETA的适当剂量和制剂的施用得到有效抵消，所述E2/NETA与噁拉戈利一起提供，使得所述患者不会受到噁拉戈利施用的竞争性拮抗作用的负面影响。该胶囊的组成显示在表12中。预成型的E2/NETA片剂134在实施例6的胶囊中的应用避免了雌二醇(E2)激素的进一步处理。

表12：实施例6胶囊的组成

实施例7：在胶囊中的噁拉戈利片剂。如在图8中所示。

如前文所述(参见实施例1)制备噁拉戈利颗粒。此外，根据在图15中所示的工艺制备胶囊。

表13：实施例7噁拉戈利片剂的组成

a：

实施例8：在胶囊中的噁拉戈利熔融颗粒和E2/NETA片剂。如在图9中所示。

根据在图16中所示的工艺制备含有噁拉戈利熔融颗粒901和E2/NETA片剂903的胶囊900。将在尺寸00胶囊901中的实施例6和一个E2/NETA片剂

实施例9A：实施例1-8的溶出试验

无定形噁拉戈利的胶凝性能在含有噁拉戈利和E2/NETA二者的制剂中产生不可预测性。尚不清楚噁拉戈利在抗胶凝剂诸如碳酸钠存在下如何与E2/NETA相互作用。

在37.5±0.5℃在900mL的0.05M pH 6.8磷酸盐缓冲液中使用USP设备2在50rpm试验了实施例1-8的噁拉戈利剂型的体外溶出，如表15-25所示。通过HPLC分析滤液。用多波长检测器分别在310、220或241nm处测定噁拉戈利、E2和NETA。

表15：实施例1的溶出数据(平均值±SD)。如在图4A中所示。

表16：实施例2的溶出数据(平均值±SD)。如在图4B中所示。

表17：实施例3-1的溶出数据(平均值±SD)。如在图5中所示。

表18：实施例3-2的溶出数据(平均值±SD)。如在图5中所示。

表19：实施例3-3的溶出数据(平均值±SD)。如在图5中所示。

表20：实施例3-4的溶出数据(平均值±SD)。如在图5中所示。

表21：实施例4的溶出数据(平均值±SD)。如在图6中所示。

表22：实施例5的溶出结果(平均值±SD)。如在图7中所示

表23：实施例6的溶出数据(平均值±SD)。如在图2中所示

表24：实施例7的噁拉戈利溶出数据(平均值±SD)。如在图8中所示

表25：实施例8的溶出数据(平均值±SD)。如在图9中所示

实施例9B：实施例6的溶出试验

使用900mL的0.05M磷酸钠缓冲液(pH 6.8，保持在37℃)，使用USP设备1在100rpm试验了实施例6的噁拉戈利剂型的体外溶出。测量所示的溶出释放，并且在各个时间间隔的释放显示在表26和图29A(噁拉戈利释放)、29B(E2释放)和29C(NETA释放)中。通过HPLC分析滤液。通过多波长检测器分别在310、220或241nm处测定噁拉戈利、E2和NETA。

表26：实施例6的溶出数据(平均值±SD)。如在图29A、29B和29C中所示，n＝6。

实施例10：剂型和施用

药物递送系统100包括标有“AM”126的晨间胶囊102。胶囊102为白色和黄色，并包括另外的识别标记“EL300”。胶囊102包括约300mg噁拉戈利、约1 mg雌二醇和约0.5 mg醋酸炔诺酮。胶囊104标有“PM”，为白色和浅蓝色，并且也标有“EL300”。在某些实施例中，胶囊104可以包括约300 mg噁拉戈利。每个胶囊102、104应该在每天的大约同一时间每天口服施用(例如，早上服用102，且在晚上服用胶囊104)。在一个实施方案中，每个胶囊可以与或不与食物一起服用，并且可以每天施用胶囊持续约48个月。在另一个实施方案中，每个胶囊可以与或不与食物一起服用，并且可以每天施用胶囊持续约60个月。在另一个实施方案中，每个胶囊可以与或不与食物一起服用，并且可以每天施用胶囊持续约72个月。在另一个实施方案中，每个胶囊可以与或不与食物一起服用，并且可以每天施用胶囊持续约6个月、约12个月、约12-24个月、约24-36个月、约36-48个月、约48-60个月或约60-72个月。可以基于骨矿物质密度损失或任何其它不良作用的评估而延长治疗持续时间，例如，如果一名女性被治疗24个月的持续时间，并且继续具有积极的收益-风险特性，则可以将治疗持续时间延长至36个月或更长时间。为了继续治疗，可以使用任何合适的方法评估骨矿物质密度损失，包括放射摄影技术例如DXA扫描。如果患者漏服一次剂量，应指导患者在原定服药时间的4小时内服用漏服的剂量，并且他们可以在通常的时间服用下一次剂量。但是，如果距通常服用的错过剂量已经超过4小时，则患者不应服用错过的剂量并在通常时间服用下一次剂量。每天只应服用一粒晨间胶囊和一粒晚间胶囊。

实施例11：不良反应临床试验经验

在两项随机、双盲、安慰剂对照研究[UF-1(NCT02654054)和UF-2(NCT02691494)]中评价了实施例10的系统的安全性，其中790名绝经前女性接受噁拉戈利、噁拉戈利300mg每天两次或安慰剂持续6个月。噁拉戈利300mg每天两次被包括作为参考组，以表征雌二醇/醋酸炔诺酮(E2/NETA)对安全性和效力的影响。在UF-1或UF-2中完成6个月治疗期并符合合格性标准的女性进入不受控制的为期6个月的盲法扩展研究[UF-EXTEND(NCT02925494)]，总治疗时间长达12个月，接受噁拉戈利或噁拉戈利300mg每天两次。

常见不良反应

在UF-1和UF-2中用实施例10的系统治疗的女性最常报告的不良反应(至少10％的发生率)是热潮红和/或盗汗(参见表A1)。在UF-1和UF-2中在9.6％(n＝38)的用噁拉戈利治疗的女性中发生因任何不利事件引起的中断治疗，接受安慰剂的女性为6.6％(n＝13)。在≥5％的接受实施例10的系统的女性中报告并且以比安慰剂更大的频率报告的不良反应显示在表A1中。

表A1：在研究UF-1和UF-2中在至少5％的接受实施例10的系统的具有子宫肌瘤的女性中发生并且以比安慰剂更大的发生率发生的不良反应

在研究UF-1和UF-2中，在9.6％(n＝38)的用实施例10的系统治疗的女性中和在6.6％(n＝13)的接受安慰剂的女性中发生因任何不良反应而中断治疗。

不太常见的不良反应

在研究UF-1和UF-2中，在实施例10系统组中以≥3％且＜5％报告并且发生率高于安慰剂组的不良反应包括：性欲减退、关节痛、高血压、脱发、情绪波动、腹胀、经血过多、流感、上呼吸道感染、呕吐和体重增加。在扩展试验(研究UF-EXTEND)中最常报告的不良反应与安慰剂对照试验中的不良反应相似。

骨质流失

通过双能X-射线吸收测量法(DXA)评估实施例10的系统对BMD的影响。在研究UF-1和UF-2中，与安慰剂相比，在用实施例10的系统治疗的女性中BMD有更大的降低。与接受安慰剂的女性相比，接受实施例10的系统的女性在第6个月和第12个月的腰椎BMD从基线的平均变化分别为-0.6％和-1.5％，如表A2所示。

表A2：在UF-1和UF-2中在第6个月腰椎BMD从基线的百分比变化

在扩展研究UF-EXTEND中，用实施例10的系统连续治疗12个月，观察到持续的骨质流失。在研究UF-1和UF-2中在治疗第6个月以及在研究UF-EXTEND中在治疗第12个月经历腰椎、全髋或股骨颈的大于8％BMD下降的女性的比例呈现于表A3中。

表A3：在研究UF-1、UF-2和UF-EXTEND中在具有子宫肌瘤的女性中具有大于8％BMD下降的对象百分比

为了评估恢复，对接受实施例10的系统连续治疗长达12个月并且随后在停止治疗后随访另外12个月的女性分析腰椎BMD随时间的变化(图19)。在实施例10的系统停止以后12个月，分别在24％、32％和38％的女性中观察到在脊柱、全髋和股骨颈处的持续骨质流失。在这些女性中，除一名女性外，所有女性具有≤3％的腰椎BMD下降，并且所有女性具有在任一髋部位处的≤5％下降。分别观察到在31％、36％和24％的用实施例10的系统治疗12个月以后的骨质流失女性中，在脊柱、全髋和股骨颈处骨质流失的完全恢复。其余女性具有部分恢复，并且在这些女性中达到最大恢复的时间未知。

总体而言，与没有E2/NETA的单独300mg每天两次(BID)噁拉戈利相比，E2/NETA在当前300mg每天两次(BID)噁拉戈利制剂(实施例10的系统)中的存在减少了BMD损失。

自杀观念、自杀行为和情绪障碍的恶化

在安慰剂对照试验(研究UF-1和UF2)中，实施例10的系统与不良情绪变化有关。与安慰剂组中的1％相比，在3％的接受实施例10的系统的女性中报告了抑郁、抑郁心境和/或哭泣。

肝转氨酶升高

在研究UF-1和UF-2中，在1.1％(4/379)的接受实施例10的系统的女性中发生了无症状的血清ALT升高至参考上限(ULN)范围的至少3倍，在每天两次接受300mg噁拉戈利的女性中为2.2％(4/184)，接受安慰剂的女性没有发生。报道了ALT升高达ULN的8倍。没有报告胆红素同时升高。

脂质参数的变化

在UF-1和UF-2中在实施例10的系统治疗期间，注意到总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、血清甘油三酯和载脂蛋白B的增加。在UF-1和UF-2中，16.7％和0％的在基线时具有轻度升高的LDL-C(130-159mg/dL)的女性对象在分别使用实施例10的系统和安慰剂治疗期间具有达到190mg/dL或更高的LDL-C浓度增加，接受安慰剂的女性都没有这样的LDL-C增加。在UF-1和UF-2中，1.5％和5.6％的在基线时具有轻度升高的血清甘油三酯(150-300mg/dL)的对象在分别使用实施例10的系统和安慰剂治疗期间具有达到高于500mg/dL的血清甘油三酯增加。在用实施例10的系统治疗期间测得的最高血清甘油三酯浓度为852mg/dL。在接受实施例10的系统的女性中，脂质变化是可逆的，并且升高的脂质水平在治疗停止后3个月内恢复到接近基线水平。在临床试验中无胰腺炎病例被报告。

在用实施例10的系统治疗6个月停止以后，对于UF-1，39.0％、687.8％和732.9％的女性分别在1、2和6个月内报告了月经恢复；且对于UF-2，39.0％、84.75％和91.52％的女性分别在1、2和6个月内报告了月经恢复。在用实施例10的系统(UF-1或UF2，然后UF-EXTEND)治疗12个月以后，在UF-EXTEND中的第二个6个月治疗期间，实施例10的系统的闭经发生率为每月60.0％至71.6％，并且40.8X％、79.3X％和89.7X％的女性分别在停止治疗后1、2和6个月内报告了月经恢复。没有恢复月经的对象是否过渡到围绝经期-绝经后(peri-postmenopausal)状态尚不清楚。

子宫内膜效应

在UF-1、UF-2和UF-EXTEND中，在第6个月进行子宫内膜活组织检查。在用实施例10的系统治疗的女性中没有异常活组织检查发现，包括没有子宫内膜增生或癌症。基于超声，在UF-1和UF-2中实施例10的系统的治疗导致平均子宫内膜厚度从基线到第6个月减小(-1.65mm)。

实施例12：药物相互作用

实施例10的系统影响其它药物的可能性

噁拉戈利是一种弱至中度的细胞色素P450(CYP)3A)诱导剂。与实施例10的系统共同施用可以降低作为CYP3A底物的药物的血浆浓度。噁拉戈利是CYP2C19的弱抑制剂。与实施例10的系统共同施用可以增加作为CYP2C19底物的药物(例如，奥美拉唑和埃索美拉唑)的血浆浓度([参见表A5)]。

噁拉戈利是外排转运蛋白P-糖蛋白(P-gp)的抑制剂。与实施例10的系统共同施用可以增加作为P-gp底物的药物(例如，地高辛)的血浆浓度([参见表A5])。

药物相互作用-实施例和临床管理

在表A5中总结了实施例10的系统的共同施用对伴随药物浓度的影响以及伴随药物对实施例10的系统的影响以及这些药物相互作用的临床建议。

表A5：药物相互作用：实施例10的系统对其它药物的影响

实施例13：在特定人群中使用

在妊娠早期向实施例10的系统的暴露可能增加早期妊娠丢失的风险。在孕妇中禁忌使用实施例10的系统。如果在治疗期间妊娠，则应停止实施例10的系统。当妊娠大鼠和兔在器官形成期口服噁拉戈利时，在最大推荐人剂量(MRHD)的12倍的剂量，在妊娠大鼠中观察到着床后丢失。在兔中在4和7倍MRHD的剂量观察到自然流产和整窝丢失。对于大鼠和兔，在暴露于分别高达MRHD的25倍和7倍时，胎儿没有结构异常。

人数据

在3期子宫肌瘤临床试验中，在453名接受实施例10的系统的女性中有一人妊娠。所述妊娠导致自然流产，并估计胎儿对实施例10的系统的暴露发生在妊娠的前18天期间。

动物数据

在大鼠和兔中进行胚胎胎儿发育研究。在器官形成期间(大鼠妊娠第6-17天和兔妊娠第7-20天)，将噁拉戈利通过经口管饲法以0、300、600和1200mg/kg/天的剂量施用给妊娠大鼠(25只动物/剂量)，并以0、100、150和200mg/kg/天的剂量施用给兔(20只动物/剂量)。在大鼠中，在所有剂量均存在母体毒性，并包括六例死亡以及体重增加和食物消耗的减少。在中剂量组中存在着床后丢失增加，所述剂量基于AUC为MRHD的12倍。在兔中，在最高母体毒性剂量(基于AUC为MRHD的7倍)观察到三次自然流产和一次整窝丢失。在较低的非母体毒性剂量150mg/kg/天(这是MRHD的4倍)，发生一次整窝丢失。即使在有母体毒性存在下，在任一物种中试验的任何剂量水平均未出现胎儿畸形。

在试验的最高剂量，大鼠和兔的暴露边界分别是MRHD的25倍和7倍。但是，因为噁拉戈利与大鼠促性腺素释放激素(GnRH)受体的结合较差(比与人GnRH受体的结合低约1000倍)，因此大鼠研究不可能鉴定噁拉戈利对胚胎胎儿发育的药理学介导作用。大鼠研究仍有望提供关于噁拉戈利的潜在非靶点相关作用的信息。在大鼠的产前和产后发育研究中，从妊娠第6天到哺乳第20天，在饮食中提供噁拉戈利以达到0、100和300mg/kg/天(每个剂量组25只)的剂量。没有母体毒性的证据。在最高剂量，两只雌亲具有整窝丢失，且一只未能分娩。从出生到产后第4天，幼崽存活率下降。幼崽具有较低的出生体重，并在300mg/kg/天的整个断奶前阶段中观察到较低的体重增加。在300mg/kg/天，较小的身体大小和对惊吓应答的影响与较低的幼崽体重有关。断奶后生长、发育和行为终点不受影响。在100和300mg/kg/天(47和125ng/mL)，在哺乳第21天大鼠中的母体血浆浓度分别是在MRHD时在人中的最大噁拉戈利浓度(Cmax)的0.04倍和0.1倍。因为在大鼠中达到的暴露远低于人MRHD，因此该研究不能预测在人中可能更高的哺乳暴露。

哺乳

风险总结

不推荐在哺乳期使用实施例10的系统。关于实施例10的系统在人乳中的存在、对母乳喂养儿童的影响或对产奶量的影响的信息有限。

数据

没有关于噁拉戈利或其代谢物在人乳中的存在、对母乳喂养儿童的影响或对产奶量的影响的信息。已证明给哺乳期女性施用雌激素会降低母乳的数量和质量。在接受雌激素和孕激素组合的女性的母乳中已经鉴定出可检测量的雌激素和孕激素。关于噁拉戈利在乳中的排泄，没有足够的动物数据。应考虑母乳喂养的发育和健康益处以及母亲对实施例10的系统的临床需要以及实施例10的系统或潜在母体状况对母乳喂养的婴儿的任何潜在不利影响。

实施例14：临床药理学

作用机理

实施例10的系统组合了噁拉戈利(一种GnRH受体拮抗剂)和雌二醇/醋酸炔诺酮(E2/NETA)，即雌激素和孕激素的一种外源性组合。噁拉戈利通过竞争性结合垂体中的GnRH受体来抑制内源性GnRH信号传递。雌激素诸如E2通过结合雌激素应答组织中的核受体而发挥作用。孕激素诸如NETA增强细胞的分化并通常如下对抗雌激素的作用：降低雌激素受体水平，增加雌激素局部代谢为活性较低的代谢物，或诱导减弱对雌激素的细胞应答的基因产物。孕激素通过结合特定的孕酮受体在靶细胞中发挥其作用，所述孕酮受体与靶基因中的孕酮应答元件相互作用。

药代动力学

对促性腺素和卵巢激素的影响。噁拉戈利的施用导致黄体生成素(LH)和促卵泡激素(FSH)的剂量依赖性抑制，从而导致卵巢性激素、雌二醇和孕酮的血液浓度降低。E2/NETA组分补充内源性雌激素和孕酮。在对患有子宫肌瘤的女性施用实施例10的系统6个月的3期试验中，LH和FSH分别为大约0.40至0.70mIU/mL和1.8至2.5mIU/mL，导致大约42至51pg/mL的雌二醇中值浓度和大约0.37至0.38nM的孕酮中值浓度。

在绝经前健康女性对象的多递增剂量研究中，施用噁拉戈利150mg每天一次(QD)或100、200、300或400mg每天两次(BID)或安慰剂持续21天。在第1天第一剂施用后数小时内快速地实现了性激素的剂量依赖性抑制，并持续到第21天，使用200mg每天两次或更高的噁拉戈利剂量实现了最大E2抑制。在噁拉戈利剂量≥100mg每天两次，P浓度在整个21天的给药期间保持在无排卵水平。还观察到FSH和LH的剂量依赖性抑制，分别在300mg每天两次和200mg每天两次的噁拉戈利剂量达到最大或接近最大抑制。与安慰剂相比，LH和FSH受到抑制，但是，除150mg每天一次组外，在所有组中的LH抑制都比FSH抑制更显著。当停止噁拉戈利施用时，LH和FSH水平在最后一剂后24小时内上升，并且E2水平在施用最后一剂后24小时开始上升。在一项开放标签研究中在健康成年绝经前女性中评价了单独的噁拉戈利或与激素反加疗法剂量的

在3个月治疗阶段中，每周三次进行激素取样，以剂量依赖性的方式观察到促性腺素和卵巢激素的抑制。在150mg每天一次剂量观察到的平均E2水平为大约40至50pg/mL，这与部分E2抑制一致。另一方面，并且与之前的研究一致，使用200mg每天两次和300mg每天两次方案观察到接近最大抑制，平均E2水平为大约20至40pg/mL。但是，当将所述剂量的Activella与噁拉戈利300mg每天两次方案一起施用时，由于外源性E2施用，平均E2水平似乎增加到略高于用150mg每天一次方案观察到的水平。

对排卵的影响

在对健康女性的实施例10的系统的3个月经周期研究中，大约10％排卵。

心脏电生理学

在一项随机的、安慰剂对照的和阳性对照的、开放标签的、单剂量、交叉的彻底QTc研究中，在48名健康的成年绝经前女性中评价了噁拉戈利对QTc间期的影响。在给予1200mg单剂量的女性中的噁拉戈利浓度是每天两次给予300mg噁拉戈利的女性中的浓度的9倍。没有临床相关的QTc间期延长。

药代动力学

实施例10的系统在健康对象中的药代动力学性能总结于表A6中。在表A7中总结了在禁食条件下的稳态药代动力学参数。

表A6：实施例10的系统在健康对象中的药代动力学性能

表A7(a)：实施例10的系统的平均(％CV)药代动力学参数

表A7(b)：实施例10的系统的平均(±SD)药代动力学参数，90％置信区间在0.8-1.25的平均Cmax或AUC比率附近

表A7(c)：在实施例10的系统的噁拉戈利、E2和NETA的Cmax和AUC的平均值附近的95％置信区间，以及几何平均值的80-125％

表A7(d)：描绘了实施例10的系统的平均Cmax和平均AUCτ的80％-125％。

特定人群

肾损害

噁拉戈利暴露(Cmax和AUC)未因肾损害而改变。与肾功能正常的女性相比，噁拉戈利平均血浆暴露在患有中度至重度或末期肾病的女性(包括接受透析的女性)中相似。尚未研究肾损害对E2/NETA的药代动力学的影响。

具有肝损害的患者

噁拉戈利暴露(Cmax和AUC)在肝功能正常的女性和患有轻度肝损害的女性之间是相似的。患有中度和重度肝损害的女性中的噁拉戈利暴露分别是肝功能正常女性的暴露的大约3倍和7倍。尚未研究肝损害对E2/NETA的药代动力学的影响。

种族或族群

未观察到噁拉戈利的药代动力学在白人和黑人对象之间或在西班牙裔和其它人之间的具有临床意义的差异。噁拉戈利的药代动力学在日本人和中国汉族对象之间没有临床意义的差异。尚未研究种族/族群对E2/NETA的药代动力学的影响。

体重/身体质量指数

体重或身体质量指数不影响噁拉戈利的药代动力学。尚未研究体重/身体质量指数对E2/NETA的药代动力学的影响。

药物相互作用研究

使用噁拉戈利和其它可能共同施用的药物以及通常用作药代动力学相互作用的探针的药物进行药物相互作用研究。表8和9总结了当将噁拉戈利与这些药物共同施用时的药代动力学作用。

表A8：药物相互作用：在共同施用的药物存在下噁拉戈利的药代动力学的变化

当将300mg噁拉戈利与罗舒伐他汀(20mg每天一次)、舍曲林(25mg每天一次)或氟康唑(200mg单剂量)共同施用时，没有观察到噁拉戈利暴露的临床上显著的变化。尚未研究共同施用的罗舒伐他汀、舍曲林或氟康唑对E2/NETA的影响。

表A9：药物相互作用：在噁拉戈利存在下共同施用的药物的药代动力学变化

当与300mg噁拉戈利每天两次共同施用时，未观察到舍曲林、氟康唑、安非他酮或透皮贴剂E2/NETA 0.51/4.8mg暴露的临床上显著的变化。

药物基因组学

噁拉戈利的处置肝脏摄取日期(Disposition Hepatic uptakedate)涉及OATP1B1转运蛋白。在具有编码OATP 1B1的基因的两个降低的功能等位基因(SLCO1B1 521T＞C)的患者组中已经观察到更高的噁拉戈利血浆浓度(这些患者可能具有减少的噁拉戈利的肝脏摄取；并因此具有更高的血浆噁拉戈利浓度)。该SLCO1B1 521 C/C基因型的频率在大多数种族/族群中通常小于5％。与具有正常转运蛋白功能(即，SLCO1B1 521T/T基因型)的女性相比，预期具有该基因型的女性患者具有约2倍的更高的噁拉戈利平均浓度。尚未在具有编码OATP 1B1的基因的两个降低的功能等位基因(SLCO1B1 521T＞C)的对象中充分评价噁拉戈利的不良作用。在一个实施方案中，对于具有编码OATP 1B1的基因的两个降低的功能等位基因(SLCO1B1 521T＞C)的患者的临床管理，噁拉戈利的剂量可以减少至原始剂量的约50％以实现每天一次噁拉戈利的平均浓度。因此，对于具有编码OATP 1B1的基因的两个降低的功能等位基因的患者的临床管理，噁拉戈利剂量可以减至原始剂量的一半，给药间隔可以从每天两次减少到每天一次，或者给药可以从每天给药减少到每隔一天给药。

实施例15：非临床毒理学

噁拉戈利

在小鼠(50、150或500mg/kg/天)和大鼠(150、300或800mg/kg/天)中通过饮食途径施用噁拉戈利进行的两年致癌性研究揭示，直到基于AUC的11.9倍MRHD，小鼠的肿瘤没有增加。在大鼠中，在高剂量(7.7至8.1倍MRHD)，甲状腺(雄性和雌性)和肝脏(仅雄性)肿瘤增加。大鼠肿瘤可能是物种特异性的，并且与人的关联性可忽略不计。在一系列试验中，噁拉戈利不是遗传毒性的或致突变的，所述试验包括体外细菌回复突变测定、在L5178Y小鼠淋巴瘤细胞中在胸苷激酶(TK±)基因座处的体外哺乳动物细胞正向突变测定、以及体内小鼠微核测定。在对大鼠进行的一项生殖研究中，噁拉戈利在任何剂量(50、150或300mg/kg/天)均对生殖没有影响。基于AUC，与雌性大鼠中300mg/kg/天的最高剂量相比，女性MRHD的暴露倍数为约2.9倍。但是，因为噁拉戈利对大鼠中GnRH受体的低亲和力并且因为对生殖的影响最可能通过GnRH受体介导，所以这些数据与人具有低关联性。

E2/NETA

天然的和合成的雌激素在某些动物物种中的长期连续施用会增加乳腺癌、子宫癌、宫颈癌、阴道癌、睾丸癌和肝癌的频率。

实施例16：临床研究

在两项随机、双盲、安慰剂对照研究[UF-1(NCT02654054)和UF-2(NCT02691494)]中证实了实施例10的系统在控制与子宫肌瘤相关的月经过多(HMB)中的效力，在所述研究中，790名具有至少两个大于80mL月经失血(MBL)(通过碱羟高铁血红素(AH)方法进行评估，这是一种客观的、经过验证的量化卫生用品上的MBL体积的办法)的月经周期的绝经前女性接受实施例10的系统或安慰剂持续6个月。每项研究还包括噁拉戈利300mg每天两次参考组以表征E2/NETA对效力和安全性的影响。在UF-1和UF-2中，中位年龄为43岁(范围为25至53岁)；68％的女性是黑人或非洲裔美国人，29％是白人，且3％是其它种族；通过经阴道和经腹超声(TVU/TAU)和/或MRI评价，16％的女性在基线时患有子宫肌瘤和并存的子宫腺肌病；在基线时在83.8mL至1207.1mL范围内的MBL；通过TVU/TAU在71.6cm

月经失血

两项研究的主要终点是获得成功治疗的女性的比例，所述成功治疗定义为达到如下两点：1)在最后一个月小于80mL的MBL体积，和2)从基线到最后一个月50％或更大的MBL体积减少。在基线时的MBL定义为来自至少2个＞80mL的筛查月经周期的总MBL体积的平均值。最后一个月定义为最后一次治疗访问日期或最后一次给药日期之前的最后28天且包括当天。与安慰剂相比，更高比例的用实施例10的系统治疗的女性获得成功治疗(参见表A10)。

表A10：在研究UF-1和UF-2中获得成功治疗的女性的比例

MBL体积的变化

与安慰剂相比，实施例10的系统在第1个月到第6个月减少了从基线的平均MBL体积(参见图20和21)。在研究UF-1中，实施例10的系统的平均基线MBL为238.0mL，且安慰剂的为255.3mL。在研究UF-2中，实施例10的系统的平均基线MBL为2298.5mL，且安慰剂的为254.3mL。与服用安慰剂的女性相比，服用实施例10的系统的女性在UF-1和UF-2两项研究中从基线到最后一个月的MBL体积具有显著的平均值降低(研究UF-1：实施例10的系统为-176.7mL和安慰剂为0.81mL；研究UF-2：实施例10的系统为-168.89mL和安慰剂为-4.3mL)。

出血的抑制

在研究UF-1和UF-2中，与分别4％和5％的接受安慰剂的女性相比，更大比例(分别57％和61％)的接受实施例10的系统的女性在最后一个月经历了出血抑制，其定义为无出血(但允许点滴)。

血红蛋白(Hgb)

超过90％的具有基线Hgb≤10.5g/dL的女性补充了铁剂。在研究UF-1和UF-2中，与用安慰剂治疗的女性相比，更大比例的用实施例10的系统治疗的具有基线Hgb≤10.5g/dL的贫血女性实现了从基线到第6个月≥2g/dL的Hgb增加(参见表A11)。

表A11：具有基线Hgb≤10.5g/dL和在第6个月≥2g/dL的Hgb增加的女性的比例

买施例B1

不同噁拉戈利制剂的基于PBPK模型的虚拟生物等效性评估

噁拉戈利被批准以150mg每天一次和200mg每天两次的剂量用于治疗与子宫内膜异位症相关的中度至重度疼痛，滚压(RC2)片剂被用作商业制剂。正在子宫内膜异位症3期试验中评价噁拉戈利200mg和雌二醇(E2)1mg/醋酸炔诺酮(NETA)0.5mg的组合产品。3期研究产品由与E2/NETA片剂共同施用的噁拉戈利200mg片剂组成，而提议的商业产品由噁拉戈利200mg熔融造粒(MG)片剂和E2/NETA片剂作为固定剂量组合(FDC)晨间胶囊和噁拉戈利200mg MG晚间胶囊组成。使用USP I(篮式)设备进行的溶出试验显示，3期和待上市(TBM)胶囊的体外溶出曲线不同，因此需要评价关于体内暴露的生物等效性(BE)。基于生理学的药代动力学(PBPK)建模与各种制剂的体外溶出数据一起用于进行虚拟BE模拟，以便在不进行临床BE研究的情况下证明模拟的生物等效暴露。

方法

用临床PK和药物-药物相互作用(DDI)数据验证的先前开发的用于噁拉戈利的PBPK模型(Simcyp V17)用作基础模型(参见Chiney等人，2019，ClinicalPharmacokinetics)。使用机械ADAM(高级溶出和吸收模型，Advanced Dissolution&Absorption Model)模块(其捕获药物在胃肠道的不同区域中的溶出和吸收)，通过整合噁拉戈利制剂的体外溶出数据来更新PBPK模型。使用USP-I设备在100RPM在900mL的0.05M磷酸钠(pH 6.8)中进行相关制剂的溶出试验。使用来自两项临床生物等效性研究的临床数据对包含体外数据的PBPK模型进行了外部验证，其中针对不同适应症的参考RC2片剂评价了300mg剂量的噁拉戈利胶囊。将模型预测的在虚拟健康女性人群中的暴露(Cmax和AUC)与来自BE研究的每种制剂的临床观察结果进行了对比。将模型预测的试验胶囊制剂的Cmax和AUC相对于参考(RC2)片剂的暴露比率也与临床观察结果进行了对比。经临床验证的PBPK模型用于以交叉方式模拟虚拟生物等效性试验，以对比噁拉戈利200mg胶囊和200mg RC2片剂。对不同的虚拟对象进行了100次虚拟BE试验，以评价场合间或试验间变化性对制剂的生物等效性的影响。

结果

与来自BE研究的临床观察结果相媲美，PBPK模型预测了300mg片剂(RC2)和300mg胶囊制剂的暴露，预测误差小于25％。将试验制剂与参考制剂进行对比的相对BE比率的模型预测也与来自BE研究的临床数据相媲美。这些BE研究结果未用于模型校准或验证，并因此用作PBPK模型预测的外部验证。这为使用它们的体外溶出数据作为输入以使用PBPK模型预测临床上未经试验的制剂的暴露提供了信心。基于虚拟BE试验模拟的结果，与参考RC2制剂相比，200mg剂量的两种胶囊制剂均符合0.80-1.25的生物等效性标准。试验制剂对参考制剂的Cmax和AUC比率都是生物等效的，预计Cmax和AUC比率的几何平均值分别为0.9和0.95。暴露比率的90％预测区间也在BE标准内。使用不同虚拟对象进行的多次试验模拟的结果也证实，所有虚拟试验的暴露比率的几何平均值和90％置信区间均符合BE标准。

结论

该新工作组合了不同制剂的体外和临床数据，使用PBPK建模进行虚拟BE模拟来代替临床试验。来自临床验证的PBPK模型的虚拟BE模拟结果用于证明噁拉戈利的TBM制剂可能导致与临床试验制剂相似的暴露，并证明体内生物等效性豁免请求的合理性。该分析还表明，渗透性而非溶解度是噁拉戈利吸收的决定因素，尽管体外溶出曲线不同，但产生生物等效的体内暴露。该工作证明了在新制剂的开发和评价中组合体外和计算机上的数据的价值。

实施例B2

评估噁拉戈利固定剂量组合产品的生物等效性中的临床药理学挑战

正在开发噁拉戈利用于治疗与子宫肌瘤(UF)相关的月经过多(HMB)。正在UF 3期试验中进行研究的研究药物产品是与雌二醇/醋酸炔诺酮(E2/NETA)1mg/0.5mg每天一次片剂共同施用的噁拉戈利300mg每天两次碾压2(RC2)片剂。为了患者依从性和便利性，提出的待上市(TBM)的制剂是一种固定剂量组合(FDC)胶囊，其由噁拉戈利/E2/NETA 300/1/0.5mg(用于晨间剂量)和噁拉戈利300mg胶囊(用于晚间剂量)组成。两种制剂表现出不同的体外溶出曲线，表明可能不同的体内释放特征。研究的目的是评估(1)在绝经后健康女性中，TBM噁拉戈利FDC晨间胶囊制剂相比于与E2/NETA片剂共同施用的噁拉戈利RC2片剂的BE；(2)在绝经前健康女性中，TBM噁拉戈利晚间胶囊制剂相比于噁拉戈利RC2片剂的BE；和(3)食物(高脂肪餐)对噁拉戈利胶囊的生物利用度的影响。

方法

目前的研究包括两个独立的大型1期BE研究。第一个是随机、单中心、单剂量、四序列、两周期/三周期、交叉、1期BE研究。在健康的绝经前女性(N＝57)中进行该研究以评估噁拉戈利300mg胶囊(试验产品；T)和噁拉戈利300mg RC2片剂(参考产品；R)之间的BE，以及食物对噁拉戈利胶囊的生物利用度的影响。在研究日在给药之前和直到给药之后24小时收集用于噁拉戈利测定的系列血液样品。

在健康的绝经后女性(N＝167)中进行单独的随机、多中心、单剂量、四序列、两周期/三周期、交叉、1期BE研究，以评估噁拉戈利/E2/NETA 300/1/0.5mg FDC胶囊(T)与噁拉戈利300mg RC2片剂(与E2/NETA 1/0.5mg片剂(R)共同施用)之间的BE。还评价了食物对噁拉戈利FDC胶囊的生物利用度的影响。在研究日在给药之前和直到给药之后72小时收集用于噁拉戈利、总雌酮和炔诺酮测定的系列血液样品。

对于两项BE研究，使用SAS软件(Certara，Princeton，NJ，美国)进行非房室分析(NCA)。为BE评估计算最大观察到的血浆浓度(Cmax)和从时间零点至无穷大的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-inf)的T/R的几何平均比率(GMR)(90％置信区间[CI])。通过评估噁拉戈利胶囊(噁拉戈利胶囊和FDC胶囊二者)在禁食和进食条件下的相对生物利用度(90％置信区间)来评价食物影响。

结果

对于单独噁拉戈利研究，在禁食条件下噁拉戈利Cmax和AUC0-inf的T/R的GMR(90％CI)分别为0.87(0.81-0.94)和0.97(0.93-1.01)，表明噁拉戈利300mg胶囊是与噁拉戈利300mg RC2片剂生物等效的。在高脂肪早餐后施用噁拉戈利300mg胶囊后，噁拉戈利Cmax和AUC0-inf分别降低了40％和28％。与禁食条件相比，Tmax延迟了大约1小时。基于暴露-应答分析，食物对噁拉戈利相对生物利用度的影响在临床上不相关。

对于噁拉戈利FDC研究，噁拉戈利、基线调整的总雌酮和炔诺酮的Cmax的T/R的GMR(90％CI)分别为0.91(0.87-0.95)、1.02(0.96-1.08)、1.12(1.08-1.15)，而在禁食条件下噁拉戈利、基线调整的总雌酮和炔诺酮的AUC0-inf的T/R的GMR(90％CI)分别为0.97(0.95-1.00)、0.93(0.87-1.00)、0.96(0.94-0.98)。另外的激素分析物也达到了BE标准。这些发现表明，噁拉戈利/E2/NETA 300/1/0.5mg FDC胶囊是与和1/0.5mg E2/NETA片剂共同施用的噁拉戈利300mg RC2片剂生物等效的。在高脂肪早餐后施用噁拉戈利/E2/NETA 300/1/0.5mg FDC胶囊以后，与禁食条件下的暴露相比，噁拉戈利Cmax和AUC0-inf分别降低了36％和25％。

结论

BE研究的结果表明，TBM噁拉戈利FDC(噁拉戈利/E2/NETA 300/1/0.5mg)晨间胶囊和噁拉戈利300mg晚间胶囊制剂与UF 3期临床试验制剂(共同施用的噁拉戈利300mg片剂和E2/NETA I/0.5mg片剂)是生物等效的，尽管它们的体外溶出曲线不同。食物(高脂肪餐)对TBM产品组分的影响与先前用噁拉戈利的Orilissa

应当理解，前述详细描述和附随实施例仅仅是示例性的，且不应用作对本发明的范围的限制，所述范围仅由所附权利要求和它们的等同方案限定。

对公开的实施方案的不同变化和修改对本领域技术人员显而易见。在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以做出这样的变化和修改，包括但不限于与本发明的化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、组合物、制剂或使用方法有关的那些。