一种洛索洛芬酸的合成新方法

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种洛索洛芬酸的合成新方法。

背景技术

洛索洛芬酸是非甾体抗炎药洛索洛芬钠的中间体,英文名称Loxoprofen，CAS：68767-14-6，纯品为白色粉末状固体，m.p.108.5～111℃，b.p.190～195℃，易溶于甲醇、丙酮、甲苯等有机溶剂，主要用于制造洛索洛芬钠。洛索洛芬钠与临床上同类药物相比，其特点主要体现在：更强(临床效果好)、更快(口服30分钟血浆浓度即达峰值)、更安全(副作用小)，另一类特点是适应症广，临床上可广泛用于类风湿性关节炎、腰痛、肩周炎、颈肩腕综合症等的抗炎镇痛，手术、外伤后及拔牙后的镇痛消炎和急性上呼吸道炎症的解热镇痛等。因此其中间体洛索洛芬酸已成供不应求的趋势。因此，研究其简便、经济的合成方法并使之工业化具有一定的现实意义。

目前，洛索洛芬酸的合成路线有以下几种：1984年Atsusuke Terada中报道了两种主要的合成路线，第一种是由2-(4–氯代甲基苯基)丙酸乙酯与4-环戊烯基吗啉生成，该路线存在的主要问题为以环戊酮为原料制备烯胺中间体增加了合成路线的复杂性，造成产物纯度较低，难以实现工业放大。具体合成工艺路线如下：

第二条路线是将2-(4–氯代甲基苯基)丙酸乙酯和2-乙氧羰基环戊酮先经过缩合，然后再经水解得到芬酸，这条路线是比较公认的路线，也是现行工业化的一条路线，后续唐文生等人做了一个基础的改进，以苯丙酸为原料，先经过酯化反应后得到苯丙酸乙酯，再以三氯化铝、四氯化钛作为催化剂和氯化试剂，以缩甲醛为甲基化试剂，经Blanc氯甲基化反应制2-(4-氯甲基苯基)丙酸乙酯，再依次经过缩合、水解、脱羧反应，最后碱化成盐制得洛索洛芬钠。该文献中Blanc氯甲基化反应所记载的收率为90％，远远高于其他文献的收率。然而，首先，该工艺需用到价格较贵的四氯化钛作为氯化试剂，废液难处理，环境污染性比较大，生产成本偏高；其次，其收率的计算有误，得到的产品为92g，实际收率不是90％而应该是81％；更重要的是，反应操作复杂，需要严格控制各个原料的滴加速率和反应温度，而且经过多次重复试验后发现，得到的2-(4-氯甲基苯基)丙酸乙酯的GC纯度较低，因此，该步骤实际收率并不高，并且严重影响最终产品的质量，无法得到合格的洛索洛芬钠，不具有工业化应用价值。具体合成工艺路线如下：

鉴于上述路线中出现的问题，后续很多人做了陆续的改进，徐新良等人以苯乙烯为原料，与氯化氢加成得到1-苯基-1-氯乙烷，制成格氏试剂，然后与二氧化碳反应得到2-苯基丙酸，经甲酯化制得2-苯基丙酸甲酯，经氯甲基化后得到2-(4-氯甲基)苯基丙酸甲酯，在碱性条件下与2-乙氧羰基环戊酮缩合，然后在酸性条件下水解脱羧得洛索洛芬酸，成盐制得目标化合物洛索洛芬钠。该路线的主要问题是要使用格式试剂，反应比较危险，后续因使用了氯磺酸这类难以采购的管制类药品，路线竞争力不大。具体合成工艺路线如下：

张兴贤等人使用4-甲基苯丙酸通过加入过氧化物和液溴一起得到2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯这一关键中间体，后续与2-乙氧羰基环戊酮反应缩合水解得到产物，该路线的问题是路线长，使用了较多的过氧化物，缩合反应温度高，并且后续会产生较多的废气，因此难以工业化。具体合成工艺路线如下：

吴荣贵等人优化了2-(4-溴甲基苯基)丙酸这一关键中间体的合成，使用苯丙酸溴甲基化得到这一关键中间体，后续酯化，缩合，水解成盐得到产物，解决了关键中间体的放大生产问题，但是后续的2-乙氧羰基环戊酮市场份额在逐年下降，采购来源问题大，并且反应温度较高的问题依旧没有解决，工业化难度大。具体合成工艺路线如下：

因此，有必要开发出一条原料易得、合成条件简单温和、产物收率高、同时适合工业化生产的洛索洛芬酸的合成新方法。

发明内容

为了解决上述背景技术中存在的问题，本发明提供一种洛索洛芬酸的合成新方法，其采用原料易得，价格便宜的2-甲氧羰基环戊酮与2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯作为原料，经缩合，酸性水解脱羧制得洛索洛芬酸，上述反应路线，合成条件简单温和，副产物少，三废少，绿色环保，收率高，产物纯度高，适合工业化生产。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

本发明提供一种洛索洛芬酸的合成新方法，包括如下步骤：

S1、将2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯与2-甲氧羰基环戊酮溶解在有机溶剂中，向其中加入相转移催化剂，然后缓慢滴加碱液进行缩合反应，反应结束后，加酸液中和，再进行萃取、去除溶剂，得到中间体粗品；

S2、将中间体粗品加入至酸液中进行水解反应，反应结束后，再经冷却萃取，去除溶剂，并进行析晶处理，即得到产物-洛索洛芬酸；

其反应式为：

采用上述技术方案：

本申请中采用原料易得，价格便宜的2-甲氧羰基环戊酮与2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯作为原料，两者在碱性条件下进行低温缩合反应得到中间体，再对中间体进行酸性水解脱羧制得洛索洛芬酸，上述反应路线，副产物少，三废少，绿色环保。

具体地，所述步骤S1中，有机溶剂为甲醇，相转移催化剂为四丁基溴化铵和二甲氨基吡啶，碱液为氢氧化钠-甲醇混合溶液。

具体地，所述步骤S1中，2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯、2-甲氧羰基环戊酮、相转移催化剂中的四丁基溴化铵、相转移催化剂中的二甲氨基吡啶、碱液用量的摩尔比为1：(1-2)：(0.005-0.03)：(0.01-0.04)：(1-2)。

优选地，所述步骤S1中，2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯、2-甲氧羰基环戊酮、相转移催化剂中的四丁基溴化铵、相转移催化剂中的二甲氨基吡啶、碱液用量的摩尔比为1：(1.1-1.5)：(0.01-0.02)：(0.02-0.03)：(1-1.5)。

具体地，所述步骤S1中，缩合反应温度为-5～0℃，缩合反应时间为6-8h。

具体地，所述步骤S2中，酸液为盐酸溶液。优选地，酸液为质量分数为37％的浓盐酸溶液。

具体地，所述步骤S2中，酸液与2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯用量的摩尔比为(1-10):1。

具体地，所述步骤S1和所述步骤S2中，萃取溶剂为甲苯。

具体地，所述步骤S2中，结晶溶剂为丙酮。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

本发明中，采用原料易得，价格便宜的2-甲氧羰基环戊酮与2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯作为原料，两者在碱性条件下进行低温缩合反应得到中间体，再对中间体进行酸性水解脱羧制得洛索洛芬酸，上述反应路线，合成条件简单温和，副产物少，三废少，绿色环保，收率高(产物收率在70％以上)，产物纯度高(产物纯度在99％以上)，适合工业化生产。

具体实施方式

本发明提供一种洛索洛芬酸的合成新方法，其反应式如下：

首先，将2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯与2-甲氧羰基环戊酮溶解在甲醇中，加入相转移催化剂四丁基溴化铵和二甲氨基吡啶，然后在-5～0℃缓慢滴加氢氧化钠甲醇溶液，在碱的作用下发生缩合反应，反应时间为6-8h，反应完成后加入少量盐酸调节pH至酸性，再加水，使用甲苯萃取，除去溶剂得到中间体粗品。

然后将中间体直接使用盐酸水解脱羧反应得到产物，冷却至室温使用甲苯萃取，除去溶剂，使用丙酮析晶就可以得到产物。

实施例1

一种洛索洛芬酸的合成新方法，具体反应步骤如下：

将2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯(133.90g，0.50mol)、2-甲氧羰基环戊酮(74.65g，0.55mol)、四丁基溴化铵(2.51g)、二甲氨基吡啶(1.52g)和300mL甲醇依次加入至2L反应瓶中，搅拌冷却至-5～0℃；

将氢氧化钠(21.01g，0.525mol)加入至100mL的甲醇溶液中，将两者混合均匀，在将其缓慢滴加至反应瓶内，保持反应瓶内反应液的温度小于0℃，滴加完毕后保温反应6-8h，采用HPLC(高效液相色谱仪)监测到原料基本反应完全时，相反应液中加入盐酸调节pH至5，然后再向反应液中加入800mL水和200mL甲苯萃取产物，分出有机相，将水相继续加甲苯100mL萃取一次，合并有机相，用水(500mL)洗涤两次，浓缩得淡黄色油状物，即为中间体；

将中间体直接加入浓盐酸400mL中回流水解20h后，采用HPLC(高效液相色谱仪)监测反应完全，将反应液冷却至室温，向其中加入甲苯(200mL+100mL)萃取两次，合并有机相，旋干得到粗品，粗品加入丙酮结晶，得到产物-洛索洛芬酸92.02g，收率为74.6％，HPLC检测纯度为99.65％。

实施例2

一种洛索洛芬酸的合成新方法，具体反应步骤如下：

将2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯(133.95g，0.50mol)、2-甲氧羰基环戊酮(101.80g，0.75mol)、四丁基溴化铵(1.62g)、二甲氨基吡啶(1.83g)和350mL甲醇依次加入至2L反应瓶中，搅拌冷却至-5～0℃；

将氢氧化钠(30.03g，0.75mol)加入至100mL的甲醇溶液中，将两者混合均匀，在将其缓慢滴加至反应瓶内，保持反应瓶内反应液的温度小于0℃，滴加完毕后保温反应6-8h，采用HPLC(高效液相色谱仪)监测到原料基本反应完全时，相反应液中加入盐酸调节pH至6，然后再向反应液中加入800mL水和200mL甲苯萃取产物，分出有机相，将水相继续加甲苯100mL萃取一次，合并有机相，用水(500mL)洗涤两次，浓缩得淡黄色油状物，即为中间体；

将中间体直接加入浓盐酸400mL中回流水解18h后，采用HPLC(高效液相色谱仪)监测反应完全，将反应液冷却至室温，向其中加入甲苯(200mL+100mL)萃取两次，合并有机相，旋干得到粗品，粗品加入丙酮结晶，得到产物-洛索洛芬酸89.78g，收率为72.8％，HPLC检测纯度为99.24％。

实施例3

一种洛索洛芬酸的合成新方法，具体反应步骤如下：

将2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯(133.93g，0.5mol)、2-甲氧羰基环戊酮(88.22g，0.65mol)、四丁基溴化铵(3.23g)、二甲氨基吡啶(1.22g)和300mL甲醇依次加入至2L反应瓶中，搅拌冷却至-5～0℃；

将氢氧化钠(20.02g，0.5mol)加入至100mL的甲醇溶液中，将两者混合均匀，在将其缓慢滴加至反应瓶内，保持反应瓶内反应液的温度小于0℃，滴加完毕后保温反应6-8h，采用HPLC(高效液相色谱仪)监测到原料基本反应完全时，相反应液中加入盐酸调节pH至4，然后再向反应液中加入800mL水和200mL甲苯萃取产物，分出有机相，将水相继续加甲苯100mL萃取一次，合并有机相，用水(500mL)洗涤两次，浓缩得淡黄色油状物，即为中间体；

将中间体直接加入浓盐酸300mL中回流水解21h后，采用HPLC(高效液相色谱仪)监测反应完全，将反应液冷却至室温，向其中加入甲苯(200mL+100mL)萃取两次，合并有机相，旋干得到粗品，粗品加入丙酮结晶，得到产物-洛索洛芬酸90.27g，收率为73.2％，HPLC检测纯度为99.17％。

综上，本发明中，采用原料易得，价格便宜的2-甲氧羰基环戊酮与2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯作为原料，两者在碱性条件下进行低温缩合反应得到中间体，再对中间体进行酸性水解脱羧制得洛索洛芬酸，上述反应路线，合成条件简单温和，副产物少，三废少，绿色环保，收率高(产物收率在70％以上)，产物纯度高(产物纯度在99％以上)，适合工业化生产。

以上应用了具体个例对本发明进行阐述，只是用于帮助理解本发明，并不用以限制本发明。对于本发明所属技术领域的技术人员，依据本发明的思想，还可以做出若干简单推演、变形或替换。