奥替尼啶双盐酸盐在制备抗肿瘤药物中的应用
文献发布时间:2023-06-19 13:48:08
技术领域
本发明属于医药技术领域,特别涉及奥替尼啶双盐酸盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
鼻咽癌(Nasopharyngeal carcinoma,NPC)是一种地区性的恶性肿瘤,在美国的发病率为每100,000人有0.4例,而在大多数新病例出现在中东南亚国家。此外,鼻咽癌发病率具有一定的种族及家系遗传的聚集性,例如:婆罗洲的比达友人以及印度北部的纳加人
NPC常规的治疗方法包括放疗或化疗或两者结合。在鼻咽癌高发地区,有限的放射治疗技术和手术设施阻碍了治疗的效果,导致由局部残留肿瘤,进而产生肿瘤复发,大大降低患者总生存率。更重要的是,目前人们对于NPC发病的分子基础仍然知之甚少,鉴于鼻咽部位与脑干细胞区、主要血管和神经非常接近,手术切除通常是肿瘤晚期患者最后的选择。NPC的早期无明显症状,而发病时的一些症状类似头痛、神经性面部疼痛、颈部肿块、鼻衄或鼻塞等容易和其他疾病混淆,导致误诊,造成延误治疗。目前用于晚期鼻咽癌病人的治疗药物有顺铂、5-FU、紫杉醇和吉西他滨等
奥替尼啶二盐酸盐(Octenidine dihydrochloride,OCT),又称奥替尼啶双盐酸盐,是用于皮肤粘膜和伤口的有效的防腐化合物,其结构式如式I所示:
据相关报道显示,OCT具有抗菌和消炎作用
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点与不足,提供奥替尼啶双盐酸盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的目的通过下述技术方案实现:
奥替尼啶双盐酸盐(OCT)在制备抗肿瘤药物中的应用。
所述的奥替尼啶双盐酸盐的结构式如式I所示:
所述的肿瘤包括不限于鼻咽癌、食管鳞癌、结直肠癌和肺癌等;优选为鼻咽癌。
所述的奥替尼啶双盐酸盐的有效浓度为0~5μM(不包括0);优选为0.8~ 5μM。
所述药物含有一种或多种药学上可接受的载体或辅料。
所述的辅料为缓释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂和润滑剂中的至少一种;优选为食用油;更优选为玉米油。
所述的药物可以采用本领域的常规方法进一步制成药物制剂;包括口服给药的药物制剂,如胶囊、丸剂、片剂、口服液、颗粒剂等。
奥替尼啶双盐酸盐在制备抑制鼻咽癌细胞生长和/或增殖的药物中的应用。
所述的鼻咽癌细胞包括鼻咽癌细胞CNE-1和SUNE-1中的至少一种。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果:本发明结合体外与体内实验,发现奥替尼啶双盐酸盐除了在皮肤表面具有抗炎杀菌作用外,还具有抑制鼻咽癌细胞的生长和增殖的作用,因此可将其用于肿瘤治疗方面,为癌症的辅助治疗提供一种新的药物来源。
附图说明
图1是OCT对鼻咽癌细胞增殖的影响图;其中,A为OCT对鼻咽癌细胞 CNE-1的影响;B为OCT对鼻咽癌细胞CNE-1的影响。
图2是OCT对鼻咽癌CNE-1细胞凋亡的影响图;其中,A为流式细胞检测结果;B为细胞凋亡情况。
图3是OCT对小鼠体内鼻咽癌细胞的成瘤能力的影响图;其中,A为肿瘤照片图;B为肿瘤体积;C为肿瘤重量。
图4是OCT处理小鼠后,小鼠的血清谷草转氨酶和谷丙转氨酶的检测结果图;其中,A为血清谷草转氨酶的活性情况;B为血清谷丙转氨酶的活性情况。
图5是OCT处理小鼠后,小鼠的心、肝、肺和肾组织以及肿瘤的免疫组化检测结果图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述,但本发明的实施方式不限于此。除非特别说明,本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。下列实施例中未注明具体实验条件的试验方法,通常按照常规实验条件或按照制造厂所建议的实验条件。除非特别说明,本发明所用试剂和原材料均可通过市售获得。
本发明实施例中的奥替尼啶双盐酸盐(OCT)购买自Targetmol公司 (https://www.targetmol.com)。
本发明实施例中的鼻咽癌细胞CNE-1和SUNE-1购自中国科学院细胞库。
实施例1体外实验
(1)OCT对细胞增殖的影响检测:分别将细胞CNE-1和SUNE-1铺于96 孔板,每个孔铺5000个细胞,培养在37℃、CO
(2)流式细胞术检测细胞凋亡:流式细胞仪检测前用OCT处理细胞CNE-1,即将CNE-1细胞铺于六孔板中进行培养,使其细胞数量24h后达到每孔的70%,然后用不同浓度的OCT(终浓度为0、0.4、0.8、1.6μM)处理CNE-1细胞,处理时间为24h,随后用AnnexinV-FITC细胞凋亡检测试剂盒(碧云天)进行处理,处理方法按照其提供的说明书进行,然后用流式细胞仪进行检测,来研究不同浓度的OCT对鼻咽癌细胞凋亡的影响。
细胞水平的实验结果如图1和2所示:图1中,鼻咽癌的细胞活性随着OCT 浓度的增加而降低;图2中,鼻咽癌CNE-1细胞的细胞凋亡水平随着OCT浓度的增加而升高。说明OCT可以抑制人鼻咽癌细胞的增殖并促进凋亡。
实施例2体内实验
(1)构建鼻咽癌小鼠模型:选取6周龄、NCG雄性小鼠(购于南京模式动物研究中心),采用皮下注射的方式构建鼻咽癌小鼠模型,即将细胞悬液(鼻咽癌细胞CNE-1)与基质胶(Corning Matrigel Matrix)按体积比为1:1混合,每只小鼠注射2x10
(2)实验分为三组:低浓度药物处理组(5只,注射量为3mg/kg);高浓度药物处理组(5只,注射量为6mg/kg);对照组(5只,注射与处理组等体积的常规市售玉米油)。
(3)OCT处理:皮下注射后,肿瘤大小达到5×5mm时,开始用OCT进行处理,用灌胃的方式给药,即将OCT溶解于玉米油中,以3mg/kg和6mg/kg的浓度给药,每两天给药一次,共给药10次;对照组按同样的方式给予等体积的玉米油。3周后,将小鼠安乐死并将肿瘤取出进行观察和测量,同时将心、肝、肺、肾取出送由生物公司(湖北百奥斯生物科技有限公司(广州))做HE染色,肿瘤也送至该生物公司做免疫组化染色(Ki-67染色)。
结果如图3~5所示:图3显示小鼠体内皮下成瘤实验结果,对小鼠使用 OCT灌胃处理后,能够明显抑制鼻咽癌细胞CNE-1的生长;肿瘤体积的生长曲线和肿瘤质量统计表明裸鼠体内皮下成瘤受到OCT的明显抑制,表明OCT可以抑制鼻咽癌细胞生长;图4显示两组小鼠的血清谷草转氨酶和谷丙转氨酶检测均无太大差异;图5是小鼠病理组织切片检测结果,将实验小鼠的心、肝、肺、肾组织进行免疫组化检测,发现实验组和对照组无明显差异,证明OCT作为抗肿瘤药物的使用的安全性。体内实验结果表明OCT可以抑制小鼠体内鼻咽癌细胞移植瘤的生长。
上述实施例为本发明较佳的实施方式,但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制,其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化,均应为等效的置换方式,都包含在本发明的保护范围之内。
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