制备药物中间体2-氨基-4-羟基苯甲酸的方法

技术领域

本发明涉及化学药物中间体合成领域，特别是涉及合成治疗眼表疼痛的药物4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苯甲腈的关键中间体2-氨基-4-羟基苯甲酸的方法。

背景技术

化合物4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苯甲腈(化合物A)为诺华制药公司的一款用于治疗眼表疼痛、干眼症及眼部充血的药物。该化合物A的合成方案通常为如下所示，即由化合物B经水解、缩合反应得到；而该化合物B可以由2-氨基-4-羟基苯甲酸(本文中称为式I的化合物)与异丁酰氯一步反应得到。

式I化合物的合成方法，文献Phytochemistry，1996，Vol 41，1473-1475报道了以2，4-二硝基苯甲酸为原料经选择性还原、重氮化、硝基还原得到式I化合物的方法，其合成路线如下所示。然而，该合成路线的起始原料为二硝基化合物，为易爆品，存在极大的安全风险；同时，该合成路线的硝基还原反应采用了对环境极不友好的硫化物；三步总收率仅为约10.5％(三步收率分别为57％、31.6％和58.2％)，因此该合成路线不适宜于工业化生产。

文献Bulletin of the chemical Society of Japan，2003，vol 76，2191-2195报道了以间氨基苯酚先形成其铯盐，然后在高温高压条件(250℃和5MPa)下羰基化来合成式I化合物的方法。该方法反应条件苛刻，其反应温度远超普通工厂加热能达到的温度，并且所需的反应压力极高；同时，羰基化反应所得的产物中含有大量的水杨酸异构体，这导致后续纯化过程困难，无法实现工业化生产。

已报道的式I化合物的制备方法存在收率低，反应温度反应压力高的缺点，不适合工业化生产。因此，本领域迫切需要进一步开发适合式I化合物的简单、高效且可工业化应用的合成方法。

发明内容

为了克服现有技术所存在的缺点中一个或多个，甚至全部，本发明的目的是提供了一种合成式I化合物的新方法。

为此，本发明提供了一种由式II的化合物制备式I的化合物的方法：

其中，R

所述方法包括：

硝基加氢还原步骤：在催化剂金属Ni、Pd、Pt或者其氧化物或氢氧化物的存在下，使式II化合物中的硝基在氢气气氛中催化加氢还原为氨基，其中所述催化剂是碳负载的或未负载的；

离去基团L

任选的水解步骤：当R

其中，所述硝基加氢还原步骤、所述离去基团L

在一些优选的实施方案中，所述式II的化合物是通过式III的化合物的硝化反应制备的：

其中，R

在一些优选的实施方案中，所述硝化反应中使用的硝化试剂是硝酸、硝酸与硫酸的混合物、硝酸钠、硝酸钾、亚硝酸甲酯、亚硝酸乙酯或亚硝酸叔丁酯。

在一些优选的实施方案中，所述羟基保护基选自苄基、C

在一些优选的实施方案中，所述催化剂是选自Ni、Pd/C、Pd(OH)

在一些优选的实施方案中，当R

在一些优选的实施方案中，当R

在一些优选的实施方案中，当R

在一些优选的实施方案中，当R

在一些优选的实施方案中，当R

在一些优选的实施方案中，当R

在一些优选的实施方案中，当R

在一些优选的实施方案中，所述硝化反应在-5-40℃在常压下进行。

在一些优选的实施方案中，所述硝基加氢还原步骤与所述离去基团L

在一些优选的实施方案中，所述任选的水解步骤在5-70℃在常压下进行。

本发明方法的操作过程简单，反应条件温和，通过使用苯环上羟基或经保护的羟基的两个邻位处存在可脱去基团的式II的原料化合物，能够显著提高产物的收率和纯度；尤其是在利用式III的化合物的硝化反应来制备式II的化合物的情况下，产物中不存在水杨酸异构体产物，使得反应后产物的分离和纯化更加简单，因而具有显著的工业化应用前景。

具体实施方式

针对现有技术中式I化合物的制备方法存在的问题，发明人经过深入的研究发现，通过使用苯环上羟基或经保护的羟基的两个邻位处存在可脱去基团的式II化合物为原料，能够显著提高产物的收率和纯度；尤其是该式II化合物是利用式III化合物的硝化反应来制备的情况下，能够进一步确保产物中不存在水杨酸异构体产物，从而使得反应后产物的分离和纯化更加简单。由此，提供了一种新的由式II化合物制备式I化合物的方法：

在本发明的方法中，基团R

在本发明的方法中，基团R

在本发明的方法中，L

更具体地，本发明的方法包括：

硝基加氢还原步骤：在催化剂金属Ni、Pd、Pt或者其氧化物或氢氧化物的存在下，使式II化合物中的硝基(NO

离去基团L

任选的水解步骤：当R

在本发明的方法中，硝基加氢还原步骤、离去基团L

在本发明的方法中，使用的催化剂可以是碳负载的如活性炭负载的Pd催化剂(Pd/C)，也可以是未负载的，即直接为金属单质或其氧化物或氢氧化物，例如金属Ni单质。优选地，使用的催化剂可以是选自Ni、Pd/C、Pd(OH)

在本发明的方法中，在硝基加氢还原步骤与离去基团L

在本发明的方法中，优选地，作为原料的式II化合物是由式III化合物通过硝化反应制备，用式III化合物为起始原料直接硝化，因为OR

其中，R

在本发明的方法中，优选地，上述硝化反应中使用的硝化试剂可以是选自硝酸、硝酸与硫酸的混合物、硝酸钠、硝酸钾、亚硝酸甲酯、亚硝酸乙酯或亚硝酸叔丁酯中的一种或多种。

在本发明的方法中，优选地，当R

在本发明的方法中，优选地，当R

在本发明的方法中，优选地，当R

在本发明的方法中，优选地，当R

在本发明的方法中，优选地，当R

此外，在本发明的方法中，当R

此外，在本发明的方法中，当R

在本发明的方法中，式III化合物的硝化反应可以在-5-40℃在常压下进行，优选地，硝化反应在10-30℃在常压下进行。在实际的生产过程中，通常只需要将温度控制(例如可以通过本领域已知的如水浴、油浴、蒸汽、中温乙二醇或其它媒介进行控制)在上述范围内即可，例如可以将温度控制在10-25℃范围内完成所述硝化反应。

在本发明的方法中，硝基加氢还原步骤与离去基团L

在本发明的方法中，任选的水解步骤可以在5-70℃在常压下进行；优选地，在20-50℃常压下进行；更优选地，在25-35℃常压下进行。在实际的生产过程中，通常只需要将温度控制在上述范围内即可，例如可以将温度控制在10-20℃或10-15℃范围内完成所述水解。

如本文所用的，C

如本文所用的，卤素原子取代的C

如本文所用的，三C

如本文所用的，C

在一个特别的实施方案中，当R

其中，使用的催化剂可以为金属镍(Ni)、活性炭载钯(Pd/C)、二氧化钯(PdO

具体操作过程可以为如下：在例如釜式反应器中，将式II化合物加入醇类或酯类溶剂中，搅拌溶解后，加入催化剂，置换氢气，使压力为正(例如在0.05～2.0MPa范围内均可)，在5-55℃的温度下反应直至完毕(通常在2-10h反应完全)。过滤(通常在减压下)除去催化剂，有机相浓缩至干，得产物。催化剂可以回收循环使用。

优选地，使用的醇类或酯类溶剂可以包括但不限于：甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，甲酸甲酯，甲酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸异丙酯等。

在另一个特别的实施方案中，当R

在另一个特别的实施方案中，当R

优选地，在经由中间体II-3与II-4或II-5的过程中，羟基保护基R

优选地，在经由中间体II-6与II-7或II-8的过程中，可以按照本领域的常规酯类水解方法如酸性水解或碱性水解来脱除基团R

实施例

以下将通过实施例对本发明的方法进行进一步的说明。应当理解，提供以下实施例的目的仅仅是为了能够更好的理解本发明，而不是以任何方式限定本发明的范围。

除非另有说明，本发明实施例中使用的原料和试剂都是商购获得并且以原样使用，如硫酸、硝酸、甲醇、盐酸、氢氧化钠、Pd/C，Ni，氨水、3，5-二氯-4-羟基苯甲酸、3，5-二溴-4-羟基苯甲酸甲酯、氯甲酸甲酯等。

实施例2中的原料3，5-二氯-4-甲氧羰基氧基苯甲酸，是市售原料3，5-二氯-4-羟基苯甲酸与氯甲酸甲酯经过常规酯化反应制备。

实施例3中的原料2-硝基-3，5-二氯-4-苯甲酰氧基苯甲酸苯酯，是市售原料3，5-二氯-4-羟基苯甲酸经过两次常规酯化反应，然后与实施例1中的混酸硝化反应制备。

实施例1

在500mL的反应瓶中，向预冷至0℃左右的180g浓硝酸中，滴加260g浓硫酸，制得混酸，待用。

在室温下，在3L反应瓶中加入1000g浓硫酸，然后在10-20℃范围内的温度下加入260g的3，5-二氯-4-甲氧羰基氧基苯甲酸，搅拌溶解。控制反应温度为15-25℃范围内，然后滴加440g上述配置的混酸。在滴毕后，控制温度在20-30℃范围内并保温搅拌3.5h左右，至反应完毕。

将所得的反应液加入至2L冰水中淬灭，析出固体。过滤，滤饼用600g自来水打浆一次，再次过滤。将所得的滤饼置于50℃热风烘箱中烘干，得到274.1g的2-硝基-3，5-二氯-4-甲氧羰基氧基苯甲酸，收率为90.1％，HPLC纯度为99.2％。

在室温下，在3L反应瓶中加入1000g甲醇和200g以上制备的2-硝基-3，5-二氯-4甲氧羰基氧基-苯甲酸，控制温度在10-15℃的范围内，加入100g 20％的氨水。加毕，控制温度在10-20℃的范围内并保温反应1.0h左右。然后，加入1000g自来水，并将所得的反应物在减压下浓缩以除去甲醇。浓缩液用5％稀盐酸调节pH＝2.5左右，析出大量固体，抽滤，并将所得的滤饼在50℃的热风烘箱中烘干，得到155.2g的2-硝基-3，5-二氯-4-羟基苯甲酸，收率为95.4％，HPLC纯度为99.4％。

在室温下，在5L反应瓶中加入1000g甲醇和150g以上制备的2-硝基-3，5-二氯-4-羟基苯甲酸，并磁力搅拌溶解。然后，加入25g氢氧化钠固体，反应放热。在反应液温度达到在25-30℃范围内后，加入15g的10％钯碳(Pd/C)，并进行氢气置换，在常压下进行还原反应6h左右。反应完毕后，压滤，催化剂回收以循环使用，滤液减压浓缩除去甲醇。然后，向浓缩液中加入260g自来水并用5％盐酸调节pH＝2.5左右，减压过滤。将所得的滤饼置于在50-55℃范围内的热风烘箱中烘干，得到83.9g的2-氨基-4-羟基苯甲酸，收率为92.1％，HPLC纯度为99.7％。

实施例2

在室温下，在2L反应瓶中加入800g甲醇和93g以上实施例1中制备的2-硝基-3，5-二氯-4-甲氧羰基氧基-苯甲酸，搅拌溶解。然后，加入10.5g二氧化铂催化剂，并进行氢气置换。控制反应温度在35-45℃范围内并且氢气压力控制在0.05-1.5MPa范围内进行还原反应7h左右。反应完毕后，过滤，催化剂回收以循环使用。

向滤液中加入7.5g 10％Pd/C，控制反应温度在35-45℃范围内并且氢气压力在0.5-2.0MPa范围内进行还原反应7h左右。反应完毕后，压滤，催化剂回收循环使用。

然后向所得的滤液中加入40g 20％的氨水，并在15-25℃范围内的温度下保温搅拌反应2.0h左右。减压下浓缩除去甲醇，向浓缩液中加入300g自来水，用5％盐酸调节pH＝3左右。减压过滤，并在处于50-55℃范围内的烘箱中真空干燥8h左右，得到41.5g的2-氨基-4-羟基苯甲酸，收率为90.4％，HPLC纯度为99.6％。

实施例3

在室温下，在2L反应瓶中将108.1g的2-硝基-3，5-二氯-4-苯甲酰氧基苯甲酸苯酯加入1000g乙酸乙酯中，搅拌溶解。然后，加入10g的Ni催化剂湿品并进行氢气置换。控制反应温度在30-40℃范围内并且氢气压力在0.2-1.6MPa范围内进行还原反应3.5h左右。反应完毕后，压滤，催化剂回收循环使用。

向滤液中加入8g 10％Pd/C，控制反应温度在35-45℃范围内并且氢气压力为在0.5-2.0MPa范围内进行还原反应5-8h。反应完毕后，压滤，催化剂回收循环使用。减压蒸馏除去乙酸乙酯，在浓缩液中加入1000g甲醇和12g氢氧化钠，控温在25-30℃范围内并保温搅拌2.5h左右。然后减压蒸馏以除去甲醇。之后向浓缩液中加入600g自来水，并用5％盐酸调节pH＝2.5左右，析出固体。减压过滤，并在处于50-55℃范围内的烘箱中真空干燥10h左右，得到31.2g的2-氨基-4-羟基苯甲酸，收率为81.5％，HPLC纯度为99.5％。

实施例4

在500mL的反应瓶中，向预冷至0℃左右的200g浓硝酸中，滴加300g浓硫酸，制得混酸，待用。

在室温下，在3L反应瓶中加入1000g二氯甲烷，然后在10-20℃范围内的温度下加入155g的3，5-二溴-4-羟基苯甲酸甲酯，搅拌溶解。控制反应温度在10-20℃范围内，然后滴加500g上述配置的混酸。在滴毕后，控制温度在20-30℃范围内并保温搅拌5h左右，至反应完毕。

将所得的反应液加入至2.5L冰水中淬灭，析出固体。过滤，滤饼用550g自来水打浆一次，再次过滤。将所得的滤饼置于处于50-55℃范围内的热风烘箱中烘干，得到160.6g的2-硝基-3，5-二溴-4-羟基苯甲酸甲酯，收率为90.5％，HPLC纯度为99.1％。

将150g 2-硝基-3，5-二溴-4-羟基苯甲酸甲酯加入970g甲苯中，搅拌溶清后，再加入10.5g的10％Pd/C，氢气置换，控温温度在30-40℃范围内以及氢气压力在0.1-2.0MPa范围内，还原反应6h左右。反应完毕后，压滤，催化剂回收循环使用。

滤液用300g×2水洗两次，然后加入300g甲醇和10g氢氧化钠，控温在30-35℃范围内并保温搅拌2.0h左右，减压浓缩除去溶剂，加入550g水，5％盐酸调节pH＝2.5左右，过滤，在处于50-55℃范围内的温度下真空干燥8h左右，得到51.5g的2-氨基-4-羟基苯甲酸，收率为79.6％，HPLC纯度为99.4％。

以上所述的具体实施方案和实施例，对本公开的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，应理解的是，以上所述的具体实施方案和实施例仅为本公开的具举例说明而已，并不用于限制本公开内容的范围。凡在本公开的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本公开内容的保护范围之内。