一种富马酸比索洛尔杂质及其制备方法

技术领域

本发明涉及富马酸比索洛尔，具体涉及一种富马酸比索洛尔杂质的及其制备方法。

背景技术

富马酸比索洛尔(Bisoprolol Fumarate)是一种高选择性的β1肾上腺素受体拮抗剂。临床用于治疗轻中度的原发性高血压，也用于治疗冠心病、心绞痛，还用于治疗中、重度的慢性稳定性心力衰竭。其化学名为(±)1-[4-[[2-(1-甲基乙氧基)乙氧基]甲基]-苯氧基]-3[(1-甲基乙基)胺基]-2-丙醇富马酸盐，结构式如下式(I)所示。

出于安全性因素要求，国内和国际管理机构对API(原料药)中未确认或毒性未定杂质的限定通常低于0.1％。若API中相关杂质含量大于0.1％，则需要对这些杂质进行深入研究，以确保得到符合药用标准、安全有效的药物制剂原料药。

富马酸比索洛尔作为原料药可能包含多种来源的杂质，这些杂质有些是由于原料药储存中产生，有些是自身降解产生，有些是来源于制备方法产生，包括但不限于未反应的起始原料、合成副产物、已经降解产物等，这些杂质给人类安全用药带来隐患。申请人前期通过液质联用(LCMS)检测手段分析富马酸比索洛尔中发现一个全新的杂质IV(含量大于0.1％)，同时尚未有文献报道该杂质的制备方法。因此，找到一种合成路线简单、容易分离纯化制备富马酸比索洛尔杂质IV的制备方法，对于完善一致性评价，提高产品质量，确保人类安全用药具有重要意义。

发明内容

发明目的：本发明提供了一种富马酸比索洛尔杂质的制备方法，该方法合成路线设计合理，后处理简单，反应条件温和，可操作性强。

技术方案：本发明采用如下技术路线：

一种富马酸比索洛尔杂质IV，结构式如式IV所示

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所述的一种富马酸比索洛尔杂质IV的制备方法，其特征在于，按如下步骤实现：

包括以下操作步骤：

S1:中间体II的合成

将化合物I溶于有机溶剂中，加入丁炔二酸二甲酯，随后在80℃下搅拌反应，TLC检测直至化合物I消失，减压浓缩，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得中间体II；

S2：中间体III的合成

将中间体II溶于有机溶剂中，加入氰基硼氢化钠，随后置于25℃反应，TLC检测直至中间体II消失，向反应液中加入水，乙酸乙酯萃取，分液，减压除去有机相溶剂，即得中间体III；

S3：杂质IV的合成

将中间体III溶于有机溶剂中，在0℃下加入TMSOK，随后在25℃下搅拌反应，TLC检测直至中间体III消失，降温至0℃，滴加稀盐酸水溶剂(1mol/L)，调节溶液pH＝2-3，抽滤，滤饼经石油醚/二氯甲烷＝20/1打浆，即得富马酸比索洛尔杂质IV的纯品。

其中，步骤S1中中间体II的合成中所用有机溶剂为1,4-二氧六环；化合物I与丁炔二酸二甲酯的摩尔比为1:1.8～2.2

其中，步骤S2中中间体III的合成中所用有机溶剂为乙腈；中间体II与氰基硼氢化钠的摩尔比为1:2～3。

其中，步骤S3中杂质IV的合成中所用有机溶剂为甲醇、四氢呋喃、乙腈中的一种或几种，优选乙腈；中间体III和TMSOK的摩尔比为1:2～3。

有益效果

本发明发现一种全新的化合物(富马酸比索洛尔杂质IV)，其结构未见文献报道，此外，本发明提供了一种富马酸比索洛尔杂质IV的制备方法，该合成路线设计合理，后处理简单，反应条件温和，可操作性强。本发明制备得到的富马酸比索洛尔杂质IV，可作为富马酸比索洛尔成品检测分析的杂质标准品，从而提升富马酸比索洛尔成品检测分析对杂质IV的准确定位性和定性，有利于加强对该杂质的控制，进而提高富马酸比索洛尔成品质量。

附图说明

图1为试验例3制备的富马酸比索洛尔杂质IV的LCMS检测谱图；

图2为试验例3制备的富马酸比索洛尔杂质IV的

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下具体实施例对本发明进行进一步详细说明。本发明中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

本发明的反应进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、LCMS或NMR)进行监测，一般以原料消失时为反应终点。

本发明实施例中混合溶剂以体积比计。

实施例1：

本发明的实施例1提供了一种中间体II的制备方法，其合成路线如下：

具体采用如下方法制备：

向100ml单口瓶中加入化合物I(5.00g,15.36mmol)和1,4-二氧六环(30ml),室温搅拌至澄清,加入丁炔二酸二甲酯(4.37g,30.73mmol)，80℃反应3h。TLC监控至反应完毕后，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得油状中间体II(6.98g,收率:97.17％)。ESI-MS(m/z):468.2

实施例2：

本发明的实施例2提供了一种中间体III的制备方法，其合成路线如下：

具体采用如下方法制备：

向50ml单口瓶中加入中间体II(6.98g,14.93mmol),氰基硼氢化钠(2.35g,37.32mmol)和乙腈(40ml),N2保护下室温反应5h,TLC监控反应结束后,向反应液中加入水(5mL)，乙酸乙酯萃取，分液，减压除去有机相溶剂得中间体III(6.1g,收率:93.39％)。ESI-MS(m/z):438.2

实施例3：

本发明的实施例3提供了一种杂质IV的制备方法：

具体采用如下方法制备：

向50ml单口瓶中加入中间体III(2g,4.57mmol)用乙腈(5mL)溶解，在0℃下加入TMSOK(1.47g,11.43mmol)，随后在25℃下搅拌反应，TLC检测直至中间体III消失，降温至0℃，滴加稀盐酸水溶剂(1mol/L)，调节溶液pH＝2-3，抽滤，滤饼经石油醚/二氯甲烷＝20/1打浆，即得白色固体杂质IV(1.8g,收率:89.19％)。ESI-MS(m/z):442.3。

实施例4：

本发明的实施例4提供了一种杂质IV的制备方法：

向50ml单口瓶中加入中间体III(2g,4.57mmol)用四氢呋喃(5mL)溶解，在0℃下加入TMSOK(1.17g,9.14mmol)，随后在25℃下搅拌反应，TLC检测直至中间体III消失，降温至0℃，滴加稀盐酸水溶剂(1mol/L)，调节溶液pH＝2-3，抽滤，滤饼经石油醚/二氯甲烷＝20/1打浆，即得白色固体杂质IV(1.7g,收率:84.23％)。ESI-MS(m/z):442.3

实施例5：

本发明的实施例4提供了一种杂质IV的制备方法：

向50ml单口瓶中加入中间体III(2g,4.57mmol)用甲醇(5mL)溶解，在0℃下加入TMSOK(1.76g,13.71mmol)，随后在25℃下搅拌反应，TLC检测直至中间体III消失，降温至0℃，滴加稀盐酸水溶剂(1mol/L)，调节溶液pH＝2-3，抽滤，滤饼经石油醚/二氯甲烷＝20/1打浆，即得白色固体杂质IV(1.5g,收率:74.32％)。ESI-MS(m/z):442.3

以上所述本发明的具体实施方式，并不构成对本发明保护范围的限定。任何根据本发明的技术构思所做出的各种其他相应的改变与变形，均应包含在本发明权利要求的保护范围内。