维莫非尼的新晶型、使用新晶型制备的活性药物和药物组合物

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及维莫非尼的新晶型、使用新晶型制备的活性药物和药物组合物。

背景技术

维莫非尼，英文名为Vemurafenib，分子式如下所示。是由罗氏公司开发的一种激酶抑制剂，用于治疗成人BRAF V600突变阳性、经手术不可切除或转移黑色素瘤。

维莫非尼是BCS II类药物，溶解度是影响其生物利用度的主要原因之一。目前已报道了维莫非尼的多种晶型，原研罗氏在CN102361870B中公开了维莫非尼的晶型I、晶型II及固体分散体。专利CN106632314A中公开了维莫非尼的丙酮、四氢呋喃、吡啶、DMSO等14种溶剂合物。WO 2015/078424公开了晶型A、晶型B。Ming Lu等人报道了晶型α、β、δ、γ等四种晶型(Lu M,Taylor L S.Vemurafenib:a tetramorphic system displaying concomitantcrystallization from the supercooled liquid[J].Crystal Growth&Design,2016,16(10):6033-6042.)。其中经过对比晶型α和CN102361870B的晶型II是一致的。

虽然，目前已报道众多维莫非尼的多晶型，但是维莫非尼晶型在溶解度、热稳定性、光稳定性、溶出度、生物利用度等方面不能很好的满足药物制剂要求，因此需要开发更多的晶型，一方面为药物应用提供更多的维莫非尼晶型选择，另一方面，也要开发更适合工业化生产的、经济效益高的维莫非尼晶型。

发明内容

本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一，为此，本发明提出一种维莫非尼的新晶型、使用新晶型制备的活性药物及药物组合物，该晶型为未报道的新晶型，在模拟小肠pH的介质中具有更快的溶出速率，在部分有机溶剂中具有更高的溶解度。利用该新晶型制备的活性药物具有优良的溶解特性。

本发明的第一方面，提出了一种维莫非尼的新晶型，所述晶型在使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图谱中，在衍射角2θ为9.4°±0.2°、12.8°±0.2°、13.4°±0.2°、15.9°±0.2°、16.4°±0.2°、18.2°±0.2°、18.5°±0.2°、19.2°±0.2°、20.1°±0.2°、20.7°±0.2°、21.4°±0.2°、22.4°±0.2°、23.8°±0.2°、24.5°±0.2°、25.3°±0.2°、25.9°±0.2°、26.7°±0.2°、27.3°±0.2°、29.1°±0.2°、39.3°±0.2°处具有特征峰。

本发明的第二方面，提出一种维莫非尼的新晶型的制备方法，其制备方法如下：

在室温下，将维莫非尼完全溶解于二氧六环溶液中，在搅拌状态下，将含有质量分数0.1％～20％羟丙甲基纤维素(HPMC)的水溶液加入维莫非尼的二氧六环溶液，然后降温析出的晶体，过滤干燥，获取维莫非尼的新晶型。

优选地，所述的羟丙甲基纤维素的水溶液中羟丙甲基纤维素的质量分数为1％～16％

优选地，所述的降温是降温至15℃。

优选地，所述的将维莫非尼完全溶解于二氧六环溶液，其维莫非尼和二氧六环的质量体积比为1:1～10:1，单位为g/L。进一步优选为2.69:1，单位为g/L。

优选地，所述的羟丙甲基纤维素的水溶液与二氧六环的用量体积比为1:1～10:1，进一步优选为4:1。

优选地，是将维莫非尼按质量体积比2.69:1g/L溶解于二氧六环中，在搅拌状态下，加入二氧六环体积4倍体积的质量分数1％～16％的羟丙甲基纤维素的水溶液，后将温度降至15℃，继续搅拌析出晶体，然后过滤干燥，获取维莫非尼的新晶型。

本发明的第三方面，提出一种维莫非尼的新晶型为起始原料，制备的一种维莫非尼的活性药物，该活性药物含有上述维莫非尼的新晶型作为活性成分。

优选地，由维莫非尼及含有羧基的纤维素衍生物组成，维莫非尼在药物组合物中占比为5％～60％，优选为20％，所述含有羧基的纤维素衍生物为羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羟丙甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)，醋酸纤维素钛酸酯(CAP)其中一个或多个。

本发明的第四方面，提出一种维莫非尼的活性药物的制备方法，其具体方法为：将维莫非尼的新晶型和含有羧基的纤维素衍生物溶解于有机溶剂，如甲醇：丙酮(1:1)混合溶剂中，将溶剂快速除去。其中将溶剂快速除去的方法为喷雾干燥法、旋蒸法等，优选为喷雾干燥法。

本发明的第五方面，提出一种维莫非尼的药物组合物，包括上述的活性药物及配料。辅料为药学中常用的辅料，可以例举的有胶态二氧化硅、润滑剂、填充剂、崩解剂、增塑剂、着色剂、稀释剂、调味剂、粘合剂、抗氧化剂、光稳定剂、表面活性剂、pH调节剂、药物络合剂或抗微生物攻击的稳定剂或其组合。

药学上可接受的载体可以列举的有无菌的水性或非水性溶液、分散体、混悬液等。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯(例如油酸乙酯)。根据公开的常规技术，活性成分可以与药学上可接受的载体、稀释剂以及其他任何已知的佐剂或辅料形成制剂。

在一些实施例中，将药物组合物制备成胶囊剂。其主要包含维莫非尼活性药物，交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅、硬脂富马酸钠、羟丙纤维素和聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)。

本发明采用了高分子诱导、反溶剂结晶及冷却结晶多种结晶方式，通过一定的结合方式创造性地获取的维莫非尼的新晶型。该新晶型在模拟小肠的pH条件下相对于稳定性晶型II具有更高的表观溶解度，新晶型在常规有机溶剂丙酮中比稳定晶型II提高了1.5倍的表观溶解度，新晶型相对晶型II具有明显的溶解度提升。基于此优点，进而提出一种活性药物，通过将新晶型和带羧基的纤维素衍生物溶解于有机溶剂中，并除去有机溶剂，获取活性药物。提高了初始溶液中固含量，降低溶剂用量。所制备的活性的稳定性良好，在加速条件下至少7天不发生晶型转变。所制备的活性药物相对稳定晶型II在模拟小肠的pH环境的溶液中具有更高的表观溶解度。通过将活性药物与配料制备成胶囊、片剂、混悬液等不同剂型，以改善维莫非尼的生物利用度，降低剂量，提高药物的依从性。

附图说明

图1为实施例1所制备的新晶型的PXRD图谱。

图2为实施例1所制备的新晶型的偏光显微镜图。

图3为实施例1所制备的新晶型的DSC图谱。

图4为实施例1所制备的新晶型的TGA图谱。

图5为实施例1所制备的新晶型的拉曼图谱。

图6为效果实施例3所制备的维莫非尼药物组合物的PXRD图谱。

图7为效果实施例3所制备的维莫非尼药物组合物的mDSC图谱。

图8为效果实施例3所制备的维莫非尼药物组合物加速7天后与0天对比的PXRD图谱。

具体实施方式

以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。

以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。

以下实施例中，涉及的检测仪器和方法如下：

1、X-射线粉末衍射法(PXRD)：

设备参数：帕纳科Empyrean锐影X射线粉末衍射仪，Cu-Kα辐射，波长

测试参数：X射线光管电压45kV，X射线光管电流40mA，扫描范围2-40°(2θ)，步长0.026°，步长时间：36.465s。

2、拉曼光谱法：

设备参数：雷尼绍inVia拉曼显微光谱仪，配置近红外二极管激光源和Rencam电荷耦合器件(CCD)硅检测器。将样品平铺置于显微镜载玻片上，于20倍物镜下聚焦观察并做拉曼单点检测。

检测参数：检测波长785nm，检测范围为200cm

3、偏光显微镜法(PLM)：采用带交叉偏光滤镜的尼康显微镜观察样品粒径和形貌。反射光模式，尼康DS-Fi1c相机。

4、差热量热扫描仪(DSC):采用差示扫描量热仪Q2000(美国TA仪器)分析样品热性能。

熔点检测参数：设置样品室氮气吹扫气流50mL/min，在25℃平衡，升温速率以10℃/min速率加热至300℃。

玻璃化转变温度检测参数：设置样品室氮气吹扫气流50mL/min，在40℃平衡，升温速率以10℃/min速率加热至200℃，调制振幅为0.8℃，调制周期为60s。

5、热重分析仪(TGA)：采用热重分析仪Q500分析样品热失重。

测试参数：设置样品室氮气吹扫气流60mL/min,升温速率以10℃/min速率加热至300℃。

维莫非尼的原料药采购自广州爱纯医药科技有限公司，经过文献对比，其晶型为原研专利CN102361870B中晶型II。

实施例1：维莫非尼新晶型的制备

在室温下，将538mg维莫非尼的原料药(晶型II)加入200mL二氧六环中搅拌至完全溶清，在搅拌状态下，将800mL含有质量分数为16％的HPMC(羟丙基甲基纤维素)的水溶液以10mL/min加入到维莫非尼的二氧六环溶液中，后将温度降至15℃，继续搅拌2h，然后过滤干燥，得维莫非尼的新晶型。分别采用PXRD、PLM、DSC、TGA及拉曼表征。如图1～5所示。

维莫非尼的新晶型在使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图谱如图1所示，在衍射角2θ为9.4°±0.2°、12.8°±0.2°、13.4°±0.2°、15.9°±0.2°、16.4°±0.2°、18.2°±0.2°、18.5°±0.2°、19.2°±0.2°、20.1°±0.2°、20.7°±0.2°、21.4°±0.2°、22.4°±0.2°、23.8°±0.2°、24.5°±0.2°、25.3°±0.2°、25.9°±0.2°、26.7°±0.2°、27.3°±0.2°、29.1°±0.2°、39.3°±0.2°处具有特征峰。

维莫非尼的新晶型的偏光显微镜图如图2所示，其晶习为短棒状。

维莫非尼的新晶型采用DSC和TGA进行表征，结果如图3、图4所示。维莫非尼在127±2℃(峰值)、270±2℃(峰值)具有吸热峰，在25～150℃区间，具有约12.9％的失重。

维莫非尼的新晶型采用拉曼进行表征，结果如5所示。在约242cm

实施例2：维莫非尼新晶型的制备

在室温下，将53.8mg维莫非尼加入20mL二氧六环中搅拌至完全溶清，在搅拌状态下，将80mL含有质量分数为1％的HPMC的水溶液缓慢加入到维莫非尼的二氧六环溶液中，后将温度降至15℃，继续搅拌2h，然后过滤干燥，使用PXRD表征，确认为与实施例1一致的新晶型。

实施例3：维莫非尼新晶型的制备

在室温下，将5.38mg维莫非尼加入2ml二氧六环中搅拌至完全溶清，并使用有机滤头过滤。在搅拌状态下，将8mL含有质量分数为5％的HPMC的水溶液逐滴加入到维莫非尼的二氧六环溶液中，后将温度降至15℃，继续搅拌2h，然后过滤干燥，使用PXRD表征，确认为与实施例1一致的新晶型。

效果实施例1新晶型与晶型II在水中溶出速率对比

称取实施例1中制备的维莫非尼的新晶型0.13mg和晶型II 0.10g，分别加入1000mL的pH＝6.8的(含5％SDS)的磷酸盐溶液中，在室温下，以100rpm磁力搅拌，维莫非尼的新晶型在搅拌30min后完全溶清，而晶型II在搅拌45min后基本溶清。由此可见，维莫非尼的新晶型相对晶型II的溶出速率具有明显的提升。

效果实施例2在丙酮的表观溶解度测试

对实施例1中制备出的维莫非尼的新晶型进行表观溶解度测试，具体方法为《中国药典》2020年版四部凡例十五中测定溶解度实验法：将实施例1的维莫非尼的新晶型及晶型II的晶体粉末过100目筛，分别称取5mg于锥形瓶中，25℃±2℃下加入一定体积丙酮中，每隔5分钟强力振摇30秒，观察30分钟内溶解情况，无目视可见的溶质颗粒时为完全溶解，并计算出表观溶解度，实施例1所制备的维莫非尼的新晶型的溶解度为4.16mg/mL，晶型II的表观溶解度为2.77mg/mL。

效果实施例3维莫非尼的活性药物的制备

称取200mg实施例1制备的维莫非尼的新晶型，800mg羟丙甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)。室温下，完全溶解于100mL甲醇：丙酮(1：1，体积比)的混合溶剂中，通过喷雾干燥获取活性药物，喷雾干燥过程参数为：进口温度为85℃，出口温度63℃，进料速率为10mL/min，氮气流速为600L/min，体系氧气含量为0.4％，通过喷雾干燥制备获取维莫非尼的活性药物。维莫非尼的活性药物放置于35℃下真空干燥12h，所得产品采用PXRD及差示扫描量热仪表征。其PXRD图如图6所示，由图可知活性药物中维莫非尼为无定型。其调制DSC的测试结果如图7所示，从图可知，活性药物的玻璃化转变温度为96.7℃，因此维莫非尼的活性药物可以满足常规的制剂工艺的要求。

效果实施例4维莫非尼的活性药物的表观溶解度测试

测试效果实施例3中制备的维莫非尼的活性药物在模拟小肠pH(pH＝6.8)条件下表观溶解度，称取10mg的效果实施例3中制备的维莫非尼的活性药物和2mg维莫非尼晶型II，分别加入100mL的pH＝6.8的(含质量分数1％SDS)的溶液中，在37℃下，磁力搅拌60min，取样过滤，所得澄清溶液采用紫外分光光度计测量，波长为252nm。通过测试标准溶液的吸光度，获取吸光度与浓度的线性关系。其中维莫非尼的晶型II由于含量过低无法获取有效的紫外信号，而维莫非尼的活性药物的表观溶解度约为28μg/mL，活性药物的表观溶解度相对于晶型II具有明显提升。

效果实施例5维莫非尼的活性药物的稳定性考察

依据《中国药典》2020年版四部《9001原料药物与制剂稳定性指导原则》，将效果实施例3所制备的维莫非尼的活性药物，放置于40℃、75％RH条件下加速7天，并对样品进行PXRD进行表征，所得结果如图8所示。维莫非尼的活性药物在加速条件下7天不发生晶型转变。

效果实施例6维莫非尼的胶囊剂的制备

处方：

具体的制备方法如下：将效果实施例3的维莫非尼的活性药物，加入聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)、胶态二氧化硅预混均匀，再加入羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠进一步混合均匀。混合后物料加入干法制粒机中制粒，设备参数为：油压35～50kg/cm