高纯度氟比洛芬酯的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及高纯度氟比洛芬酯的制备方法。

背景技术

氟比洛芬酯是一种具有抗炎镇痛功能的药物，为无色至微黄色透明油状物，结构式如下：

目前，氟比洛芬酯一般采用氟比洛芬和乙酸-1-溴乙酯反应制得，例如国大亮等在《氟比洛芬酯的合成》(齐鲁药事，2007，Vol.26，No.9，557-558)中公开的氟比洛芬酯制备方法，其采用摩尔比1:1.6的氟比洛芬和乙酸-1-溴乙酯作为原料，采用丙酮作为溶剂进行反应，并在反应后加乙酸乙酯稀释，然后常压蒸去溶剂，再高真空(0.8mmHg)减压蒸馏产品。

再例如专利CN102381970A中公开的氟比洛芬酯制备方法，其采用摩尔比1:(1.5-1.7)的氟比洛芬和乙酸-1-溴乙酯作为原料，在二甲基甲酰胺(DMF)溶剂的作用下进行反应，反应结束后加入乙酸乙酯和水后，分出有机相，水洗涤，饱和碳酸钠溶液洗涤，再水洗涤，最后用饱和食盐水洗涤，有机相旋干后抽真空去除溶剂，得粗品，然后用醚类和酯类混合有机溶剂溶解粗品，加入硅胶活性炭升温回流20-40min，冷却抽滤，抽真空得到氟比洛芬酯。

但是，上述制备方法中还存在以下缺陷：(1)混合溶剂难以套用，尤其是难以分离的混合溶剂，比如丙酮-乙酸乙酯混合溶剂、DMF-乙酸乙酯混合溶剂；(2)水洗时溶剂进入水中，有机废液增加环保压力；(3)利用高真空减压蒸馏产品的方法对产品进行精制，工业化难度大；(4)乙酸-1-溴乙酯作为基因毒杂质，其限度要求低至50ppm，上述方法难以达到标准；(5)产物收率较低；(6)产物纯度低。此外，专利CN102381970A采用的高沸点溶剂二甲基甲酰胺难以回收套用，尤其在产物氟比洛芬酯高温下不稳定、后处理中与乙酸乙酯、水混合的情况下，工业化价值低。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：提供一种高纯度氟比洛芬酯的制备方法，收率高、成本低、纯度高，便于工业化生产，制备的氟比洛芬酯纯度≥99.5％，氟比洛芬含量≤0.4％，其他最大杂质含量≤0.1％，其他总杂质含量≤0.2％，乙酸-1-溴乙酯含量≤50ppm，收率90％以上。

本发明所述的高纯度氟比洛芬酯的制备方法，包括以下步骤：

(1)将氟比洛芬、乙酸-1-溴乙酯、溶剂、碳酸氢钾加入反应瓶中，进行反应；

(2)反应结束后，对反应物进行水洗，得到有机层；

(3)将有机层先在0-50℃低温下减压蒸馏除去溶剂，至溶剂不出后，再升温至60-90℃，在氮气流条件下进行后期减压蒸馏除杂，得到氟比洛芬酯。

本发明中，氟比洛芬酯的合成反应式如下：

步骤(1)中，氟比洛芬和乙酸-1-溴乙酯的摩尔比为1:(1.4-1.6)。

步骤(1)中，氟比洛芬和碳酸氢钾的摩尔比为1:(1.8-2.2)。

步骤(1)中，溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷中的一种。氟比洛芬和溶剂的摩尔体积比为1mol:(0.8L-1.2L)。

步骤(1)中，反应温度为40-50℃，反应时间为12-16h。

步骤(2)中，对反应物进行水洗时，控制温度0-20℃，先向反应液中加入水、碳酸钾，搅拌、静置、分层，得有机相，再将有机相水洗3次，得到有机层。

在一种实施方式中，对反应物进行水洗时，控制温度0-20℃，先以水与氟比洛芬的体积摩尔比为0.6L:1mol向反应液中加入水，再以碳酸钾与氟比洛芬的摩尔为(0.4-0.6):1加入碳酸钾，搅拌、静置、分层，得有机相，再将有机相水洗3次，每次水洗时所使用的水与氟比洛芬的体积摩尔比为0.6L:1mol，得到有机层。

步骤(3)中，在0-50℃低温下减压蒸馏时，真空度高于-0.095MPa。

步骤(3)中，在60-90℃下进行后期减压蒸馏除杂时，开通氮气流调节真空度在-0.08MPa到-0.09MPa之间，后期减压蒸馏除杂的目的是除去残留的溶剂和乙酸-1-溴乙酯等杂质。

步骤(3)中，工业生产减压蒸馏时，在减压蒸馏釜内底部设置呈等速螺线分布的氮气流管路，使氮气更加均匀的通入物料体系中。

本发明制备得到的氟比洛芬酯纯度≥99.5％，氟比洛芬含量≤0.4％，其他最大杂质含量≤0.1％，其他总杂质含量≤0.2％，乙酸-1-溴乙酯含量≤50ppm。收率90％以上。

与现有技术相比，本发明的有益效果如下：

(1)本发明采用二氯甲烷等溶剂代替丙酮、DMF、乙酸乙酯混合溶剂，利于溶剂回收套用；

(2)本发明通过减压低温蒸馏除去溶剂，氮气流条件下减压蒸馏带走乙酸-1-溴乙酯，基因毒杂质乙酸-1-溴乙酯易达到标准，乙酸-1-溴乙酯≤50ppm，且通过使用二氯甲烷等溶剂进行反应、低温减压蒸去溶剂等技术，降低了反应液中杂质含量，从而无需进行高真空蒸馏，大大降低了工业化生产难度；

(3)本发明制备的氟比洛芬酯纯度≥99.5％，氟比洛芬含量≤0.4％，其他最大杂质含量≤0.1％，其他总杂质含量≤0.2％，乙酸-1-溴乙酯含量≤50ppm。收率90％以上。

附图说明

图1为本发明制备的氟比洛芬酯HPLC谱图；

图2为乙酸-1-溴乙酯对照液GC谱图

图3为本发明制备的氟比洛芬酯的GC分析谱图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做出进一步说明。实施例中所使用的原料，如无特别说明，均为市售常规原料；实施例中所使用的工艺方法，如无特别说明，均为本领域常规方法。

实施例中采用HPLC对制备得到的氟比洛芬酯进行分析，测试氟比洛芬酯的色谱纯度、有关物质含量。参照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定，具体测试方法如下：

溶剂：乙腈-水(体积比45:55)。

供试品溶液：取本品适量，精密称定，加溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液。

氟比洛芬定位溶液：取氟比洛芬适量，加溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中约含25μg的溶液。

色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Waters symmetry shield RP18柱，3.9×150mm，5μm)；以水-冰醋酸-乙腈混合液为流动相，水和冰醋酸的体积比为60:5，水和冰醋酸的总体积与乙腈的体积比为55:45；流速为每分钟1.0ml；检测波长为254nm；进样体积20ul。

系统适用性要求理论板数按氟比洛芬峰计算不低于3000。

测定法：精密量取供试品溶液与氟比洛芬定位溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。

限度：供试品溶液色谱图中如有杂质峰，按面积归一化法计算，氟比洛芬不大于0.5％，其他单个杂质不大于0.1％，其他总杂质不大于0.5％。

实施例中采用GC分析方法对制备得到的氟比洛芬酯进行分析，测试氟比洛芬酯中残留乙酸-1-溴乙酯的含量。参照气相色谱法(中国药典2020年版四部通则0521)测定，具体测试方法如下：

供试品溶液：取本品约0.25g，精密称定，置2ml量瓶中，加二氯甲烷溶解并稀释至刻度，摇匀。

对照品溶液：取乙酸-1-溴乙酯对照品约25mg，精密称定，置50ml量瓶中，加二氯甲烷溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置20ml量瓶中，用二氯甲烷稀释至刻度，摇匀，再精密量取1ml，置20ml量瓶中，用二氯甲烷稀释至刻度，摇匀。

色谱条件：以6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管为色谱柱(30m×0.53mm，3.0μm)；起始温度80℃，维持12min，再以50℃/min速率升温至180℃，维持10min；流速5.0ml/min，进样口温度为200℃；检测器温度为250℃；载气为氮气，检测器为电子捕获检测器(ECD)；进样体积1μl。

系统适用性要求：理论板数按乙酸-1-溴乙酯峰计算不低于3000。

测定法：分别精密量取供试品溶液和对照品溶液，分别注入气相色谱仪，记录色谱图。

限度：供试品溶液色谱图中如有与乙酸-1-溴乙酯保留时间一致的色谱峰，其含量不得大于0.005％。

计算公式：乙酸-1-溴乙酯％＝(A

其中，

A

W

V

A

W

V

实施例1

采用本发明的制备方法制备氟比洛芬酯，包括以下步骤：

(1)将12.2g(99％，0.05mol)氟比洛芬、12.8g(97％，0.075mol)乙酸-1-溴乙酯、60ml二氯甲烷、10.0g(99.5％，0.10mol)碳酸氢钾加入反应瓶中，升温至40℃反应16h；

(2)反应结束后，控制温度10℃，向反应液中加30ml水、3.5g(99％，0.025mol)碳酸钾，搅拌、静置、分层，得有机相，再水洗3次，每次加水30ml，得到有机层；

(3)检查反应瓶真空系统-0.095MPa以上，将有机层加入反应瓶，搅拌，减压蒸二氯甲烷，反应瓶内温度由于抽真空自然降温，最低降至0℃，然后逐步升至10℃，真空度逐步升至-0.095MPa，馏分不出后，升温至60℃，开通氮气流调节真空度在-0.08MPa到-0.09MPa之间，进一步蒸去二氯甲烷及乙酸-1-溴乙酯等杂质，3h后取样，得氟比洛芬酯15.63g，收率94.6％。

经HPLC和GC分析，产品氟比洛芬酯纯度99.55％，氟比洛芬含量0.30％，其他最大杂质含量0.04％，其他总杂质含量0.15％，乙酸-1-溴乙酯含量3.3ppm。

实施例2

采用本发明的制备方法制备氟比洛芬酯，包括以下步骤：

(1)将12.2g(99％，0.05mol)氟比洛芬、12.0g(97％，0.07mol)乙酸-1-溴乙酯、40ml1,2二氯乙烷、9.0g(99.5％，0.09mol)碳酸氢钾加入反应瓶中，升温至50℃反应12h；

(2)反应结束后，控制温度20℃，向反应液中加30ml水、2.8g(99％，0.020mol)碳酸钾，搅拌、静置、分层，得有机相，再水洗3次，每次加水30ml，得到有机层；

(3)检查反应瓶真空系统0.099MPa以上，将有机层加入反应瓶，搅拌，减压蒸1,2-二氯乙烷，控制温度20-50℃之间，真空度逐步升至-0.099MPa，馏分不出后，升温至90℃，开通氮气流调节真空度在-0.08MPa到-0.09MPa之间，进一步蒸去1,2-二氯乙烷及乙酸-1-溴乙酯等杂质，3h后取样，得氟比洛芬酯15.17g，收率91.8％。

经HPLC和GC分析，产品氟比洛芬酯纯度99.71％，氟比洛芬含量0.12％，其他最大杂质含量0.04％，其他总杂质含量0.17％，乙酸-1-溴乙酯含量8.2ppm。

实施例3

采用本发明的制备方法制备氟比洛芬酯，包括以下步骤：

(1)将12.2g(99％，0.05mol)氟比洛芬、13.7g(97％，0.08mol)乙酸-1-溴乙酯、50ml氯仿、11.0g(99.5％，0.011mol)碳酸氢钾加入反应瓶中，升温至45℃反应20h；

(2)反应结束后，控制温度5℃，向反应液中加30ml水、4.1g(99％，0.030mol)碳酸钾，搅拌、静置、分层，得有机相，再水洗3次，每次加水30ml，得到有机层；

(3)检查反应瓶真空系统0.098MPa以上，将有机层加入反应瓶，搅拌，减压蒸氯仿，控制温度20-50℃之间，真空度逐步升至-0.098MPa，馏分不出后，升温至70℃，开通气流调节真空度在-0.08MPa到-0.09MPa之间，进一步蒸去氯仿及乙酸-1-溴乙酯等杂质，3h后取样，得氟比洛芬酯15.24g，收率92.2％。

经HPLC和GC分析，产品氟比洛芬酯纯度99.70％，氟比洛芬含量0.19％，其他最大杂质含量0.02％，其他总杂质含量0.11％，盐酸-1-溴乙酯含量18.5ppm。

图1为氟比洛芬酯HPLC谱图；图中23.333′、25.231′为氟比洛芬酯的两个互变异构体，均为氟比洛芬酯的有效成分，二者相加99.70％即为氟比洛芬酯的色谱纯度；图中7.787′峰为氟比洛芬，含量为0.19％；其他最大杂质含量为0.02％；其他总杂质0.11％。

图2为乙酸-1-溴乙酯对照液GC谱图，从图2可以看出，对照品峰面积为86094。

图3为氟比洛芬酯的GC分析谱图；从图3可以看出，样品中乙酸-1-溴乙酯峰面积为151823，乙酸-1-溴乙酯含量＝(A

对比例1

与《氟比洛芬酯的合成》(齐鲁药事，2007，Vol.26，No.9，557-558)中公开的氟比洛芬酯制备方法，进行对比，具体如下：

向250mL四颈瓶加入氟比洛芬12.2g(0.05mol)，碳酸氢钾8g，搅拌下加入丙酮110mL，滴加乙酸-1-溴乙酯13.4g(0.08mol)，室温反应5h，加入200mL乙酸乙酯稀释，将反应液转入分液漏斗中，用3％碳酸钠洗涤(2×200mL)，分取有机层，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，加入活性炭回流脱色20min，过滤除去活性炭，将滤液常压浓缩至无液体馏出，将剩余物减压蒸馏，收集173-175℃/0.8mm Hg馏分，得无色液体13.8g，氟比洛芬酯收率83.7％。

对比例2

与专利CN102381970A中公开的氟比洛芬酯制备方法进行对比，其实施例1如下：

向2L反应瓶中，加入2-氟-α-甲基(1,1'-二苯基)-4-乙酸(0.5mol)，DMF(1000ml)，碳酸钾(0.6mol)，搅拌升温70～75℃，反应2h，降至20℃，滴加乙酸-1-溴乙酯(0.75mol)，反应5h。然后转入分液漏斗中，加入2L乙酸乙酯，1.5L水，分出有机相继续水洗2L两次，有机相继续使用饱和碳酸钠溶液500ml洗涤一次，然后水洗2L两次，最后使用1.5L饱和食盐水洗涤两次。有机相无水硫酸钠干燥旋干，得到红褐色油状物，使用油泵在80℃抽真空2h。将所得油状物用2400ml乙酸乙酯：石油醚＝1:20(体积比)溶解，加入84g硅胶，84g活性炭，升温回流30min，稍微冷却抽滤，再加入42g硅胶，84g活性炭，升温回流30min，稍微冷却后过滤，滤液旋干得到无色透明液体，油泵90℃真空抽1h得到131.3g无色油状物，收率：76.9％，纯度99.2％。

对比例3-5

为考察溶剂对产品氟比洛芬酯收率和纯度的影响，实施例1的预实验和对比例3-5对工业化前景较好的潜在溶剂二氯甲烷、丙酮、甲基叔丁基醚(MEBE)、二氧六环进行对比研究，对比例3-5与实施例1的预实验的不同之处仅在于所采用的溶剂和反应条件不同，且根据不同的溶剂沸点适应性改变反应条件，即反应温度和时间。

具体的，实施例1的预实验和对比例3-5的溶剂类型、反应条件以及反应结果如表1所示。

表1

从表1可以看出，MTBE、二氧六环做溶剂，反应慢，未反应的氟比洛芬含量高，杂质大；丙酮和二氯甲烷做溶剂，反应速度快，杂质低，考虑到二氯甲烷在后续水洗时，容易分层，水洗液中不含有机溶剂，对环境友好，而且二氯甲烷作为溶剂反应副产物(其他总杂质)特别小，可以不经蒸馏即得到高纯度产品所以，选择二氯甲烷作为反应溶剂；二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿均为卤代烷，在反应中表现出良好的优势，反应较快，且副产物很小。