一种天麻素中间体的合成方法及应用

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种天麻素中间体的合成方法及应用。

背景技术

上世纪七十年代末周俊等人从中药天麻中分离到一个新的化合物，经结构鉴定为4-羟甲基苯基-β-D-吡喃葡萄糖甙[4-(hydroxymethyl)phenyl-β-D-Glucopyranoside]，药理学研究表明此化合物具有镇静、安眠作用，被认为是中药天麻的有效成分，命名为天麻素。天麻素的化学合成源于1980年周俊等人完成了天麻素的化学合成[周俊,等.天麻的化学研究II,天麻苷及其类似物的合成[J].化学学报,1980(02):162-166.]，在此路线基础之上，多人进行了工艺改进，特别是针对其中的关键中间体：4-甲酰苯基-2,3,4,6-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷2-Formylphenyl 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-b-D-glucopyranoside，此步反应通常多采用溴代四乙酰基葡萄糖和对羟基苯甲醛进行反应，还用到乙腈、氯仿、丙酮、KI、氢氧化钠、相转移催化剂等试剂，但收率不高(一般20～30％)。虽已有多个专利文献对其进行了工艺改进：在CN1428345中戴晓畅改进的工艺以溴代四乙酰葡萄糖计，收率为46.5％；在CN102516329A中江正祥改进的工艺以溴代四乙酰葡萄糖计，收率为45.3％；在CN111518148A中杨明改进的工艺以溴代四乙酰葡萄糖计，收率为48.1％。在非专利文献中，杨聪高对此工艺改进在其论文中解释的比较清晰，其在文献背景里描述现有的文献中收率不高，一般为20～30％；其改进并优化的工艺，最高可以达到47.2％的收率[杨聪高.天麻素中间体4-甲酰苯基四乙酰吡喃葡萄糖苷合成研究[D].昆明理工大学,2010.]；大多文献报道的收率徘徊在40％左右，有文献[PremanandRamrao Patil等.Journal of CarbohydrateChemistry,2008,27(7/9):411-419.]，其采用的合成方式，为无溶剂下的全固相反应，无法工业化生产；重复实验能查阅的收率在40％以上的各种文献的反应条件，发现收率以溴代四乙酰葡萄糖计，实际摩尔收率徘徊在30％±10％的水平。

因此，急需寻找一种操作简单、绿色环保、收率较高的天麻素中间体4-甲酰苯基-2,3,4,6-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷的合成方法。

发明内容

本发明实施例提供一种天麻素中间体的合成方法，该合成方法具有操作相对简单、相对绿色环保的同时收率较高。

本发明实施例提供一种天麻素中间体的合成方法，包括：将无机碱、对羟基苯甲醛和水混合，得到溶液A；将极性非质子溶剂、溴代四乙酰基葡萄糖和相转移催化剂混合，得到溶液B；将所述溶液A、所述溶液B和氟化物混合进行反应，反应完成后，后处理即得。

在一些优选实施例中，所述氟化物为氟化钾和/或氟化铯；和/或，所述氟化物与所述对羟基苯甲醛的摩尔比为0.05～1.0:1。

在一些优选实施例中，所述氟化物为氟化钾；和/或，所述氟化物与所述对羟基苯甲醛的摩尔比为0.1～0.5:1。

在一些优选实施例中，所述无极碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、次氯酸钾和醋酸钾中的一种或多种；和/或，所述无机碱的摩尔用量为所述对羟基苯甲醛摩尔用量的0.8～2倍。

在一些优选实施例中，所述无机碱为氢氧化钠和/或氢氧化钾；和/或，所述无机碱的摩尔用量为所述对羟基苯甲醛摩尔用量的1.0～1.5倍。本发明中，通过采用上述比例的氟化钾、氟化铯作为催化剂，能提高收率。

在一些优选实施例中，所述的极性非质子溶剂选自乙腈、丙酮、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺中的任意一种或多种；和/或，所述极性非质子溶剂与所述溴代四乙酰基葡萄糖的体积质量比为1～10ml:1g。

在一些优选实施例中，所述的极性非质子溶剂为乙腈和/或丙酮；和/或，所述极性非质子溶剂与所述溴代四乙酰基葡萄糖的体积质量比为2～5ml:1g。

在一些优选实施例中，所述相转移催化剂选自十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基氯化铵、十八烷基三甲基氯化铵、十二烷基二甲基苄基氯化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、三辛基甲基氯化铵、N，N-二甲基甲酰胺、聚乙二醇200和聚乙二醇600中的一种或多种；和/或，所述相转移催化剂与所述对羟基苯甲醛的摩尔比为0.05～0.30:1。

在一些优选实施例中，所述相转移催化剂选自四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、苄基三乙基氯化铵和苄基三乙基溴化铵中的一种或多种；和/或，所述相转移催化剂与所述对羟基苯甲醛的摩尔比为0.1～0.15:1。

在一些优选实施例中，所述溶液A和所述溶液B的混合方式为，将所述溶液A滴加至所述溶液B；优选的，所述溶液A和所述溶液B混合时控制温度为15～30℃；反应温度为5～15℃。本发明中，通过采用上述原料混合方式，令人惊奇的发现，明显的提高了反应收率。

在一些优选实施例中，所述反应完成的判断优选采用：用TLC监控反应，至所述溴代四乙酰基葡萄糖转化完成。

本发明中，现有方法虽然反应进程显示溴代四乙酰葡萄糖已经完全反应，但实质上，溴代四乙酰葡萄糖与对羟基苯甲醛的反应量只占溴代四乙酰葡萄糖整个用量的20～40％。

本发明中，采用特定工艺的天麻素中间体(4-甲酰苯基-2,3,4,6-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷)合成方法，有效避免和克服了反应原料溴代四乙酰葡萄糖极易发生的消除及水解两个副反应的发生，提高反应转化率，发明人经研究发现，通过采用上述等配合，不仅合成工艺合理、简单，绿色环保，而且能够更好解决现有工艺中存在的问题，提高天麻素中间体4-甲酰苯基-2,3,4,6-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷的收率。

本发明实施例还提供任一项所述天麻素中间体的合成方法在制备天麻素中的应用。

本发明的有益效果至少在于：本发明提供的天麻素的关键中间体(4-甲酰苯基-2,3,4,6-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷)的合成工艺，具有操作相对简单、相对绿色环保的同时收率较高。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。

本发明中，所用仪器等未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购买得到的常规产品。所述方法如无特别说明均为常规方法，所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径而得。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。

实施例1

本实施例提供一种天麻素中间体4-甲酰苯基-2,3,4,6-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷的合成。

将4.8g氢氧化钠，150ml水加入到容器中，搅拌，溶解，加入14.6g的对羟基苯甲醛，搅拌30min后，制成溶液；在反应瓶中，加入150ml乙腈、41g的溴代四乙酰基葡萄糖和3.34g的四丁基氯化铵，搅拌，控温25℃，把对羟基苯甲醛溶液缓慢滴加入反应瓶中，滴加完后，再加入0.70g氟化钾，控温15℃反应3h，TLC监测反应(展开剂：二氯甲烷，显色：碘熏+紫外)直至溴代四乙酰基葡萄糖反应完全，将反应液倒入200ml的10％氯化钠水溶液，搅拌1h，用乙酸乙酯萃取500ml两次，合并有机相，用水溶液250ml洗涤，250ml饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，40℃旋干，加入80ml的乙醇，冰水浴下搅拌3h后，过滤，洗涤，干燥，得固体23.63g，收率52.28％，用HPLC检测纯度为99.85％。

实施例2

本实施例提供一种天麻素中间体4-甲酰苯基-2,3,4,6-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷的合成。

将6.2g氢氧化钾，120ml水加入到容器中，搅拌，溶解，加入14.6g的对羟基苯甲醛，搅拌30min后，制成溶液；在反应瓶中，加入120ml乙腈、41g的溴代四乙酰基葡萄糖和7.73g的四丁基溴化铵，搅拌，控温25℃，把对羟基苯甲醛溶液缓慢滴加入反应瓶中，滴加完后，再加入1.4g氟化钾，控温10℃反应4h，TLC监测反应(展开剂：二氯甲烷，显色：碘熏+紫外)直至溴代四乙酰基葡萄糖反应完全，将反应液倒入200ml的10％氯化钠水溶液，搅拌1h，用乙酸乙酯萃取500ml两次，合并有机相，用水溶液250ml洗涤，250ml饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，40℃旋干，加入80ml的异丙醇，冰水浴下搅拌3h后，过滤，洗涤，干燥，得固体24.67g，收率54.58％，用HPLC检测纯度为99.78％。

实施例3

本实施例提供一种天麻素中间体4-甲酰苯基-2,3,4,6-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷的合成。

将4.8g氢氧化钠，120ml水加入到容器中，搅拌，溶解，加入14.6g的对羟基苯甲醛，搅拌30min后，制成溶液；在反应瓶中，加入150ml丙酮、41g的溴代四乙酰基葡萄糖和3.85g的四丁基溴化铵，搅拌，控温30℃，把对羟基苯甲醛溶液缓慢滴加入反应瓶中，滴加完后，再加入0.35g氟化钾，控温15℃反应5h，TLC监测反应(展开剂：二氯甲烷，显色：碘熏+紫外)直至溴代四乙酰基葡萄糖反应完全，将反应液倒入200ml的10％氯化钠水溶液，搅拌1h，用乙酸乙酯萃取500ml*2两次，合并有机相，用水溶液250ml洗涤，250ml饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，40℃旋干，加入80ml的乙醇，冰水浴下搅拌3h后，过滤，洗涤，干燥，得固体22.54g，收率49.86％，用HPLC检测纯度为99.67％。

实施例4

本实施例提供一种天麻素中间体4-甲酰苯基-2,3,4,6-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷的合成。

将6.2g氢氧化钾，120ml水加入到容器中，搅拌，溶解，加入14.6g的对羟基苯甲醛，搅拌30min后，制成溶液；在反应瓶中，加入150ml丙酮、41g的溴代四乙酰基葡萄糖和5.45g的苄基三乙基氯化铵，搅拌，控温25℃，把对羟基苯甲醛溶液缓慢滴加入反应瓶中，滴加完后，再加入2.10g氟化钾，控温15℃反应4.5h，TLC监测反应(展开剂：二氯甲烷，显色：碘熏+紫外)直至溴代四乙酰基葡萄糖反应完全，将反应液倒入200ml的10％氯化钠水溶液，搅拌1h，用乙酸乙酯萃取500ml两次，合并有机相，用水溶液250ml洗涤，250ml饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，40℃旋干，加入80ml的异丙醇，冰水浴下搅拌3h后，过滤，洗涤，干燥，得固体23.63g，收率52.28％，用HPLC检测纯度为99.85％。

实施例5

本实施例提供一种天麻素中间体4-甲酰苯基-2,3,4,6-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷的合成。

将16.6g碳酸钾，150ml水加入到容器中，搅拌，溶解，加入14.6g的对羟基苯甲醛，搅拌30min后，制成溶液；在反应瓶中，加入150ml丙酮、41g的溴代四乙酰基葡萄糖和5.80g的四丁基溴化铵，搅拌，控温20℃，把对羟基苯甲醛溶液缓慢滴加入反应瓶中，滴加完后，再加入1.05g氟化钾，控温15℃反应5h，TLC监测反应(展开剂：二氯甲烷，显色：碘熏+紫外)直至溴代四乙酰基葡萄糖反应完全，将反应液倒入200ml的10％氯化钠水溶液，搅拌1h，用乙酸乙酯萃取500ml两次，合并有机相，用水溶液250ml洗涤，250ml饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，40℃旋干，加入80ml的乙醇，冰水浴下搅拌3h后，过滤，洗涤，干燥，得固体26.12g，收率57.78％，用HPLC检测纯度为99.57％。

对比例1

本对比例提供一种天麻素中间体4-甲酰苯基-2,3,4,6-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷的合成。

在容器中加入150ml乙腈、41g的溴代四乙酰基葡萄糖，制成溶液；在反应瓶中，加入4.8g氢氧化钠，150ml水，搅拌，溶解，加入14.6g的对羟基苯甲醛，搅拌30min后，制成溶液，加入3.34g的四丁基氯化铵，搅拌，控温25℃，把溴代四乙酰基葡萄糖溶液缓慢滴加入反应瓶中，滴加完后，再加入0.70g氟化钾，控温15℃反应，TLC监测反应(展开剂：二氯甲烷，显色：碘熏+紫外)，至溴代四乙酰基葡萄糖反应完全，后处理方式同实施例1，得产品13.84g，收率30.62％，用HPLC检测纯度为99.15％。

对比例2

将16g对羟基苯甲醛、65ml纯化水、0.6g四丁基溴化铵、2.0g氯化铵及17g次氯酸钾加入反应器A中，10℃搅拌2h；将36g溴代四乙酰基葡萄糖加入装有50mL丙酮的反应器B中；将溴代四乙酰基葡萄糖的丙酮溶液缓慢滴加入反应器A中，滴加完毕后10℃反应10h，加入100g纯化水，继续反应3h，减压浓缩至溶液浑浊，冰浴降温至0-5℃，抽滤，3×20mL纯化水洗涤，乙醇重结晶得产品11.82g，收率：29.77％；用HPLC检测纯度：99.16％。

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。