一种抗癌药物乐伐替尼的合成方法

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，更具体的说，尤其涉及一种抗癌药物乐伐替尼的合成方法。

背景技术

在医学上，癌是指起源于上皮组织的恶性肿瘤，是恶性肿瘤中最常见的一类。相对应的，起源于间叶组织的恶性肿瘤统称为肉瘤。有少数恶性肿瘤不按上述原则命名，如肾母细胞瘤、恶性畸胎瘤等。一般人们所说的“癌症”习惯上泛指所有恶性肿瘤。癌症具有细胞分化和增殖异常、生长失去控制、浸润性和转移性等生物学特征，其发生是一个多因子、多步骤的复杂过程，分为致癌、促癌、演进三个过程，与吸烟、感染、职业暴露、环境污染、不合理膳食、遗传因素密切相关。

乐伐替尼是多靶点酶抑制剂，用于治疗甲状腺癌，相比于以前的治疗手段，服用乐伐替尼显著提高了甲状腺癌病人的生存率。乐伐替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，可抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR1-3），成纤维细胞生长因子受体（FGFR1-4），血小板衍生生长因子受体α（PDGFRα），干细胞因子受体（KIT），并在转染期间重新排列（RET）。这些受体对肿瘤血管生成很重要，而乐伐替尼通过抑制这些受体的功能来抑制肿瘤血管生成。

现有乐伐替尼的合成方法普遍存在操作流程繁琐、产率较低且不稳定，并且不易于工业生产等问题。

有鉴于此，针对现有的问题予以研究改良，提供一种抗癌药物乐伐替尼的合成方法，旨在通过该技术，达到解决问题与提高实用价值性的目的。

发明内容

本发明的目的在于提供一种抗癌药物乐伐替尼的合成方法，以解决上述背景技术中提出的问题和不足。

为实现上述目的，本发明提供了一种抗癌药物乐伐替尼的合成方法，由以下具体技术手段所达成：

一种抗癌药物乐伐替尼的合成方法，包括：化合物2的合成、化合物4的合成、化合物5的合成、化合物6的合成、化合物7的合成、化合物8的合成、化合物9的合成、化合物10的合成、化合物11的合成、化合物12的合成；所述化合物2的合成：麦氏酸(40g,277.8mmol)、原甲酸三甲酯(147g,1.387mol)，使用500ml三口烧瓶，依次加入原料，搅拌条件下缓慢升温至90°C反应，反应结束，溶液搅拌条件下缓慢冷却至室温，待结晶后过滤，石油醚/乙酸乙酯=5/1对产物进行重结晶，干燥即可得到淡黄色的产品化合物2；所述化合物4的合成：对氨基水杨酸(15.3g,0.1mol)、丙酮(118.2g,20.37mol)，使用500ml三口烧瓶，依次加入原料，搅拌条件下，缓慢加入搅碎的氢氧化钾粉末(15.12g,0.27mol)，待溶液变为乳白色，缓慢滴加硫酸二甲酯(32.35g,0.257mol)，溶液温度始终维持在40°C以下，滴加完毕后，室温搅拌3h，反应完成后，减压浓缩反应溶液，过滤，取固体，5%碳酸氢钠溶液洗涤，水洗涤，干燥得到化合物4；所述化合物5的合成：量取(300mL,3.925mol)异丙醇于500ml三口烧瓶中，依次加入化合物2(16g,86.1mmol)、化合物4(16.2g,89.5mmol)，搅拌条件下升温至80°C，恒温反应2h，反应结束，搅拌条件下缓慢冷却，过滤，异丙醇洗涤，石油醚洗涤、干燥即可得到浅黄的产品化合物5；所述化合物6的合成：量取(500mL,3.15mol)的二苯醚于1L的三口烧瓶中，预热至220°C，机械搅拌条件下缓慢加入化合物5(56g,167.2mmol)，待反应完毕后，机械搅拌条件下缓慢冷却至50°C，过滤，甲基叔丁基醚洗涤，干燥得到棕色的粉末产品化合物6；所述化合物7的合成：量取(114mL,1.55mol)氯化亚砜于250ml三口烧瓶中，加入化合物6(10g,43mmol)，干燥条件下升温至100°C下回流，待反应结束后，减压蒸出氯化亚砜，使用二氯甲烷溶解产物，搅拌条件下使用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至碱性，静置分液，二氯甲烷萃取水相两次，合并有机相，减压浓缩得到粗品，甲基叔丁基醚重结晶得黄色粉末状产品化合物7；所述化合物8的合成：量取(200mL,5.2mol)氨水于500ml三口烧瓶，加入化合物7(10g,39.8mmol)，转子搅拌条件下缓慢升温至60°C，待反应完毕，溶液静置冷却至室温，过滤取固体，滤液使用二氯甲烷萃取两次，浓缩，与过滤固体合并，得到浅黄色的产品化合物8；所述化合物9的合成：间氯苯酚(25.6g,0.2mol)、水(300ml)，碳酸钠(16.0g,0.15mol)，氢氧化钠(8g，0.2mol)，依次加入1000mL三颈烧瓶中，冰浴搅拌，温度降至5°C，冷藏备用；量取(300ml)水于500ml三口烧瓶中，依次加入对氨基苯磺酸(34.8g,0.2mol)、碳酸钠(11.6g,0.11mol)，冰浴下搅拌均匀，滴加亚硝酸钠溶液(14.5g,0.21mol)，降温至-5～10°C，滴加浓盐酸，反应30min～lh，边搅拌滴加到冷藏的氯苯酚水溶液中，反应4～8h，调节pH至6，加入甲酸铵(63g,1.0mol)和锌粉(32.5g,0.5mol)，常温水浴条件下搅拌过夜，溶液过滤并取滤饼，滤饼使用乙酸乙酯冲洗，收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，浓缩的到化合物9；所述化合物10的合成：量取(120ml，1.55mol)N,N-二甲基甲酰胺于500ml三口烧瓶中，加入化合物9(30g,0.21mol)，冰浴条件下滴加吡啶(29.04g,0.37mol)，滴加完毕后搅拌10min，滴加氯甲酸苯脂(35.06g，0.21mol)，控制溶液温度在20°C以下，滴加完毕，常温搅拌2h，滴加入水(120ml)中搅拌30min，过滤取固体，石油醚洗涤，干燥得化合物10；所述化合物11的合成：量取(70ml,0.9mol)N,N-二甲基甲酰胺于500ml三口烧瓶中，加入化合物10(30g，0.11mol)，冰浴搅拌条件下加入环丙胺(12.21g，0.21mol)，室温搅拌4h，滴加入水(70ml)中搅拌30min，抽滤取固体，石油醚洗涤，干燥得化合物11；所述化合物12的合成：在150ml三颈烧瓶中，投入化合物11(5g，22.12mmol)、化合物8(4.34g,18.42mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(90ml,1.16mol)、碳酸钾(7.54g,54.73mmol)、碘化亚铜(0.17g，0.91mmol)，氮气保护条件下搅拌1h，升温至70°C，待反应完全，缓慢冷却至20°C，滴加水(90ml)搅拌1h，抽滤得化合物12粗品，甲醇重结晶得到白色晶体化合物12。

由于上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：

本发明通过对抗癌药物乐伐替尼的合成方法的改进，具有设计合理，操作流程简单，原料易获得，产率稳定，易于工业化生产的优点，从而有效的解决了本发明提出的问题和不足。

具体实施方式

下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。

本发明提供一种抗癌药物乐伐替尼的合成方法的具体技术实施方案：

一种抗癌药物乐伐替尼的合成方法，包括：化合物2的合成、化合物4的合成、化合物5的合成、化合物6的合成、化合物7的合成、化合物8的合成、化合物9的合成、化合物10的合成、化合物11的合成、化合物12的合成；化合物2的合成：麦氏酸(40g,277.8mmol)、原甲酸三甲酯(147g,1.387mol)，使用500ml三口烧瓶，依次加入原料，搅拌条件下缓慢升温至90°C反应，反应结束，溶液搅拌条件下缓慢冷却至室温，待结晶后过滤，石油醚/乙酸乙酯=5/1对产物进行重结晶，干燥即可得到淡黄色的产品化合物2；化合物4的合成：对氨基水杨酸(15.3g,0.1mol)、丙酮(118.2g,20.37mol)，使用500ml三口烧瓶，依次加入原料，搅拌条件下，缓慢加入搅碎的氢氧化钾粉末(15.12g,0.27mol)，待溶液变为乳白色，缓慢滴加硫酸二甲酯(32.35g,0.257mol)，溶液温度始终维持在40°C以下，滴加完毕后，室温搅拌3h，反应完成后，减压浓缩反应溶液，过滤，取固体，5%碳酸氢钠溶液洗涤，水洗涤，干燥得到化合物4；化合物5的合成：量取(300mL,3.925mol)异丙醇于500ml三口烧瓶中，依次加入化合物2(16g,86.1mmol)、化合物4(16.2g,89.5mmol)，搅拌条件下升温至80°C，恒温反应2h，反应结束，搅拌条件下缓慢冷却，过滤，异丙醇洗涤，石油醚洗涤、干燥即可得到浅黄的产品化合物5；化合物6的合成：量取(500mL,3.15mol)的二苯醚于1L的三口烧瓶中，预热至220°C，机械搅拌条件下缓慢加入化合物5(56g,167.2mmol)，待反应完毕后，机械搅拌条件下缓慢冷却至50°C，过滤，甲基叔丁基醚洗涤，干燥得到棕色的粉末产品化合物6；化合物7的合成：量取(114mL,1.55mol)氯化亚砜于250ml三口烧瓶中，加入化合物6(10g,43mmol)，干燥条件下升温至100°C下回流，待反应结束后，减压蒸出氯化亚砜，使用二氯甲烷溶解产物，搅拌条件下使用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至碱性，静置分液，二氯甲烷萃取水相两次，合并有机相，减压浓缩得到粗品，甲基叔丁基醚重结晶得黄色粉末状产品化合物7；化合物8的合成：量取(200mL,5.2mol)氨水于500ml三口烧瓶，加入化合物7(10g,39.8mmol)，转子搅拌条件下缓慢升温至60°C，待反应完毕，溶液静置冷却至室温，过滤取固体，滤液使用二氯甲烷萃取两次，浓缩，与过滤固体合并，得到浅黄色的产品化合物8；化合物9的合成：间氯苯酚(25.6g,0.2mol)、水(300ml)，碳酸钠(16.0g,0.15mol)，氢氧化钠(8g，0.2mol)，依次加入1000mL三颈烧瓶中，冰浴搅拌，温度降至5°C，冷藏备用；量取(300ml)水于500ml三口烧瓶中，依次加入对氨基苯磺酸(34.8g,0.2mol)、碳酸钠(11.6g,0.11mol)，冰浴下搅拌均匀，滴加亚硝酸钠溶液(14.5g,0.21mol)，降温至-5～10°C，滴加浓盐酸，反应30min～lh，边搅拌滴加到冷藏的氯苯酚水溶液中，反应4～8h，调节pH至6，加入甲酸铵(63g,1.0mol)和锌粉(32.5g,0.5mol)，常温水浴条件下搅拌过夜，溶液过滤并取滤饼，滤饼使用乙酸乙酯冲洗，收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，浓缩的到化合物9；化合物10的合成：量取(120ml，1.55mol)N,N-二甲基甲酰胺于500ml三口烧瓶中，加入化合物9(30g,0.21mol)，冰浴条件下滴加吡啶(29.04g,0.37mol)，滴加完毕后搅拌10min，滴加氯甲酸苯脂(35.06g，0.21mol)，控制溶液温度在20°C以下，滴加完毕，常温搅拌2h，滴加入水(120ml)中搅拌30min，过滤取固体，石油醚洗涤，干燥得化合物10；化合物11的合成：量取(70ml,0.9mol)N,N-二甲基甲酰胺于500ml三口烧瓶中，加入化合物10(30g，0.11mol)，冰浴搅拌条件下加入环丙胺(12.21g，0.21mol)，室温搅拌4h，滴加入水(70ml)中搅拌30min，抽滤取固体，石油醚洗涤，干燥得化合物11；化合物12的合成：在150ml三颈烧瓶中，投入化合物11(5g，22.12mmol)、化合物8(4.34g,18.42mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(90ml,1.16mol)、碳酸钾(7.54g,54.73mmol)、碘化亚铜(0.17g，0.91mmol)，氮气保护条件下搅拌1h，升温至70°C，待反应完全，缓慢冷却至20°C，滴加水(90ml)搅拌1h，抽滤得化合物12粗品，甲醇重结晶得到白色晶体化合物12。

综上所述：该一种抗癌药物乐伐替尼的合成方法，通过本发明通过对抗癌药物乐伐替尼的合成方法的改进，具有设计合理，操作流程简单，原料易获得，产率稳定，易于工业化生产的优点，从而有效的解决了本发明提出的问题和不足。

尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。