一种内酰胺开环脱羧唑林杂质的制备方法

技术领域

本发明属于化学药物合成领域，具体涉及头孢唑林钠质量研究中内酰胺开环脱羧唑林杂质的制备方法。

背景技术

头孢唑林钠（英文通用名为Cefazolin Sodium），最早由日本藤泽药品株式会社开发，于1971年在日本首次上市，是第一代头孢菌素，抗菌谱广，是国际国内临床医学治疗革兰氏阳性菌的主导型抗生素，临床应用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿生殖系、皮肤软组织、骨和关节、胆道等感染，也可用于心内膜炎、败血症、咽和耳部感染，也可作为外科手术前的预防用药。

国内外头孢唑林钠的合成路线中，大部分采用7-ACA为起始原料，D-7ACA为7-ACA发酵过程中引入的杂质，由于结构相似，不易分离，在7-ACA合成唑林钠的过程中，D-7ACA随7位氨基酰胺化反应，生成3-羟甲基头孢唑林杂质；由于头孢唑林钠本身不稳定，3位易降解，也会生成3-羟甲基头孢唑林杂质。

3-羟甲基头孢唑林进一步脱水生产头孢唑林内酯，进而产生一系列的降解杂质，在研究头孢唑林钠杂质谱时，由于上述降解反应的发生，导致头孢唑林内酯内酰胺开环，然后发生脱羧反应，生成内酰胺开环脱羧唑林杂质，该杂质目前在各国药典中尚无记载，为头孢唑林钠中新合成工艺杂质。

目前，国家对药品中杂质的要求更加严格，具体地，要求对药品中存在的杂质进行合成、结构解析与药理研究，并尽可能采用杂质对照品进行杂质研究。头孢唑林钠合成过程中产生的内酰胺开环脱羧唑林杂质含量较低，不便于分离；而目前尚无针对内酰胺开环脱羧唑林杂质的合成制备方法，不利于进行杂质的相关研究。

发明内容

本发明针对目前尚无针对内酰胺开环脱羧唑林杂质合成制备方法而导致的限制其结构解析与药理研究进行的缺点，提供一种路线简单、经济环保的内酰胺开环脱羧唑林杂质的合成方法。

本发明化学反应方程式如下：

本发明内酰胺开环脱羧唑林杂质的制备方法其特征在于包括以下步骤：

a. 在纯化水中加入3-羟甲基头孢唑林后，水浴升温至50～70℃溶解澄清，继续反应2h～3h后，生成头孢唑林内酯析出形成混悬液；所述纯化水中3-羟甲基头孢唑林的质量浓度为5%～10%；

b. 将上述混悬液升温至60～80℃后继续搅拌24～32h，然后降温至5～10℃结晶，再过滤、洗涤后在-0.08～0.10Mpa、30～40℃下干燥3h，至水分<1.0%后制得目标产物。

本发明取得的技术进步：

（1）本发明以3-羟甲基头孢唑林为原料，该原料易得，可通过D-7-ACA与四氮唑乙酸常规手段合成制备。

（2）本发明合成路线仅通过纯水作为溶剂，无有机溶剂及任何化学试剂添加，此合成路线简洁合理，经济环保。

（3）内酰胺开环脱羧唑林杂质制备过程中，首先析出晶体头孢唑林内酯，该杂质亦可分离出，产品纯度高达99.6%，有利于头孢唑林产品中内酯杂质的结构解析及药理研究。

（4）本发明通过控制纯化水中内酰胺开环脱羧唑林杂质的浓度为5%～10%，高温60～80℃，搅拌24～32h，确保过程中头孢唑林内酯的正常析出以及溶清后向内酰胺开环脱羧杂质的转化，摩尔收率可达80%以上，产品纯度达到95.0%。

（5）本发明在国内外文献及合成专利中均未涉及，为新合成杂质，填补了头孢唑林杂质研究中该杂质的空白，有利于后续该杂质的结构解析及药理研究。

附图说明

图1为本发明内酰胺开环脱羧唑林杂质的MS图。

图2为本发明内酰胺开环脱羧唑林杂质的HNMR图。

图3为本发明内酰胺开环脱羧唑林杂质的CNMR图。

具体实施方式

实施例1：在250ml结晶四口瓶中加入83g纯化水后，开启搅拌，加入7g 3-羟甲基头孢唑林后水浴加热升温至70℃时，料液澄清，搅拌约120min，有白色晶体析出，继续在75℃下搅拌29h后，降温至10℃，养晶30min后过滤，纯化水洗涤，滤饼用烘箱在40℃、-0.08～0.10Mpa下减压烘干干燥3h，至水分<1.0%后得到内酰胺开环脱羧唑林目标产物5.03g，经检测，本实施例目标产物内酰胺开环脱羧唑林杂质的纯度（HPLC）为95.6%。本实施例制备的目标产物经MS、NMR检测，确认其结构为本发明内酰胺开环脱羧唑林杂质，MS、

从图1高分辨质谱图可知，正离子模式下，在297.0771 处的离子峰对应 (M +H)+；负离子模式下，在

从图2

从图3

高分辨率质谱、核磁共振氢谱（1H-NMR）以及碳谱（13C-NMR）确证C、H 归属符合本发明样品的分子结构式，样品的质谱结果与结构相符，证实了该结构的正确性，综上所述，样品结构式为本发明所述结构。

实施例2：在250ml结晶四口瓶中加入63g纯化水后，开启搅拌，加入7g 3-羟甲基头孢唑林后水浴加热升温至60℃时，料液澄清，搅拌约150min，有白色晶体析出，继续升温至80℃下搅拌25h后，降温至10℃，养晶30min后过滤，纯化水洗涤，滤饼用烘箱在30℃、-0.08～0.10Mpa下减压烘干干燥3h，至水分<1.0%后得到内酰胺开环脱羧唑林目标产物4.93g，经检测，本实施例目标产物内酰胺开环脱羧唑林杂质的纯度（HPLC）为94.6%。

实施例3：在500ml结晶四口瓶中加入240g纯化水后，开启搅拌，加入14g 3-羟甲基头孢唑林后水浴加热升温至55℃时，料液澄清，搅拌约180min，有白色晶体析出，继续升温至70℃下搅拌30h后，降温至10℃，养晶30min后过滤，纯化水洗涤，滤饼用烘箱在35℃、-0.08～0.10Mpa下减压烘干干燥3h，至水分<1.0%后得到目标产物9.74g，经检测，本实施例目标产物内酰胺开环脱羧唑林杂质的纯度（HPLC）为95.2%。