α,β-二羟基羰基化合物脱水并环化为2-取代的呋喃衍生物

技术领域

本发明涉及用于从α,β-二羟基羰基起始化合物(包括α,β-二羟基羧酸和羧酸盐(如从葡萄糖获得的产物))合成2-取代的呋喃衍生物(包括呋喃二羧酸)的方法。

背景技术

化石燃料的枯竭极大地刺激了寻找用于合成所谓的“平台”分子的石油基碳的可替代资源，这些“平台”分子可以充当用于商业价值产品的构造单元。生物质目前被认为是潜在的替代品，从其中可以衍生出许多此类高价值的化学品，但用于从可再生资源生产此类化学品的可持续技术的发展仍然是一个重大挑战。

呋喃二羧酸(FDCA)被认为是称为聚呋喃二甲酸乙二酯(PEF)的聚合物的生物基单体，聚呋喃二甲酸乙二酯是石油衍生的商业产品聚对苯二甲酸乙二酯(PET)的替代品并且事实上在许多方面优于聚对苯二甲酸乙二酯。FDCA也是生产在如塑料、纤维、涂料、粘合剂、个人护理产品、增塑剂和润滑剂中有多种应用的聚酰胺、聚氨基甲酸酯和酯的有用平台化学品。在PEF的情况下，该生物塑料作为瓶子和纤维的材料，以及用于制造袋、包装材料和热收缩材料的膜是特别有用的。在包装领域，PEF可以与PET共混，以提供在对CO

因此，工业上重要的有机分子(如FDCA)被视为衍生自常规石油炼制的它们的对应物的可行替代品。本现有技术将从以下中大大获益：由可容易获得或可获得的底物合成此类高价值的化学品的途径。

发明内容

本发明的方面与发现合成方法有关，该方法可以使用底物如葡糖酸和葡糖二酸，该葡糖酸和葡糖二酸易于例如自葡萄糖的氧化获得。有利地，在此种羧酸盐(羧酸)底物或起始化合物的情况下，它们相比于它们的前体醛(例如葡萄糖)可以潜在地展现出更大的稳定性。在高温反应条件下，此稳定性可以导致增加的反应选择性并产生导致产生一种或多种限定产物产生所希望的反应次序。从而减少了由于不希望的副反应而带来的产物损失。特别感兴趣的产物包括环化的产物并且特别是呋喃衍生物，其可以容易地转化为呋喃二羧酸(FDCA)和其他感兴趣的分子。从醛前体氧化为羧酸盐来获得合适的底物是简单且廉价的，通常仅需要空气作为氧化剂。具体的方面与含有羧酸盐阴离子的底物或它们对应的游离酸在溶液中经受一系列反应步骤的能力有关，致使形成所希望的2-取代的呋喃衍生物(如2,5-取代的产物、5-(羟甲基)呋喃-2-甲酸)，这些衍生物可以在相同反应条件(例如通过氧化)、有利地在同一反应器(提供“单锅”合成路线)中进一步转化为FDCA。

另外的方面涉及使用环化步骤的合成途径，接着由可以称为α,β-二羟基羰基化合物的起始化合物形成二羰基中间体。环化可以伴随有第二次脱水以将初始形成的饱和的四氢呋喃环转化为呋喃环。可以使用适当的脱水催化剂在如本文所述的反应条件下促进该第二次脱水。更具体的方面涉及发现合成此类途径或此类途径的单独反应步骤，这些途径可以非酶促进行，意味着在反应混合物中没有使用酶(例如多肽)。在本文所述的方法在非酶促(如仅使用一种或多种化学催化剂而不是一种或多种生物催化剂)进行的情况下，优势在于允许较宽范围的可能的反应条件，如对生物试剂(例如使蛋白质(包括酶)变性)有害但仍允许所希望的中间体和/或最终产物的高产率的温度和/或pH条件。与非均相或均相化学催化剂分离相关的相对较低的成本相比，其他优势可以来自于降低的操作成本，并且特别是与从产物中分离酶相关的那些。根据某些实施例，本文所述的以下合成步骤中的至少一个是非酶促反应步骤(即，不是使用酶催化的)：(i)使起始化合物脱水以形成二羰基中间体，(ii)环化该二羰基中间体以产生2-取代的呋喃衍生物或者产生2-取代的四氢呋喃衍生物，以及(iii)使该2-取代的四氢呋喃衍生物脱水成2-取代的四氢呋喃衍生物。优选地，(i)、(ii)和(iii)中的至少两个是非酶促反应步骤，并且更优选(i)、(ii)和(iii)都是非酶促反应步骤。

本发明的实施例涉及用于从非环状的起始化合物或底物合成2-取代的呋喃衍生物的方法，该非环状的起始化合物或底物包括羰基官能团(C＝O)，和相对于该羰基官能团在阿尔法(α)和贝塔(β)位处的羟基取代的碳原子。根据一个反应步骤，通过将α-羟基转化为第二羰基(与起始化合物的羰基相邻)并去除β-羟基将该起始化合物(也就是选自由α-,β-二羟基羧酸盐和羧酸组成的组的非环状的α-,β-二羟基羰基化合物)脱水，以形成二羰基中间体。二羰基中间体然后经受环化以形成2-取代的呋喃衍生物，任选地接着使对应的2-取代的四氢呋喃衍生物脱水。这些衍生物可以更具体地是2,5-取代的化合物，其中呋喃或四氢呋喃环的5-取代基对应于底物中没有环化的一部分(例如该底物的δ碳原子的取代基)。

2-取代的呋喃衍生物，如2,5-取代的呋喃衍生物可以在单独的反应步骤中氧化以形成氧化的最终产物，如FDCA。优选地，如果进行此氧化，则该氧化在与用于合成2-取代的呋喃衍生物相同的反应器以及相同的条件下进行。

这些方面和其他方面、实施例以及相关的优势将从以下详述说明书中变得明显。

附图说明

图1示出了通用反应机理，包括根据本文所述的合成方法合成2-取代的四氢呋喃衍生物和对应的2-取代的呋喃衍生物的步骤。

图2示出了具体的反应机理，根据该反应机理，葡糖酸是起始材料或底物。

这些图被理解为呈现本发明的实施例，以帮助理解所涉及的原理和化学反应，但不限制如所附权利要求中定义的本发明的范围。如对于具有本披露知识的本领域技术人员来说将明显的是，根据本发明的各种其他实施例的合成方法将利用至少部分根据具体目标确定的特定试剂和反应条件。

具体实施方式

如本文所用，术语“底物”或可替代性地“起始化合物”是指经受一个或优选一系列转化步骤(如“脱水”、“环化”以及任选的“氧化”转化步骤)以产生一种或多种环化产物。这些转化步骤不排除使用现有的转化步骤，如在相同的反应条件下(例如在相同的反应器中)或在不同的反应条件下(例如在单独的反应器中)使用以生产环化产物。此类现有的转化步骤可以包括将可容易获得的前体(如葡萄糖)转化(如通过氧化)为作为起始化合物的葡糖酸或葡糖二酸。同样地，进行“以产生2-取代的呋喃衍生物”的步骤不排除使用后续的转化步骤，如在相同的反应条件(例如在相同的反应器中)下或在不同的反应条件(例如在单独的反应器中)下，以获得一种或多种其他希望的最终产物，如通过氧化。例如，如以上所述，5-(羟甲基)呋喃-2-甲酸可以氧化为FDCA。

术语“mol-％”和“wt-％”分别用于指定摩尔百分数或重量百分数的量和浓度。基于所使用(引入或进料至反应器)的底物的摩尔，以“mol-％”给出的产物产率是指获得的给定中间体或最终产物(5-(羟甲基)呋喃-2-甲酸或FDCA)的摩尔。

术语“烷基”，当单独或与其他基团组合使用时，例如当在“烷氧基”、“烷氧基烷基”、“羟基烷基”、“羧基烷基”、“烷酰基”和“烷酰基烷基”中组合使用时，表示衍生自烷烃的烃部分(moiety)。当单独使用时，“烷基”因此包括“甲基”(CH

术语“羟基”表示-OH部分，并且术语“羧基”表示-(C＝O)OH部分。术语“羟基烷基”表示在部分的末端处通过介于中间的二价烷基部分键合至分子的其余部分的羟基，如在“羟甲基”(HO-CH

关于“烷基”或关于如以上所定义的部分的末端或介于中间的烷基部分，术语“任选取代的”意指在烷基或具有指定取代基的烷基部分的一个或多个碳-氢键处包含氢取代基的取代。在羟基(-OH)或甲基(-CH

鉴于可能的部分以及其中它们可以被取代的方式，应认识到在部分定义中可能存在重叠，例如在“甲酰基”和末端“甲基”被＝O取代的情况下，该二者表示末端醛部分(或基团)。然而，为了强调它们在给定化合物中的正包合，提及了特定的部分。此外，当“烷基”或“烷基部分”关于其对应的碳原子数被进一步定义时(例如，“具有1至5个碳原子”的烷基或烷基部分)，任选的-CH

羧酸化合物包括它们对应的盐形式。在带有羧酸官能团的起始化合物或底物的情况下，在水溶液中可以使用盐形式或游离酸形式用于进行本文所述的合成方法。羧酸的对应的盐形式包括例如，碱金属的盐(例如钠盐形式)、碱土金属的盐(例如钙盐形式)和铵盐。因此，化合物如“葡糖酸”、“葡糖二酸”等意指包含“葡糖酸盐”、“葡糖二酸盐”等的盐形式。说明羧酸化合物的通用和特定结构二者同样地意指包括它们的盐形式或电离形式，以使得葡糖酸的结构，例如，以其未电离的羧基示出时，意指包含具有其电离的羧基的结构，并且反之亦然，该化合物的等价结构的未电离和电离的羧基在以下示出：

化合物可以具有一个或多个立构中心，并且不考虑任何特定的立体化学来说明结构，应理解关于根据它们的命名法指定了具体的立体化学的底物如“葡糖酸”、“葡糖二酸”所述的反应可以同样地以类似的方式用“2,3,4,5,6-五羟基己酸”、“2,3,4,5-四羟基己二酸”相应的非立体定向底物以及与此类化合物的所有立体异构体进行。因此，除非另外指出，“葡糖酸”旨在包含“葡糖酸和其立体异构体”，如关于指定特定的立体化学的其他化合物的目的。本文所述的通用和特定化合物可以以纯的或纯化(富集)的光学异构体的形式，或另外以其外消旋混合物的形式使用或获得。如本领域技术人员结合本披露的知识将认识到的，使用光学活性的底物或起始化合物可以导致形成使用本文所述合成方法的光学活性的产物。如果需要，可以例如通过用光学活性的酸或碱处理形成非对映异构体的盐来获得特定光学异构体的纯化或相对于另一个光学异构体在一个光学异构体的富集。合适的酸的实例是酒石酸、二乙酰酒石酸、联苯酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸以及樟脑磺酸。合适的碱的实例是植物衍生的手性生物碱。然后通过结晶分离非对映异构体的混合物，接着从这些盐中释放光学活性的碱或酸。用于分离光学异构体的不同方法涉及使用选择的手性色谱柱以最大化分离对映异构体。又另一个可用的方法涉及通过与呈活化形式的光学纯酸或光学纯的异氰酸酯反应来合成共价非对映异构体的分子。合成的非对映异构体可以通过常规方式如色谱、蒸馏、结晶或升华分离，并且然后水解以产生在对映异构体意义上纯的化合物。

用于合成2-取代的呋喃衍生物的通用反应机理在图1中示出。如示出的，具有通式I的化合物是广泛地为α-,β-二羟基羰基化合物的起始化合物，当R

具有通式IIA的二羰基中间体化合物可以然后经受环化以最终产生具有通式IIIB的2-取代的呋喃衍生物，在该情况下，通过初始形成具有通式IIB的对应的2-取代的四氢呋喃衍生物，接着进行该化合物的脱水。具有通式IIB的化合物通过其脱水而消耗，从而推动环化反应向前进行，通过改变该方向的互变异构平衡，最终致使由化合物A进一步生产二羰基化合物。2-取代的四氢呋喃衍生物变为脱水时的速率可以通过使用任选的脱水催化剂以及如本文所述的反应条件来调节。在具有式IIB和IIIB的化合物二者中，相应的四氢呋喃和呋喃环的氧环成员可以由起始化合物的γ-羟基获得。此外，根据图1的实施例，具有通式IIIB的2-取代的呋喃衍生物更具体是2,5-二取代的呋喃衍生物，其呋喃环分别具有以下的2-取代基和5-取代基：

使得5-取代基是具有式I的起始化合物中没有经受环化的γ-碳原子的取代基。

根据该合成方法，2-取代的呋喃衍生物可以由可获得的5-或6-碳原子数的、或更多碳原子数的(例如7-、8-、9-和/或10-碳原子数的)α-,β-二羟基羧酸盐或羧酸作为起始化合物来生产，如2,3,4,5-四羟基戊酸；2,3,4-三羟基-5-氧代戊酸；2,3,4-三羟基戊二酸；葡糖酸(或通常是2,3,4,5,6-五羟基己酸)；2,3,4,5-四羟基-6-氧代己酸，以及葡糖二酸(或通常是2,3,4,5-四羟基己二酸)。因此，代表性的合成方法可以包括转化可获得的C

关于图1中具有通式I、IIA、IIB和IIIB的化合物，以及具有对于化合物A给定的通式的那些，R

关于图1中具有通式I、IIA、IIB和IIIB的化合物，以及具有对于化合物A给定的通式的那些，R

图2示出了图1中呈现的合成方法，其使用作为起始化合物的葡糖酸，或具有式I的化合物，其中R

在该实施例中，具有式IIA的二羰基中间体是2-酮-3-脱氧葡糖酸(2-酮-4,5,6-三羟基己酸)，如示出的。该二羰基中间体可以然后经受环化以产生具有式IIB的2-取代的四氢呋喃衍生物，其在图2示出的实施例中即为2,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-甲酸。然后脱水产生具有通式IIIB的2-取代的呋喃衍生物，其即为2-,5-取代的呋喃衍生物，5-(羟甲基)呋喃-2-甲酸。氧化该化合物，如图2所示，产生呋喃二羧酸(FDCA)。如以上指出的，氧化以形成FDCA可以在本文所述的反应条件下进行，用于合成通常具有式IIIB的2-取代的呋喃衍生物。因此，根据优选的实施例，关于图1中示出的该化合物，R

因此，代表性的方法是本文所述的用于合成2-取代的呋喃衍生物，该衍生物相对于α-,β-二羟基羧酸盐起始化合物具有相同的碳原子数。该方法包括使该起始化合物在反应混合物、优选水性反应混合物中反应，该反应混合物包含脱水催化剂，即图1和2中示出的作为具有通式IIB的化合物到具有通式IIIB的化合物的转化的反应步骤的催化剂或促进剂。优选的脱水催化剂包括一种或多种脱水活泼金属，如钨、钼和/或钒，其可以在反应混合物中以相应的盐的形式存在，如钨酸盐、钼酸盐、或钒酸盐，其包括偏钨酸盐盐、仲钨酸盐盐、偏钼酸盐盐、仲钼酸盐盐、偏钒酸盐盐、或仲钒酸盐盐。代表性的钨酸盐是第1族(碱)金属或第2族(碱土)金属的盐以及铵盐。偏钨酸铵和仲钨酸铵盐是代表性的。脱水催化剂(例如偏钨酸铵)可以相对于底物的摩尔数以0.1mol-％至30mol-％、0.5mol-％至10mol-％、或1mol-％至5mol-％的量存在于反应混合物中，例如根据分批反应情况下的初始反应器负载组成或根据连续反应情况下的不变的组成。脱水催化剂还可以或可以可替代地相对于底物的摩尔数以以下量存在于反应混合物中，该量使得脱水活泼金属(例如钨、钼或钒)的摩尔占6mol-％至50mol-％、或10mol-％至35mol-％。其他脱水催化剂可以包括固体酸和/或路易斯酸(例如有机金属化合物，包括有机锡化合物)。

根据代表性的方法，最终产物FDCA可以由具有通式IIB的化合物的脱水和氧化的组合产生。反应混合物可以包括碱如氢氧化铵或碱金属或碱土金属氢氧化物(例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等)，并且在R

具体的方法涉及从具有6个碳原子的α-,β-二羟基羧酸盐起始化合物合成FDCA，这些起始化合物如以下各项的盐：葡糖酸盐(或通常是2,3,4,5,6-五羟基己酸盐)；2,3,4,5-四羟基-6-氧代己酸盐；或葡糖二酸盐(或通常是2,3,4,5-四羟基己二酸盐)。如以上指出的，这些起始化合物还可以以它们的游离酸形式存在，即葡糖酸(或通常是2,3,4,5,6-五羟基己酸)；2,3,4,5-四羟基-6-氧代己酸；或葡糖二酸(或通常是2,3,4,5-四羟基己二酸)，取决于反应混合物的pH。如本文所述，代表性的方法包括使该起始化合物通过将α羟基转化为第二羰基并且去除β羟基进行脱水以形成二羰基中间体，以及通过形成包含二羰基中间体中对应于起始化合物的羧酸盐基团的α到δ碳原子的α到δ碳原子作为环成员的呋喃环来环化该二羰基中间体，以形成FDCA或FDCA的前体。该前体可以例如是可以在任选的氧化步骤中被氧化以产生FDCA的5-(羟甲基)呋喃-2-甲酸。

根据具体实施例，基于也如本文所述的相应的途径进行的理论产率，具有通式IIIB的2,5-取代的呋喃衍生物或其氧化的最终产物(例如FDCA)(取决于反应环境是否充分氧化)的总产率可以总体上是至少25mol-％(例如25mol-％至90mol-％)、典型地至少35mol-％(例如35mol-％至80mol-％)、并且经常是至少50mol-％(例如50mol-％至75mol-％)。

优选为水性反应混合物的反应混合物可以进一步包括固体非均相催化剂，如用于催化以下步骤中的任何一个的固体微粒催化剂：(i)底物的脱水，(ii)二羰基中间体的环化，(iii)2-取代的四氢呋喃衍生物的脱水，和/或(iv)2-取代的呋喃衍生物的氧化，如本文所述。代表性的固体催化剂可以包括一种或多种选自周期表第8-11族的过渡金属，例如像钌(Ru)、钴(Co)、镍(Ni)、铂(Pt)、钯(Pd)或金(Au)作为催化活性的组分。优选的过渡金属是钌。催化剂可以进一步包含一种或多种过渡金属的固体载体，其中金属根据一定分布分散在固体载体上，例如优选在固体载体的外表面附近或否则基本上均匀地遍及多孔固体载体，取决于所使用的特定的催化剂制备技术(例如活泼金属溶液的蒸发浸渍)。优选地，基于固体催化剂的总重量，活泼金属或组合的此类金属以0.1wt-％至15wt-％、或0.5wt-％至10wt-％的量存在。

固体催化剂的一种或多种活泼金属可以相对于底物的摩尔数以以下量存在于反应混合物中，该量使得一种或多种活泼金属(例如钌)的摩尔占0.1mol-％至15mol-％、或0.5mol-％至10mol-％，例如根据分批反应情况下的初始反应器负载组成或根据连续反应情况下的不变的组成。固体载体优选为反应混合物中和在本文所述合成反应条件下的耐火材料。代表性的固体载体包括一种或多种金属氧化物，如铝氧化物(氧化铝)、硅氧化物(二氧化硅)、钛氧化物(氧化钛)、锆氧化物(氧化锆)、镁氧化物(氧化镁)、锶氧化物(氧化锶)等。优选的固体载体是碳。根据具体实施例，固体催化剂包括在碳载体上的钌，相对于底物的摩尔数，基于总催化剂重量和/或以上给定范围内，其中钌以在以上给定范围内的量存在。

与根据本文所述的方法合成2-取代的四氢呋喃衍生物和/或2-取代的呋喃衍生物相关的典型的反应环境包括惰性或可能的氧化气氛。反应可以例如在脱水/环化反应条件下进行，该脱水/环化反应条件包括通过用适当气体(例如氮气、富含氮气的空气或空气)气氛覆盖或加压获得的0.1兆帕(MPa)(14.5psi)至2MPa(290psi)，如0.1MPa(14.5psi)至0.5MPa(73psi)的绝对压力。

其他的脱水/环化反应条件可以包括通常为0℃至250℃、典型地为20℃至150℃、并且经常为40℃至100℃的温度。反应时间，即，将反应混合物维持在以上给出的压力和温度(例如，0.25MPa(36psi)的目标总体压力值和50℃的目标温度)的任何范围内的任何目标值或目标子区间的压力下和温度条件下的时间是0.5小时至24小时，并且优选1小时至5小时，在分批反应的情况下。对于连续的反应，这些反应时间对应于反应器停留时间。例如，可以在上述压力和温度条件下进行连续操作，连续进料底物，以及连续提取包含2-取代的四氢呋喃衍生物和/或2-取代的呋喃衍生物的反应混合物。连续操作可以进一步包括一种或多种衍生物的连续纯化，包含未转化的气态和/或液态产品的工艺流的连续分离，和/或对一个或多个此类工艺流的连续循环，使其返回到维持在合成反应器中的反应混合物中。在循环操作的情况下，如上所述的2-取代的四氢呋喃衍生物和/或2-取代的呋喃衍生物的产率将对应于“单程(once-through)”或“单道次(per-pass)”，其中由于循环而更高的总体产率是可能的。

将葡糖酸钠(10克)与100mL水和2.5克或2mol％呈偏钨酸铵水合物形式的钨酸盐组合在450立方的

对于该实例，使用实例1的设备和方案，除了使用1.4MPa(200psi)氮气代替氢气。底物转化率为87.3摩尔百分比，且产物包括15.2重量百分比的HMFCA(26.3摩尔百分产率)。

对于该实例，重复实例2，除了该反应进行超过24小时而不是2小时，导致底物的完全转化。产物包括0.2重量百分比的乳酸和9.6重量百分比的HMFCA(16.6摩尔百分产率)。

重复实例3，除了在140℃的较低反应温度下超过24小时。转化率下降至61.6摩尔百分比，其中HMFCA包含6.6重量百分比(11.4摩尔百分产率)的产物。

总体上，本发明的方面涉及使用本文所述的合成方法从可容易获得的或易于得到的底物生产2-取代的呋喃衍生物和/或一种或多种氧化的2-取代的呋喃衍生物最终产物，并且特别是FDCA。一种或多种最终产物可以以原位或以进一步单独反应阶段的氧化来产生。2-取代的呋喃衍生物和/或一种或多种最终产物相对于用于生产这些产物的底物具有相同的碳原子数。这些方法可以有利地解决常规方法中的各种缺点。本领域技术人员通过从本披露得到知识将认识到，对于这些方法可以做出各种改变以获得这些和其他优势而不背离本披露的范围。同样地，应理解本披露的特征容易进行修改和/或替换而不背离本披露的范围。本文所述和所示的具体实施例仅用于说明目的，并且不限制所附权利要求中所述的本发明。