奈立膦酸钠的多晶型物及其制备工艺

发明领域

本发明涉及奈立膦酸钠(sodium neridronate)的结晶半水合物多晶型物、用于其制备的工艺以及包含其的药物形式。

现有技术

奈立膦酸钠是奈立膦酸(neridronic acid)的钠盐，其IUPAC名称为6-氨基-1-羟基-1,1-己烷-二膦酸。

奈立膦酸钠由以下结构式表示：

奈立膦酸属于双膦酸盐的群组，特别是氨基双膦酸盐的群组。

双膦酸，特别是氨基双膦酸及其药学上可接受的盐，是一类重要的可用于治疗多种肌肉骨骼紊乱和钙代谢紊乱的药物。

特别地，双膦酸盐的治疗性质取决于它们对羟基磷灰石(hydroxyapatite)晶体的高亲和力，羟基磷灰石晶体是骨骼的主要成分，这些分子与羟基磷灰石晶体结合防止羟基磷灰石晶体的再吸收。

因此，双膦酸盐在临床实践中被广泛用于治疗疾病，诸如骨质疏松、甲状旁腺功能亢进、恶性高钙血症、溶骨性骨转移、进行性骨化性肌炎、普遍性钙沉着症(universalcalcinosis)、关节炎、神经炎、滑囊炎、腱炎、佩吉特病(Paget’s disease)、成骨不全、复杂性区域疼痛综合征(CRPS)或痛性营养不良(algodystrophy)以及其他炎性疾病。

奈立膦酸钠，特别是用于肌肉内或静脉内施用的可注射形式的奈立膦酸钠，若干年来已经成功用于治疗成骨不全、佩吉特骨病和痛性营养不良。

为了改善这些药物的依从性，并且因此促进患者对它们的摄入，具有口服施用的固体形式将是合意的。

制备用于口服施用的固体药物形式的可能性一般与在固体状态时具有合适稳定性特性的活性药物成分的可得性相关。

出于该原因，制备口服施用的呈固体形式的基于奈立膦酸钠的药物制品的可能性与随时间稳定的固体形式的活性成分奈立膦酸钠的可得性紧密相关。

根据现有技术，奈立膦酸钠可以如WO2008/004000中(特别是在实施例4中)描述地进行制备，其中奈立膦酸的钠盐的制备从6-氨基己酸和亚磷酸在乙腈中的混合物开始进行。特别地，盐将通过以下从反应混合物获得：在55-65℃冷却反应混合物，并且添加氢氧化钠直至pH 4.4-4.8，随后将其冷却至25-35℃，将含有奈立膦酸钠的水相从含有乙腈的相中分离，向所述水相添加丙酮，并且进一步将所述相冷却至0-5℃持续3小时；过滤出沉淀的奈立膦酸钠，首先用水洗涤并且然后用甲醇洗涤，直到获得湿的奈立膦酸钠固体，待干燥。根据该发明，在干燥过程结束时，获得具有包括在232℃和239℃之间的熔化温度(伴有分解)的白色粉末。

本发明的发明人在重现WO2008/004000中描述的合成时发现，该合成导致获得特定的多晶型形式，该多晶型形式在现有技术中没有描述，并且特别是甚至在WO2008/004000中也没有描述，该多晶型形式被他们常规地指定为“形式E”，其中盐呈四水合物形式，并且在由本发明人进行的稳定性研究期间，它没有提供用于制备固体口服形式所需的足够的性能，如下文的实验性实施例中所强调的。

然而，现有技术中存在的、没有报道与奈立膦酸钠的具体制备相关的任何合成细节的另一公开内容是由Istituto Gentili Spa拥有的EP0494844，，EP0494844描述了在工业水平可行的氨基二膦酸的新颖合成，其中提及在相应的碱性氢氧化物的稀释溶液的存在下，借助于在80℃进行的中和反应，从双膦酸的稀释溶液开始制备相应的锂盐、钠盐或钾盐的可能性。在重现该专利中描述的合成时，从根据该专利的实施例1和2(报道亚磷酸和三氯化磷试剂之间不同摩尔比的使用)合成的奈立膦酸开始，本发明的发明人获得两种不同固体形式的奈立膦酸钠，分别为采用实施例1的条件的相同的“形式E”，所述相同的“形式E”已经在先前的专利WO2008/004000的合成条件下获得；和当他们采用实施例2中描述的条件时的常规地被指定为“形式B”的新颖的固体形式，其中该盐呈一水合物形式。在由本发明人进行的稳定性研究期间，这种第二多晶型形式B也没有提供用于制备固体口服形式所需的足够的性能。

同样地，许多其他专利文献描述了双膦酸的同样在工业水平的制备型合成的优化，特别是还包括6-氨基双膦酸(奈立膦酸)的制备型合成，但是这些专利文献中没有一篇详细描述奈立膦酸的特定钠盐的合成。

本发明的所有者Abiogen Pharma SpA已经加班加点开发了一些目前保密的奈立膦酸钠盐的特定工业合成方法，Abiogen Pharma SpA是现今世界上唯一生产和销售可注射形式的基于奈立膦酸钠的药物的公司。

如下文将更好地描述的，本专利申请的所有者迄今为止所使用的合成工艺，与现有技术中迄今为止所描述的工艺同样地，都得到了迄今为止文献中从未描述过的相同的结晶多晶型形式的奈立膦酸钠“形式B”和“形式E”，并且然而它们没有显示出用于制备固体口服形式的适当的稳定性性能。

因此，确定待用于制备固体口服药物形式的奈立膦酸钠的足够稳定的固体形式的问题仍未解决。

因此，本发明的目的中的一个是提供奈立膦酸钠的新颖的固体形式，其特征在于比由现有技术的合成得到的形式的稳定性更大的稳定性。

因此，本发明的另外的目的是提供用于制备所述奈立膦酸钠的稳定固体形式的可重现的工业工艺。

最后，本发明的仍然另外的目的是提供包含它的药物组合物。

发明概述

本专利申请的发明人已经确定所述奈立膦酸钠的新颖的稳定固体形式为奈立膦酸钠的新颖的结晶半水合物形式，其被本发明人常规地指定为“形式F”。

因此，本发明涉及奈立膦酸钠的新颖的结晶半水合物多晶型物，所述奈立膦酸钠的“形式F”，显示出在6.51°、12.02°、16.51°、16.66°、20.80°、22.21°、25.30°、27.65°、30.05°、31.87°的2θ角度值处具有特征峰的X-射线粉末衍射光谱(XRPD)。

所述奈立膦酸钠的结晶半水合物形式F以单斜晶系结晶，具有以下晶胞参数：

在本发明的第二方面中，本发明提供用于制备奈立膦酸钠的新颖的结晶多晶型半水合物形式F的工艺，该工艺的特征在于包括以下步骤：

1)在从70℃至90℃的范围内的温度，将任何结晶形式的固体奈立膦酸钠溶解在水中，以获得奈立膦酸钠的水溶液；

2)将选自由乙醇、1-丙醇和2-丙醇组成的组的溶剂添加至由步骤(1)获得的水溶液，使得最终的水：溶剂体积比在从1:0.5至1:1的范围内，从而获得悬浮液；

3)在从60℃至95℃的范围内的温度，将由步骤(2)获得的悬浮液置于机械搅拌下；

4)回收在先前步骤(3)中形成的奈立膦酸钠的结晶半水合物形式F。

优选地，在本发明的工艺的步骤(2)中，乙醇被用作溶剂。

有利地，所述奈立膦酸钠的结晶半水合物形式F的制备工艺可以应用于现有技术中描述的任何奈立膦酸钠合成工艺的下游，能够将来源于现有技术的所述合成工艺的任何固体形式转化为奈立膦酸钠的结晶半水合物形式F。

在本发明的第三方面中，奈立膦酸钠的新颖的结晶半水合物形式F的制备工艺可以应用于用于获得奈立膦酸钠的新颖的合成工艺的下游，该合成工艺包括以下步骤：

a)使6-氨基己酸与亚磷酸和甲磺酸的混合物反应，并且获得混合物；

b)在搅拌下并且在从60℃至80℃的范围内的温度，向步骤(a)中的所述混合物添加三氯化磷，使所获得的混合物在搅拌下在从60℃至70℃的范围内的温度保持持续至少15小时；

c)用水稀释在先前步骤(b)中获得的混合物，并且将用水稀释的所述混合物加热至从90℃至120℃的范围内的温度持续至少13小时，获得加热的混合物；

d)将由步骤(c)获得的加热的混合物冷却至低于75℃的温度，并且缓慢添加氢氧化钠至从3至5的范围内的pH，获得悬浮液；

e)将步骤(d)中获得的悬浮液冷却至从10℃至30℃的范围内的温度，然后缓慢添加乙醇以获得任何结晶形式的奈立膦酸钠的钠盐沉淀；

f)回收在先前步骤(e)中形成的任何结晶形式的奈立膦酸钠。

因此，在一个有利的方面中，奈立膦酸钠的新颖的结晶多晶型物半水合物形式F的制备工艺可以从任何结晶形式的奈立膦酸钠开始，应用于用于获得奈立膦酸钠的新颖的合成工艺的下游。

在本发明的第四方面中，本发明提供药物组合物，该药物组合物包含奈立膦酸钠的结晶多晶型物半水合物形式F和药学上可接受的媒介物。

最后，在本发明的第五方面中，本发明提供使用药物组合物的治疗性用途和治疗性治疗方法(therapeutic treatment method)，所述药物组合物包含奈立膦酸钠的结晶多晶型物半水合物形式F。

附图简述

图1：奈立膦酸钠的结晶多晶型半水合物形式E的XRPD。

图2：奈立膦酸钠的结晶多晶型形式B的XRPD。

图3：奈立膦酸钠的结晶多晶型形式F的XRPD。

图4：奈立膦酸钠的结晶半水合物形式F的分子结构设计。

图5：奈立膦酸钠的结晶多晶型半水合物形式F的FT-IR。

图6：奈立膦酸钠的结晶多晶型形式E的FT-IR。

图7：奈立膦酸钠的结晶多晶型形式B的FT-IR。

图8a-图8b-图8c：借助于动态蒸汽吸附(DVS)分析进行的吸湿性研究。奈立膦酸钠的结晶半水合物形式F(图8a)、形式E(图8b)和形式B(图8c)的湿度吸收动力学。

图9a-图9b-图9c：由XRPD监测的稳定性研究：在40℃和75％RH的条件作用1周(图9a)、7周(图9b)和8周(图9c)之后，奈立膦酸钠的结晶半水合物形式F(上方虚线)、形式E(中间点线)和形式B(下方实线)的衍射图。

发明详述

本专利申请的发明人已经确定奈立膦酸钠的新颖的稳定固体形式为奈立膦酸钠的新颖的结晶半水合物形式，其被本发明人常规地指定为“形式F”，利用该形式有可能解决与固体口服剂型的药物组合物的制备相关的技术问题。

因此，在本发明的第一方面中，本发明涉及奈立膦酸钠的新颖的结晶半水合物多晶型物，命名为奈立膦酸钠的“形式F”，其具有在6.51°、12.02°、16.51°、16.66°、20.80°、22.21°、25.30°、27.65°、30.05°、31.87°的特征2θ角度值处具有峰的X-射线粉末衍射光谱(XRPD)，如图3中明显可见的。

这些峰不对应于通过已知的合成工艺可获得的多种多晶型物的任何特征峰组，所述已知的合成工艺产生被本发明人以形式E和形式B的措辞常规地指定的多晶型结晶形式(图1和图2)，此外在现有技术中从未描述过，并且首次由本发明人检测和表征。

特别地，在图3结晶多晶型半水合物形式F的衍射图中，可以突出显示奈立膦酸钠的结晶多晶型半水合物形式F的特征峰，所述特征峰在所引用的奈立膦酸钠的其他结晶多晶型物形式E和形式B的光谱中完全不存在；此证据是重要的，因为它允许我们声明，按照现有技术中描述的合成工艺，即使是在混合物中，也绝不能获得感兴趣的结晶半水合物形式F。

因此，图3衍射图不能与由先前描述的合成可获得的任何多晶型形式相关联。

奈立膦酸钠的结晶多晶型半水合物形式F的晶体以单斜晶系结晶，具有以下晶胞参数：

在该光谱中，还可以突出显示奈立膦酸钠的结晶多晶型物半水合物形式F的特征峰，所述特征峰在通过现有技术合成程序可获得的奈立膦酸钠的结晶多晶型物形式E和形式B的光谱(分别在图6和图7中)中完全不存在。

因此，FT-IR光谱学还证实奈立膦酸钠的结晶半水合物形式F的绝对新颖性，以及它以前从未被获得，甚至以痕量或在与现有技术合成的产物一起的混合物中也从未被获得的事实。

如引言中指示的并且如将从以下实施例清楚的是，奈立膦酸钠的新颖的结晶多晶型半水合物形式F因此已经被证明是特别稳定的，并且从而适合于本发明的目的。

事实上，奈立膦酸钠的口服固体药物形式的制备不能脱离结晶形式的活性成分奈立膦酸钠的形式的使用，所述活性成分奈立膦酸钠的形式呈现出足够的稳定性特性，能够被处理和长时间储存而不导致吸湿性和不稳定性现象。

如将从以下实施例清楚的，其中从现有技术合成可获得的结晶形式E和B的化学-物理行为与从下文将要描述的合成获得的结晶半水合物形式F进行比较，由于明显的不稳定性和吸湿性，所述结晶形式E和B已不能用作制备奈立膦酸钠的固体口服形式的原材料。

除此之外，结晶半水合物形式F出乎预期地且令人惊讶地呈现出首创的化学-物理行为，所述结晶形式甚至在极其临界的实验条件，诸如，例如，在90％的相对湿度值(RH)的存在下在25℃的温度，或者在75％的相对湿度值(RH)的存在下在40℃的温度，也成功地永久保持其结构。

在所测试的多种实验条件，结晶半水合物形式F总是被证明是完全稳定的，并且因此可用作用于制备基于奈立膦酸钠的固体口服药物形式的固体形式。

为了制备所述奈立膦酸钠的稳定的结晶半水合物形式F，本发明的发明人开发了令人惊讶地简单、有效且可重现的工艺，该工艺允许从任何可得的奈立膦酸钠的固体形式开始，并且因此例如从由现有技术合成可获得的奈立膦酸钠的形式E或形式B开始，获得所述结晶半水合物形式F，所述工艺的特征在于包括以下步骤：

1)在从70℃至90℃的范围内的温度，将任何结晶形式的固体奈立膦酸钠溶解在水中，以获得奈立膦酸钠的水溶液；

2)将选自由乙醇、1-丙醇和2-丙醇组成的组的溶剂添加至由步骤(1)获得的水溶液，使得最终的水：溶剂体积比在从1:0.5至1:1的范围内，从而获得悬浮液；

3)在从60℃至95℃的范围内的温度，将由步骤(2)获得的悬浮液置于机械搅拌下；

4)回收在先前步骤(3)中形成的奈立膦酸钠的结晶半水合物形式F。

出于本发明的目的，步骤(3)也被称为浆料步骤，其中由分散在水和溶剂的混合物中的奈立膦酸钠组成的悬浮液保持在搅拌下持续给定的时间且保持在给定的温度。

优选地，溶解步骤(1)在从75℃至85℃的范围内的温度进行。

通常，奈立膦酸钠在水中的溶解步骤(1)在搅拌下进行，并且具有从15分钟至180分钟的范围内的持续时间。

有利地，在步骤(1)之后和步骤(2)之前，通常使用预加热的活性炭过滤器，优选地在从75℃至85℃的温度，步骤(1)的溶液经历过滤，以便去除任何仍然未溶解的奈立膦酸钠晶体。当进行所述过滤时，用水洗涤反应器以优化溶解，并且因此优化所有奈立膦酸钠晶体的回收，使所述洗涤水通过相同的过滤器，并且将过滤的洗涤水与步骤(1)的溶液合并。

优选地，乙醇在本发明的工艺的步骤(2)中用作溶剂。

此外，有利地，考虑到管理成本和环境影响两者的降低，使用减少的溶剂含量，由此步骤(2)中的最终的水：溶剂体积比优选地包括在从1:0.5至1:0.8的范围内。优选地，浆料步骤(3)在从70℃至90℃的范围内、更优选地从75℃至85℃的范围内的温度进行。

通常，浆料步骤(3)具有从2小时至80小时，优选地从10小时至20小时的持续时间，并且传导温度越高，浆料步骤(3)越快。

本发明的工艺还在浆料步骤(3)所采用的于从60℃至95℃的范围内选择的任何温度以优异的收率进行，特别地，它在高于约70℃的任何温度以优异的收率进行并且总是在开始后最多48小时内完成；为了获得甚至更快的转化时间，浆料步骤(3)优选地在高于75℃的温度进行。当所述浆料步骤(3)在高于75℃的温度进行时，在少于24小时内完成奈立膦酸钠向奈立膦酸钠的结晶多晶型半水合物形式F的转化。

奈立膦酸钠转化为奈立膦酸钠的结晶多晶型半水合物形式F的成功完成通过对从浆料步骤中的悬浮液中获取的固体晶体样品进行的任何分析技术(诸如例如XRPD或FT-IR)来容易地监测。

在任何情况下，在本发明的工艺的任何条件下，奈立膦酸钠的起始晶体向奈立膦酸钠的结晶多晶型半水合物形式F的转化以非常高(总是高于80％)的收率发生。

有利地，在浆料步骤(3)结束时，在已经评估奈立膦酸钠的起始晶体向奈立膦酸钠的结晶多晶型半水合物形式F的转化完成后，悬浮液可以在经历步骤(4)中提及的用于回收固体的熟知的技术之前被冷却。

举例而言，步骤(4)可以通过以下进行：过滤悬浮液(任选地在使其冷却之前)，随后洗涤滤液，例如用水/乙醇混合物或纯的乙醇洗涤，并且干燥。

优选地，用1:1体积比的水：乙醇混合物进行滤液的洗涤，随后用纯的乙醇进行二次洗涤。

干燥优选地在氮气流下进行，并且然后在真空下进行。

由于其特性，明显的是，所述制备奈立膦酸钠的结晶半水合物形式F的工艺可以有利地应用于现有技术中描述的任何奈立膦酸钠合成工艺的下游，能够将来源于所述现有技术合成工艺的任何结晶固体形式转化为奈立膦酸钠的结晶半水合物形式F。

特别地，所述用于获得奈立膦酸钠的结晶半水合物形式F的工艺可以用于迄今为止已知的并且用于例如从奈立膦酸开始获得奈立膦酸钠的任何合成工艺的下游。

在另一个方面中，本发明因此还涉及用于获得奈立膦酸钠的新颖的合成工艺，所述合成工艺包括以下步骤：

a)使6-氨基己酸与亚磷酸和甲磺酸的混合物反应，并且获得混合物；

b)在搅拌下并且在从60℃至80℃的范围内的温度，向步骤(a)中的所述混合物添加三氯化磷，使所获得的混合物在搅拌下在从60℃至70℃的范围内的温度保持持续至少15小时；

c)用水稀释在先前步骤(b)中获得的混合物，并且将用水稀释的所述混合物加热至从90℃至120℃的范围内的温度持续至少13小时，获得加热的混合物；

d)将由步骤(c)获得的加热的混合物冷却至低于75℃的温度，并且缓慢添加氢氧化钠至从3至5的范围内的pH，获得悬浮液；

e)将步骤(d)中获得的悬浮液冷却至从10℃至30℃的范围内的温度，然后缓慢添加乙醇以获得任何结晶形式的奈立膦酸钠的钠盐沉淀；

f)回收在先前步骤(e)中形成的任何结晶形式的奈立膦酸钠。

优选地，步骤(a)中使用的亚磷酸和甲磺酸的混合物通过以下来制备：在搅拌下且在从15℃至25℃的范围内的温度，将甲磺酸添加至亚磷酸，直到完全溶解。

优选地，所述工艺在步骤(a)中使用亚磷酸当量和6-氨基己酸当量之间1:1的比来进行。

优选地，在步骤(a)中，将所述6-氨基己酸分批添加至含有亚磷酸和甲磺酸的混合物的反应器中。

优选地，在步骤(a)中，在从20℃至30℃的范围内的温度，将所述6-氨基己酸添加至含有亚磷酸和甲磺酸的混合物的反应器中。

优选地，在该工艺的步骤(b)中添加的三氯化磷的当量数是步骤(a)中使用的磷酸的当量的两倍。

优选地，在所述步骤(b)中，在逐滴并且在搅拌下添加所述三氯化磷之前，使步骤(a)中制备的反应混合物升至约70℃的温度。

优选地，在步骤(b)中添加三氯化磷之后，将溶液在搅拌下在从60℃至70℃的范围内的温度保持持续一定时间段，所述时间段从18小时至30小时，更优选地24小时。

优选地，在涉及与水接触的步骤(c)中，添加的水引起混合物快速冷却；更优选地，待添加的水以两个连续的等份试样添加，以更好地控制水解反应的放热。

优选地，将步骤(c)中获得的用水稀释的混合物加热至从95℃至115℃的范围内的温度，更优选地约110℃的温度。更优选地，所述加热在搅拌下在回流下保持持续约20小时。

优选地，在步骤(d)中，将由步骤(c)获得的混合物冷却至从60℃至75℃的范围内的温度；可选择地，将其冷却至室温。

优选地，步骤(d)中的氢氧化钠是30％或50％的氢氧化钠浓缩水溶液。

优选地，步骤(d)中的所述氢氧化钠被添加，直到使反应混合物达到从约4.0至约5.0，更优选地从约4.2至约4.6，甚至更优选地从约4.4至约4.6的范围内的pH值。

优选地，在步骤(e)中，在添加乙醇之前，将反应混合物冷却至从15℃至25℃的范围内的温度，并且在搅拌下保持持续数小时，优选地持续约2-4小时。

优选地，在步骤(e)中，在搅拌下，在30-90分钟的时间段内缓慢添加乙醇，直到悬浮液变稠。

在步骤(f)中，沉淀步骤(e)中形成的奈立膦酸钠结晶固体的回收可以通过已知的技术进行。

优选地，这可以通过以下进行：真空过滤固体，随后用水/乙醇混合物、优选地1:1体积比的水/乙醇混合物洗涤，并且然后用纯的乙醇进一步洗涤，然后经历干燥。

优选地，干燥可以在氮气流和/或真空下进行。

甚至更优选地，可以进行在氮气流下的第一次干燥持续数小时，优选地约3-6小时，随后进行在室温、优选地在约25℃的温度的真空干燥持续数小时，优选地约40-60小时。

由本发明的发明人进行的结晶奈立膦酸钠的所述新颖的合成工艺允许通过与现有技术中描述的那些工艺相比简单得多且更易于工业放大的工艺以优异的收率和纯度获得具有甚至高于90％的收率的奈立膦酸钠。

此外，本发明人已经注意到，只有在步骤(c)中进行在高温添加水(水解)，才可能获得有效的水解并且更好地控制反应的放热。此外，在工艺的步骤(e)中添加乙醇的特定方式是该工艺的另外的基本特征，用于获得高收率的奈立膦酸盐，并且避免大量甲磺酸钠的污染。实际上，在10℃和30℃之间的温度缓慢添加乙醇的步骤允许所形成的甲磺酸钠溶解，甲磺酸钠仅作为痕量污染物保留，例如保留在过滤和洗涤之后获得的滤饼中，并且最终在随后的纯化步骤中容易地被去除。

所述工艺导致获得大体上呈形式B的结晶多晶型奈立膦酸钠，其可以以优异的转化率有效地且快速地转呈到本发明的用于获得奈立膦酸钠的结晶半水合物形式F的工艺，该奈立膦酸钠的结晶半水合物形式F可用于制备基于奈立膦酸钠的稳定固体口服药物形式。

因此，在本发明的第三方面中，本发明的发明人还已经因此开发用于从6-氨基己酸开始制备本发明的奈立膦酸钠的新颖的结晶多晶型半水合物形式F的新颖工艺，所述工艺的特征在于包括以下步骤：

(i)进行根据上文描述的步骤(a)至步骤(f)的用于制备任何结晶形式的奈立膦酸钠的工艺；

(ii)进行根据先前描述的步骤(1)至步骤(4)的用于制备奈立膦酸钠的结晶半水合物形式F的工艺。

换言之，已经开发用于从6-氨基己酸开始制备本发明的奈立膦酸钠的新颖的结晶多晶型半水合物形式F的新颖工艺，所述工艺的特征在于包括以下步骤：

a)使6-氨基己酸与亚磷酸和甲磺酸的混合物反应，并且获得混合物；

b)在搅拌下并且在从60℃至80℃的范围内的温度，向步骤(a)中的所述混合物添加三氯化磷，使所获得的混合物在搅拌下在从60℃至70℃的范围内的温度保持持续至少15小时；

c)用水稀释在先前步骤(b)中获得的混合物，并且将用水稀释的所述混合物加热至从90℃至120℃的范围内的温度持续至少13小时，获得加热的混合物；

d)将由步骤(c)获得的加热的混合物冷却至低于75℃的温度，并且缓慢添加氢氧化钠至从3至5的范围内的pH，获得悬浮液；

e)将步骤(d)中获得的悬浮液冷却至从10℃至30℃的范围内的温度，然后缓慢添加乙醇以获得任何结晶形式的奈立膦酸钠的钠盐沉淀；

f)回收在先前步骤(e)中形成的任何结晶形式的奈立膦酸钠；

1)在从70℃至90℃的范围内的温度，将来自步骤(f)的任何结晶形式的固体奈立膦酸钠溶解在水中，以获得奈立膦酸钠的水溶液；

2)将选自由乙醇、1-丙醇和2-丙醇组成的组的溶剂添加至由步骤(1)获得的水溶液，使得最终的水：溶剂体积比在从1:0.5至1:1的范围内，从而获得悬浮液；

3)在从60℃至95℃的范围内的温度，将由步骤(2)获得的悬浮液置于机械搅拌下；

4)回收在先前步骤(3)中形成的奈立膦酸钠的结晶半水合物形式F。

在本发明的第四方面中，本发明还提供药物组合物，该药物组合物包含奈立膦酸钠的结晶多晶型半水合物形式F和药学上可接受的赋形剂。

术语“药学上可接受的赋形剂”意指通常用于制备药物组合物的物质，诸如，例如溶剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、缓冲剂、润湿剂、着色剂、调味剂和/或甜味剂，以及制备所述组合物所需的任何其他成分。

最后，在本发明的第五方面中，本发明提供使用包含奈立膦酸钠的多晶型物结晶半水合物形式F的药物组合物进行的治疗性用途和治疗性治疗方法。

所述治疗性用途和治疗性治疗方法优选地针对肌肉骨骼紊乱和钙代谢紊乱的治疗。

更优选地，这些紊乱是骨质疏松、甲状旁腺功能亢进、恶性高钙血症、溶骨性骨转移、进行性骨化性肌炎、普遍性钙沉着症、关节炎、神经炎、滑囊炎、腱炎、佩吉特病、成骨不全、复杂性区域疼痛综合征(CRPS)以及其他炎性疾病。

包含根据本发明的奈立膦酸钠的结晶多晶型半水合物形式F的合适的药物组合物是用于制备呈固体形式诸如例如片剂、胶囊、扁囊剂、丸剂、颗粒剂和粉末的口服施用的药物的组合物。

所述固体形式的药物优选地包含单位量的奈立膦酸钠的结晶半水合物形式F，所述单位量以游离的奈立膦酸表示，包括在从50mg至500mg的范围内，更优选地包括在100mg和400mg之间，甚至更优选地等于100mg、200mg或400mg。

奈立膦酸钠的结晶半水合物形式F还可以用于制备呈液体形式的口服施用的药物，液体形式诸如溶液、悬浮液、糖浆、凝胶、乳剂，每种包含有效量的奈立膦酸钠的多晶型半水合物形式F。

可选择地，奈立膦酸钠的结晶多晶型半水合物形式F还可以用于制备局部地、经直肠、经阴道、肠胃外地、经鼻和通过气雾剂施用的药物形式，每种包含有效量的奈立膦酸钠的结晶多晶型半水合物形式F。

有利地，所述药物形式可以是待肠胃外地施用，优选地肌肉内地或静脉内地施用的药物形式，包含单位量的奈立膦酸钠的结晶多晶型半水合物形式F，所述单位量以游离的奈立膦酸表示，包括在从50mg至500mg的范围内，更优选地等于100mg。

优选地，所述待肠胃外地施用的药物形式将呈水溶液的形式。

根据本发明的药物组合物可以遵循制药技术的标准方法进行制备。

现在将参考以下实施例描述本发明，以下实施例仅被提供用于说明性目的并且不应被解释为限制本发明的范围。

实施例A(根据WO2008/004000中描述的现有技术)。奈立膦酸钠的结晶多晶型形式E的制备。

将6-氨基己酸(20.0g,0.152mol)和亚磷酸(18.8g,0.229mol)在乙腈(300ml)中的混合物加热至60-65℃的温度，然后在搅拌下缓慢添加三氯化磷(41.8g,0.304mol)。在三氯化磷添加结束时，将反应混合物的温度升高至70-75℃，并且将反应混合物维持在这样的条件下持续9小时。然后将反应混合物冷却至60-65℃的温度，并且在此温度缓慢添加水(150ml)。然后将反应混合物的温度再次升高至95-100℃，并且将反应混合物维持在这些条件下持续5-6小时。然后将反应混合物冷却至55-65℃，并且通过添加氢氧化钠溶液将反应混合物的pH调节至4.4-4.8的值。然后将反应混合物冷却至25-35℃，并且将含有产物的水层与含有乙腈的上层分离。在向水层添加丙酮(80ml)后，将其冷却至0-5℃，并且维持在此温度持续3小时。

固体产物通过过滤分离，并且然后洗涤，首先用水洗涤并且然后用甲醇洗涤，直到获得结晶奈立膦酸钠。

在真空下在45-50℃将产物干燥，直到质量损失小于0.5％(重量/重量)。获得18.5g(收率45.6％)的结晶奈立膦酸钠，使其经历XRPD分析。

XRPD分析通过使用Cu/K-α1辐射的X’pert PRO PANalytical仪器进行。该仪器配备有具有线性聚焦(line focus)的X-射线管(管电压和安培数分别设置为40kV和40mA)，并且配备有1/2°防散射狭缝、1/2°发散狭缝、5.00mm接收狭缝、0.04拉德的索勒狭缝(sollerslit)和RTMS X’Celerator检测器。扫描在3-40°之间以0.0167°的步长进行。仪器对准借助于二氧化硅标准物进行定期检查，并且样品通过将粉末顶部装载(top-loading)到玻璃样品架上进行制备。

本发明的发明人指定为“形式E”的多晶型结晶奈立膦酸钠的衍射图在图1中描绘，并且显示出在7.43°、12.28°、12.47°、17.72°、19.62°、19.97°、20.99°、23.28°、28.49°和32.49°处的特征2θ峰。

实施例B(根据EP0494844中描述的现有技术)。结晶多晶型奈立膦酸钠的形式B的制备。

在搅拌下且在氮气气氛下将10.5g(6.67mL,76.33mmol,5当量)的三氯化磷逐滴添加至通过将2g(15.27mmol)的6-氨基己酸和7.5g(91.6mmol，6当量)的亚磷酸加热至90℃以维持适度回流而获得的熔融混合物。在逐滴添加三氯化磷结束时，还维持这些条件持续约2小时，以蒸馏掉过量三氯化磷的等份试样。

然后小心地添加20％HCl溶液(15.3mL)，并且然后将如此获得的溶液置于回流条件持续6小时；之后添加脱色活性炭(Darco,50mg)。

然后将溶液冷却至室温，过滤掉活性炭，并且在搅拌下添加等体积的甲醇。形成含有奈立膦酸的悬浮液。

然后通过以下来进行中和步骤：在80℃的温度，直接将30％NaOH溶液(约23mL)缓慢添加至甲醇水溶液中直至乳浊。然后在室温搅拌悬浮液，直到大量白色沉淀可见。

在真空下收集反应产物，用甲醇(3×20mL)洗涤，并且在50℃的静态烘箱(staticoven)中干燥持续24小时。回收3.4g的白色固体(收率＝74.6％)，使该白色固体经历XRPD分析。

XRPD分析通过使用Cu/K-α1辐射的X’pert PRO PANalytical仪器进行。该仪器配备有具有线性聚焦的X-射线管(管电压和安培数分别设置为40kV和40mA)，并且配备有1/2°防散射狭缝、1/2°发散狭缝、5.00mm接收狭缝、0.04拉德的索勒狭缝和RTMS X’Celerator检测器。扫描在3-40°之间以0.0167°的步长进行。仪器对准借助于二氧化硅标准物进行定期检查，并且样品通过将粉末顶部装载到玻璃样品架上进行制备。

本发明的发明人指定为“形式B”的多晶型结晶奈立膦酸钠的衍射图在图2中描绘，并且显示出在6.2374°、12.4667°、10.8647°、30.9783°、10.5338°、18.1828°、18.7263°、17.9257°、25.1475°和21.8088°处的特征2θ峰。

实施例1.奈立膦酸钠的结晶半水合物形式F的制备。

在80℃，将实施例B中获得的4g的奈立膦酸钠的结晶多晶型形式B溶解于28mL(7体积)的水中。然后过滤所述溶液，并且用4mL(1体积)的水冲洗过滤器和反应器，然后添加至溶液。然后添加22mL(5.5体积)的乙醇(最终的水：乙醇体积比等于约1:0.69)，并且将所获得的悬浮液在搅拌下保持在80℃，通过对悬浮的晶体的等份试样进行XRPD检查来以规律的间隔检查过程的进展。在维持这些浆料条件持续约20小时之后，对悬浮的晶体的等份试样进行的XRPD衍射图不再显著的变化，由此根据常规方法分离结晶奈立膦酸钠(85.2％收率)，并且使如此获得的所述结晶奈立膦酸钠经历XRPD分析。

XRPD分析通过使用Cu/K-α1辐射的X’pert PRO PANalytical仪器进行。该仪器配备有具有线性聚焦的X-射线管(管电压和安培数分别设置为40kV和40mA)，并且配备有1/2°防散射狭缝、1/2°发散狭缝、5.00mm接收狭缝、0.04拉德的索勒狭缝和RTMS X’Celerator检测器。扫描在3-40°之间以0.0167°的步长进行。仪器对准借助于二氧化硅标准物进行定期检查，并且样品通过将粉末顶部装载到玻璃样品架上进行制备。

本发明的发明人指定为“形式F”的多晶型结晶奈立膦酸钠的衍射图在图3中描绘，并且显示出在6.51°、12.02°、16.51°、16.66°、20.80°、22.21°、25.30°、27.65°、30.05°和31.87°处的特征2θ峰。

因此，根据实验证据，本发明的工艺允许获得多晶型结晶奈立膦酸钠的完全新颖的形式(形式F)。

实施例A和图1的多晶型奈立膦酸钠形式E、实施例B和图2的多晶型奈立膦酸钠形式B以及实施例1和图3的多晶型奈立膦酸钠形式F的衍射图清楚地突出显示每个XRPD光谱的独特性，并且因此突出显示这样的事实：三种结晶形式，形式F、形式E和形式B是奈立膦酸钠的三种不同的多晶型形式，彼此完全可区分。

实施例2.形式F的单晶X-射线衍射(SC-XRD)。

将具有约0.366×0.195×0.120mm

在室温，在Oxford Xcalibur S X-射线衍射仪(Mo-k辐射，

用于数据收集的晶胞常数和取向矩阵通过“最小二乘精修(least-squarerefinement)”使用在范围2.77°<θ<29.60°内的1288个映像(reflection)的设置角(setting angle)获得。

使用SGRAL程序确定空间群，并且结果是P21/c。

结构使用直接方法来解析，并且通过使用SHELX97程序在F2的“全矩阵最小二乘”进行精修。

使用Mercury软件版本2.2、以及源自单晶数据的原子坐标、空间群和单位晶胞参数(unitary cell parameter)，生成针对Cu辐射计算的XRPD图。Mercury程序用于结果的图形表示。

根据所进行的测量，发现由奈立膦酸钠的半水合物形式F的晶体组成的样品以单斜晶系结晶，具有下表1中示出的晶胞参数：

表1.

借助Mercury程序版本2.2获得的奈立膦酸钠的半水合物形式F的分子结构设计在图4中示出：不对称单元由两个奈立膦酸钠分子和一个水分子组成。因此，形式F是半水合物形式。

实施例3.傅里叶变换红外光谱学FT-IR。

使用Nicolet FT-IR 6700 Thermo Fisher型傅里叶变换红外光谱仪获得红外光谱。

多晶型物F、多晶型物E和多晶型物B的红外光谱分别在图5、图6和图7中示出，并且突出显示和证实三种结晶形式的完全不同的性质。

实施例4.通过动态蒸汽吸附(DVS)进行的吸湿性研究。

通过在包括在0％和90％之间的相对湿度(RH％)范围内在25℃的温度测量湿度吸收动力学，对奈立膦酸钠的多晶型结晶形式F、B和E的样品进行吸湿性研究。

结晶半水合物形式F显示出疏水行为，而没有任何可评估的质量变化，甚至在最极端的实验条件下，即在90％相对湿度(RH)的存在下在25℃的温度也没有任何可评估的质量变化，如从图8a中的图是明显的。

相反地，在90％相对湿度(RH)和25℃的温度的相同条件，形式E和形式B(分别为图8b和图8c中的图)显示出亲水行为，分别具有约1％和约5％的质量变化。

因此，奈立膦酸钠的多晶型结晶形式B和E已经在特别潮湿的环境中显示出是吸湿的，并且因此不可用于固体口服形式的制备。

实施例5.稳定性研究。

对储存在特征为75％相对湿度(RH)和40℃的温度的环境中的奈立膦酸钠的结晶多晶型形式B、E和半水合物形式F的样品进行稳定性研究。

对样品稳定性的观察持续八周的时间段，在此期间每周一次且每周从每种样品获取等份试样并且经历XRD分析，以观察多个样品随时间的任何可能的结晶变化。

XRD分析揭示出，奈立膦酸钠的结晶多晶型形式B和E随时间是不稳定的，并且在一周之后已经开始转化为结晶半水合物形式F。特别地，在观察七周之后，奈立膦酸钠的结晶多晶型形式E已经完全转化为结晶半水合物形式F，而奈立膦酸钠的结晶多晶型形式B在观察时间段结束时仅部分转化，产生由结晶多晶型形式B和结晶多晶型半水合物形式F的混合物组成的样品。相比之下，结晶多晶型半水合物形式F的样品甚至在八周的条件作用之后也被证明是稳定的。在1周和7周的条件作用之后的样品的衍射图在图9a和图9b中报告，以及在观察时间段结束时在8周的条件作用之后的样品的衍射图在图9c中报告。

实施例6.热力学溶解度测试。

考虑到奈立膦酸钠的结晶多晶型半水合物形式F在稳定性和吸湿性方面的优异性能，并且因此已经证实其可能用作产生固体药物形式的原材料，奈立膦酸钠的结晶多晶型半水合物形式F还在热力学溶解度方面进行了表征。

出于该目的，在pH 7.4的缓冲溶液中进行溶解测试。

将样品留在缓冲溶液中、在37℃的温度、在约500rpm的磁力搅拌下持续24小时的时间段，进行热力学溶解度评价。

在实验条件下，奈立膦酸钠的结晶多晶型半水合物形式F的热力学溶解度等于93.71mg/ml，在制备固体口服形式时使用该结晶多晶型半水合物形式F的情况下，这是完全可接受的值。

所获得的结晶半水合物形式F的热力学溶解度值还与形式B可获得的溶解度值(92.97mg/ml)是完全相当的，形式B总是用于制备可注射组合物。

因此，这使得结晶半水合物形式F与形式B一样，也可用于制备可注射药物形式的组合物。

实施例7.在获得奈立膦酸钠的结晶半水合物形式F时，检查浆料步骤对温度的依赖性。

在本实验中，我们希望检查用于获得奈立膦酸钠的结晶半水合物形式F的工艺对所采用的浆料条件的依赖性，所述浆料条件特别是指浆料温度。

工艺从由现有技术的合成工艺可获得的奈立膦酸钠的结晶形式B开始进行，使用由200mL带夹套的反应器组成的实验装置，该反应器连接至对温度控制进行操作的冷却系统。

将每种反应混合物保持在100-102rpm速率的机械搅拌下，并且每个反应器配备有蒸汽冷凝器。

实验根据下文描述的程序进行。

称重约5克的由现有技术的合成工艺获得的奈立膦酸钠的结晶形式B，并且转移至含有期望量和比例的水和乙醇的混合物的反应器中，如以下表2中详细指示的。

然后使该悬浮液以100-102rpm的速率经历搅拌，并且加热直至达到包括在从50℃至85℃的范围内的期望温度，并且在整个实验持续时间内维持在这样的浆料条件，即直到多种结晶形式完全转化为形式F。

为了检查成功转化为形式F，以规律的间隔获取上文描述的混合物的样品并且通过XRPD进行分析，直到观察到悬浮晶体完全转化为半水合物形式F。

在获得所述转化后，将混合物冷却至室温，并且通过真空过滤收集分散的固体，用约5mL的1:1(体积：体积)的水和乙醇的混合物洗涤，并且然后单独用约20mL的乙醇洗涤。

固体随后在40℃的温度干燥持续约8-20小时，称重，并且最后通过XRPD进行分析。

所进行的实验的结果在同样的表2中列出。

表2.

如从所进行的实验的结果可以看到的并且如上文的表2中表示的，在所有所测试的工艺条件中，并且特别是在用于浆料步骤的所有温度条件中，转化为结晶多晶型物半水合物F是完全的，然而，在温度低于约60℃的情况下，转化时间太长，以至于它们在工业水平的实施不是实际可行的。相反地，高于70℃的操作温度是绝对可行的，在相对短的时间段内、在24小时内提供高收率的产物，并且在甚至更高的温度时在12小时内也良好地提供高收率的产物。

实施例8.在获得奈立膦酸钠的结晶半水合物形式F时，检查浆料步骤对水/乙醇混合物的组成范围的依赖性。

在本实验中，我们希望检查用于获得奈立膦酸钠的结晶半水合物形式F的工艺对所采用的浆料条件的依赖性，所述浆料条件特别是指所使用的水/乙醇混合物的组成范围。

工艺从由现有技术的合成工艺可获得的奈立膦酸钠的结晶形式B开始进行，使用由200mL带夹套的反应器组成的实验装置，该反应器连接至对温度控制进行操作的冷却系统。

将每种反应混合物保持在100-102rpm速率的机械搅拌下，并且每个反应器配备有蒸汽冷凝器。

实验根据下文描述的程序进行。

称重约5克的由现有技术的合成工艺获得的奈立膦酸钠的结晶形式B，并且转移至含有以下表3中列出的体积比的水和乙醇的混合物的反应器中。

表3.

然后使该悬浮液以100-102rpm的速率经历搅拌，加热直至达到约70℃的温度，并且在整个实验持续时间内维持在这样的浆料条件，即直到多种结晶形式完全转化为半水合物形式F。

为了检查成功转化为结晶半水合物形式F，以规律的间隔获取上文描述的混合物的样品并且通过XRPD进行分析，直到观察到悬浮晶体完全转化为半水合物形式F。

在获得所述转化后，将混合物冷却以达到室温，并且通过真空过滤收集分散的固体，用约5mL的1:1水：乙醇混合物洗涤，并且然后单独用约20mL的乙醇洗涤。

固体随后在40℃的温度干燥持续约8-20小时，称重，并且最后通过XRPD进行分析。

本实验表明，对于高于约1:0.50的水：乙醇体积比，工艺的收率显著下降，使得该工艺事实上在工业水平不太有利或在经济上不可持续。

在另一方面，低于1:1.00的所述比值涉及非常长的转化时间，在工业水平同样不可行。

因此，实验表明，在所测试的条件下，使得浆料能够有效地导致将形式B有效转化为半水合物形式F的待使用的水/乙醇混合物的组成范围包括在约1:0.50和约1:1.00之间。

在所测试的那些条件中，使所需的乙醇含量最小化且仍然获得高收率的结晶多晶型物F的最有利的条件因此是其中水：乙醇体积比包括在约1:0.50和1:0.80之间的那些条件。

实施例9.用于获得奈立膦酸钠的结晶半水合物形式F的工艺的稳健性的检查。

在本实验中，我们希望检查用于获得奈立膦酸钠的结晶半水合物形式F的工艺的稳健性，这与所使用的起始多晶型物的类型和所采用的浆料条件两者相关，所述浆料条件特别是指所使用的浆料温度和水/乙醇混合物的组成。

工艺因此从由现有技术的合成工艺可获得的多种结晶形式E和B开始进行，使用由200mL带夹套的反应器组成的实验装置，该反应器连接至对温度控制进行操作的冷却系统。

将每种反应混合物保持在100-102rpm速率的机械搅拌下，并且每个反应器配备有蒸汽冷凝器。

实验根据下文描述的程序进行。

称重约5克的由现有技术的合成工艺获得的结晶形式(B和E)的奈立膦酸钠，并且转移至含有期望量和比例的水和乙醇的混合物的反应器中，如以下表4中详细指示的。

然后使这样的液体混合物以100-102rpm的速率经历搅拌，并且加热直至达到包括在从70℃至85℃的范围内的期望温度，并且在整个实验持续时间内维持在这样的浆料条件，即直到多种结晶形式完全转化为结晶形式F。

为了检查成功转化为结晶半水合物形式F，以规律的间隔获取上文描述的混合物的样品并且通过XRPD进行分析，直到观察到悬浮晶体完全转化为结晶半水合物形式F。

在获得所述转化后，将混合物冷却至室温，并且通过真空过滤收集分散的固体，用约5mL的1:1(体积：体积)的水和乙醇的混合物洗涤，并且然后单独用约20mL的乙醇洗涤。

固体随后在40℃的温度干燥持续约8-20小时，称重，并且最后通过XRPD进行分析。

所进行的实验的结果在同样的表4中列出。

表4.

从表4中总结的所进行的实验的结果观察，对于结晶形式B和结晶形式E两者，转化时间倾向于随着温度升高而减少。对于高于约77℃的温度，在浆料的前24小时内实现完全转化。

在所测试的乙醇/水混合物的组成范围内，浆料混合物本身的组成对向结晶半水合物形式F的转化的影响反而较小。这表明为了较大量的水的益处采用含有较少量的乙醇的组成的可能性。

然而在所有所测试的操作条件中，收率总是非常高，并且总是高于80％。

如从上文表4中列出的结果是明显的，本发明的工艺是稳健、有效且可重现的工艺，该工艺允许快速获得奈立膦酸钠的结晶半水合物形式F，在可易于在工业水平获得的条件下操作，并且因此成本低，具有相对低的温度，并且使用具有低环境影响的基于水的反应混合物。

实施例10.从6-氨基己酸开始制备奈立膦酸钠的结晶多晶型半水合物形式F。

将1.25g(15.24mmol，1当量)的亚磷酸引入反应器中，向其中添加3.03mL(4体积)的甲磺酸。将混合物在搅拌下保持在室温，直到酸完全溶解。然后添加2g(15.24mmol)的6-氨基己酸，并且将反应混合物加热至约70℃，然后小心地逐滴添加2.66mL(30.48mmol，2当量)的三氯化磷，并且将如此获得的反应混合物在搅拌下保持持续24小时。

在24小时之后，用7.5mL的水(10体积)快速冷却反应混合物，并且然后在回流和持续搅拌下再次加热至约110℃，持续约20小时。

然后，将混合物再次冷却至室温，并且添加30％氢氧化钠溶液。当pH达到约2的值时，观察到大量白色固体沉淀，通过进一步添加约200mL的水使其再溶解，从而获得澄清溶液。然后将pH调节至约4.2-4.6的范围，并且允许溶液冷却至室温。

然后添加无水乙醇(1L，5体积)，并且使混合物保持在搅拌下，直到获得非常稠的悬浮液。

然后通过真空过滤分离产物，用水/乙醇混合物(1:1，8体积)和乙醇(3体积)洗涤。然后将如此获得的白色固体在氮气流下干燥持续4小时，然后在25℃的温度在真空下干燥持续60小时。通过XRPD分析检查如此获得的奈立膦酸钠(4.14g，85.5％收率)，并且证实其形式B多晶型物的结晶性质。

然后在90℃将4g的所述奈立膦酸钠的多晶型形式B溶解于28mL(7体积)的水中。然后过滤该溶液，并且用2mL(0.5体积)的水冲洗过滤器和反应器，然后添加至溶液。然后添加22mL(5.5体积)的乙醇，并且将所获得的混浊混合物在搅拌下保持在70℃，通过对悬浮的晶体的等份试样进行的XRPD检查来以规律的间隔检查多晶型物转化过程的进展。在维持在这些浆料条件下约45小时后，多晶型物B因此几乎完全转化为结晶多晶型物半水合物F，然后根据常规方法将该结晶多晶型物半水合物F分离，具有84.1％的收率。

实施例11.用于制备呈胶囊形式的用于口服使用的药物形式的奈立膦酸钠的结晶多晶型半水合物形式F的药物组合物。

为了产生可以以胶囊形式施用的固体药物组合物，将奈立膦酸钠的结晶多晶型半水合物形式F与合适的赋形剂混合。具体地，制备三种类型的组合物，指定为组合物A、组合物B和组合物C，分别含有约100mg/胶囊、200mg/胶囊和400mg/胶囊(以游离奈立膦酸表示)的奈立膦酸钠的结晶多晶型半水合物形式F的单位剂量。

在以下表5-表7中列出每种组合物A、组合物B和组合物C的每个胶囊中含有的赋形剂的量：

表5-组合物A。

表6-组合物B。

表7-组合物C。

每种组合物A、组合物B和组合物C的主体按照表5-表7中列出的期望量和相应重量比通过以下进行制备：首先将奈立膦酸钠的结晶形式F与滑石和胶体二氧化硅混合，并且将硬脂酸镁添加至如此获得的混合物。在进一步混合之后，将这样的组合物分配到胶囊中。

实施例12.用于制备呈片剂形式的用于口服使用的药物形式的奈立膦酸钠的结晶多晶型半水合物形式F的药物组合物。

为了产生可以以片剂形式施用的固体药物组合物，将奈立膦酸钠的结晶多晶型半水合物形式F与合适的赋形剂混合。具体地，制备两种类型的组合物，指定为组合物D和组合物E，分别含有约100mg/片剂和约200mg/片剂(以游离奈立膦酸表示)的奈立膦酸钠的结晶多晶型半水合物形式F的单位剂量。

在以下表8-表9中列出每种组合物D和组合物E的每个片剂中含有的赋形剂的量：

表8-组合物D。

表9-组合物E。

每种组合物D和组合物E的主体按照表8-表9中列出的期望量和相应重量比根据以下方法进行制备。

将聚乙烯吡咯烷酮溶解在纯化的水(一次性溶剂)中，以制备结合溶液。然后将该结合溶液用于制备由奈立膦酸钠的结晶多晶型半水合物形式F和微晶纤维素组成的混合物。然后使混合物经历挤出，在流化床中干燥，并且筛分如此获得的颗粒剂。随后，通过在流化床中混合，将交联羧甲基纤维素、滑石和硬脂酸镁添加至颗粒剂。最后，将如此获得的最终混合物压缩。

实施例13.用于制备呈涂膜片剂(Filmed Tablet)形式的用于口服使用的药物形式的奈立膦酸钠的结晶多晶型半水合物形式F的药物组合物。

为了产生可以以涂膜片剂形式施用的固体药物组合物，将奈立膦酸钠的结晶多晶型半水合物形式F与合适的赋形剂混合。

所制备的组合物，指定为组合物F，含有约400mg/涂膜片剂(以游离奈立膦酸表示)的奈立膦酸钠的结晶多晶型半水合物形式F的单位剂量。

以下表10中列出每个涂膜片剂中含有的赋形剂的量：

表10-组合物F。

组合物F的主体按照表10中列出的期望量和相应重量比遵循与先前实施例12中描述的完全相同的方法进行制备，直至制剂的压缩步骤。

在进行所述压缩步骤后，使用通过将甲基羟丙基纤维素、二氧化钛和聚乙二醇400悬浮在纯化的水中而制备的涂膜漆对所获得的片剂进行涂膜。

实施例14.用于制备呈可注射液体形式的用于肠胃外使用的药物形式的奈立膦酸钠的结晶多晶型半水合物形式F的药物组合物。

奈立膦酸钠的结晶多晶型半水合物形式F也可以有效地用于制备用于肠胃外使用的可注射药物形式。

为了产生可以以可注射液体形式施用的用于肠胃外使用的药物组合物，将奈立膦酸钠的结晶多晶型半水合物形式F与合适的赋形剂在水性溶剂中混合。

所制备的组合物，指定为组合物G，含有约100mg/可注射溶液小瓶(以游离奈立膦酸表示)的奈立膦酸钠的结晶多晶型半水合物形式F的单位剂量。

以下表11中列出每个一次性小瓶中含有的赋形剂的量：

表11-组合物G。

组合物G的主体按照表11中列出的期望量和相应重量比根据以下方法进行制备。

在以最大速度的磁力搅拌下，将期望量的奈立膦酸钠的结晶多晶型半水合物形式F添加至注射用水，直到粉末完全溶解。

然后在磁力搅拌下将氯化钠、柠檬酸钠二水合物和柠檬酸一水合物添加至澄清溶液，直到完全溶解。在确定如此获得的澄清溶液的pH值(待维持在从4.5至5.5的范围内)之后，通过适当添加1M氢氧化钠溶液或1M盐酸溶液来调节任何偏差。

在任选的pH调节之后，向溶液添加水直到期望的体积，并且检查pH并且任选地再次调节。最后，溶液从化学和微生物学的观点进行评估，灭菌并且装瓶。

因此，发现奈立膦酸钠的结晶多晶型半水合物形式F是特别稳定的结晶形式，适合用于制备用于固体口服形式和液体可注射形式两者的药物组合物，通过使用简单、低成本、易于工业放大且可重现的合成方法，易于从任何可得的结晶形式的奈立膦酸钠开始可获得。